JP2000319259A - 神経変性疾患を治療するための化合物 - Google Patents
神経変性疾患を治療するための化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 神経変性疾患の治療に有用であり、そしてリ
ニア薬物動力学を示す化合物の提供。 【解決手段】 ９０％以上のエナンチオ純度を有する
(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンまたはそ
の医薬上許容しうる酸付加塩である。
ニア薬物動力学を示す化合物の提供。 【解決手段】 ９０％以上のエナンチオ純度を有する
(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンまたはそ
の医薬上許容しうる酸付加塩である。
Description
【０００１】本発明は公知物質のエナンチオマー、医薬
としてのその使用、特に神経変性疾患（neurodegenerat
ive disorders）の治療、その製造およびそれを包含す
る製剤に関する。
としてのその使用、特に神経変性疾患（neurodegenerat
ive disorders）の治療、その製造およびそれを包含す
る製剤に関する。
【０００２】神経変性疾患を治療するために用いられる
既存の薬物のもつ主な問題は、既存の薬物の一定量を投
与した場合の患者の血漿中の薬物濃度を予知できないこ
とである。即ち、現存の薬物はリニアな薬物動力学を示
さないことである。この分野の理想的な薬物は血漿濃度
と投与量との間にリニアな関係を示し、その結果、投与
量を変えることによってその薬物の血漿濃度に予知し得
る変化が得られると述べられている〔「Pharmacokineti
cs of old, new and yet-to-be discovered antiepilep
tic drugs」, R.H. Levy および B.M. Kerr，Epilepsia
vol.30, Supp.1, S35〜S41, 1989〕。
既存の薬物のもつ主な問題は、既存の薬物の一定量を投
与した場合の患者の血漿中の薬物濃度を予知できないこ
とである。即ち、現存の薬物はリニアな薬物動力学を示
さないことである。この分野の理想的な薬物は血漿濃度
と投与量との間にリニアな関係を示し、その結果、投与
量を変えることによってその薬物の血漿濃度に予知し得
る変化が得られると述べられている〔「Pharmacokineti
cs of old, new and yet-to-be discovered antiepilep
tic drugs」, R.H. Levy および B.M. Kerr，Epilepsia
vol.30, Supp.1, S35〜S41, 1989〕。
【０００３】ヨーロッパ特許出願356035は下記の式を有
するα−フェニル−２−ピリジンエタナミン〔その中で
は１−フェニル−２−（２−ピリジニル）エチルアミン
と記載〕を含む神経変性疾患の治療における使用に多く
の化合物を開示している。
するα−フェニル−２−ピリジンエタナミン〔その中で
は１−フェニル−２−（２−ピリジニル）エチルアミン
と記載〕を含む神経変性疾患の治療における使用に多く
の化合物を開示している。
【化１】 驚くべきことに、この化合物の(Ｓ)−エナンチオマーは
リニアな薬物動力学を示すが、それに反してそのラセミ
化合物は非リニアな薬物動力学を示すことが知られてい
る。
リニアな薬物動力学を示すが、それに反してそのラセミ
化合物は非リニアな薬物動力学を示すことが知られてい
る。
【０００４】従って、本発明によれば実質的には(Ｒ)−
エナンチオマーを含まない、(Ｓ)−α−フェニル−２−
ピリジンエタナミン
エナンチオマーを含まない、(Ｓ)−α−フェニル−２−
ピリジンエタナミン
【化２】 および医薬上許容し得るその誘導体（以下“本発明の化
合物”という）を提供するものである。
合物”という）を提供するものである。
【０００５】“実質的に（Ｒ)−エナンチオマーを含ま
ない”とは（Ｓ)−エナンチオマーのサンプルが10重量
％以下の（Ｒ)−エナンチオマーを含むことであり（即
ち90％以上のエナンチオ純度を有する）、さらに好まし
くは（Ｒ)−エナンチオ１重量％以下であり、より好ま
しくは純粋な（Ｓ)−エナンチオである。医薬上許容し
得る誘導体としては(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジン
エタナミン及び格別興味ある酸付加塩の生体前駆物質
（Pro-drugs）に適した化合物が含まれる。
ない”とは（Ｓ)−エナンチオマーのサンプルが10重量
％以下の（Ｒ)−エナンチオマーを含むことであり（即
ち90％以上のエナンチオ純度を有する）、さらに好まし
くは（Ｒ)−エナンチオ１重量％以下であり、より好ま
しくは純粋な（Ｓ)−エナンチオである。医薬上許容し
得る誘導体としては(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジン
エタナミン及び格別興味ある酸付加塩の生体前駆物質
（Pro-drugs）に適した化合物が含まれる。
【０００６】(＋)−α−フェニル−２−ピリジンエタナ
ミンの適切な前駆物質とはアミノ基のアミノ酸アミド誘
導体を包含し、特にグリシン誘導体のようなα−アミノ
酸誘導体が含まれる。このような誘導体は従来法によっ
て製造することができ、例えばアミノ酸アミド誘導体は
J. Marckによる、Advanced Organic Chemistry, 2nded
ition, McGrow-Hill発行1171頁に記載の方法により製造
することができる。(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジン
エタナミンの酸付加塩としては鉱酸の塩、例えば二塩酸
塩及び二臭酸塩、また有機酸と形成する塩、例えば蟻酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩およびフマル酸
塩がある。
ミンの適切な前駆物質とはアミノ基のアミノ酸アミド誘
導体を包含し、特にグリシン誘導体のようなα−アミノ
酸誘導体が含まれる。このような誘導体は従来法によっ
て製造することができ、例えばアミノ酸アミド誘導体は
J. Marckによる、Advanced Organic Chemistry, 2nded
ition, McGrow-Hill発行1171頁に記載の方法により製造
することができる。(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジン
エタナミンの酸付加塩としては鉱酸の塩、例えば二塩酸
塩及び二臭酸塩、また有機酸と形成する塩、例えば蟻酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩およびフマル酸
塩がある。
【０００７】α−フェニル−２−ピリジンエタナミンは
従来方法（例えばＮ−トリメチルシリル−ベンズアルジ
ミンへの２−ピコリンのアニオンの付加）により製造す
ることができる。(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエ
タナミンはα−フェニル−２−ピリジンエタナミンをキ
ラル塩と反応により形成されるジアステレオマー塩の一
つ以上の選択的沈澱を行い、次いで一つ以上の再結晶化
により製造することができる。従って、本発明の第二の
態様によれば、α−フェニル−２−ピリジンエタナミン
とキラル酸との間に形成されるジアステレオマー塩の選
択的沈澱法よりなる本発明の化合物の製造方法を提供す
るにある。言及することができるキラル酸としてはＤ−
あるいはＬ−酒石酸、特にＳ(＋)−およびＲ(−)−マン
デル酸が含まれる。沈澱は反応に悪影響のない有機溶媒
（例えば酢酸エチル）中で室温乃至室温付近の温度で行
われる。
従来方法（例えばＮ−トリメチルシリル−ベンズアルジ
ミンへの２−ピコリンのアニオンの付加）により製造す
ることができる。(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエ
タナミンはα−フェニル−２−ピリジンエタナミンをキ
ラル塩と反応により形成されるジアステレオマー塩の一
つ以上の選択的沈澱を行い、次いで一つ以上の再結晶化
により製造することができる。従って、本発明の第二の
態様によれば、α−フェニル−２−ピリジンエタナミン
とキラル酸との間に形成されるジアステレオマー塩の選
択的沈澱法よりなる本発明の化合物の製造方法を提供す
るにある。言及することができるキラル酸としてはＤ−
あるいはＬ−酒石酸、特にＳ(＋)−およびＲ(−)−マン
デル酸が含まれる。沈澱は反応に悪影響のない有機溶媒
（例えば酢酸エチル）中で室温乃至室温付近の温度で行
われる。
【０００８】本発明の化合物は製剤として用い得ること
ができ、殊に抗痙攣剤及び神経変性疾患の治療に用い得
ることができる。挙げることのできる特定の神経変性疾
患には突然の神経障害を起こす発作、大脳虚血、脳性麻
痺、低血糖症への効果、てんかん、AIDS−関係の痴呆、
アルツハイマー病、ハンチントンコレラ、オリーブ槁小
脳萎縮、新生児仮死、パーキンソン病、酸素欠乏症、乱
用物質（例えば麻薬あるいはコカイン）に関連したニュ
ーロン損傷、網膜障害、精神分裂病、心臓停止あるいは
外科手術後の虚血性状態、背髄および筋萎縮性側索硬化
症の中毒あるいは外傷を含む病気である。
ができ、殊に抗痙攣剤及び神経変性疾患の治療に用い得
ることができる。挙げることのできる特定の神経変性疾
患には突然の神経障害を起こす発作、大脳虚血、脳性麻
痺、低血糖症への効果、てんかん、AIDS−関係の痴呆、
アルツハイマー病、ハンチントンコレラ、オリーブ槁小
脳萎縮、新生児仮死、パーキンソン病、酸素欠乏症、乱
用物質（例えば麻薬あるいはコカイン）に関連したニュ
ーロン損傷、網膜障害、精神分裂病、心臓停止あるいは
外科手術後の虚血性状態、背髄および筋萎縮性側索硬化
症の中毒あるいは外傷を含む病気である。
【０００９】学説により限定されるものではないけれど
も、神経変性は中枢神経系（ＣＮＳ）において自然に見
出されるある刺激性アミノ酸により惹起されるかあるい
は促進されると考えられている。グルタミン酸塩は内因
性アミノ酸であり、哺乳動物の脳内における速い興奮伝
達物質として特徴づけられている。グルタミン酸塩は発
作（卒中）や心拍動停止を伴うある病理学的条件下にＣ
ＮＳ（中枢神経）のニューロンを殺すことができる強力
な神経毒としても知られている。酸素圧低下および虚血
に対する中枢ノイロンの感度はシナップス後ニューロン
のグルタミン塩受容体の特異的拮抗質によって低下する
ことができることを示している。グルタミン酸塩は四つ
のニューロンの興奮性アミノ酸受容体部位で活性を有す
る巾広いスペクトルを示す作働薬として特徴づけられて
いる。これらの受容体部位はこれらを選択的に興奮させ
るアミノ酸の後に挙げられている：例えばカイネート
（ＫＡ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤ
Ａ）、キスカレート（ＱＵＩＳ）および２−アミノ−４
ホスホノブチレート（ＡＰＢ）である。グルタミン酸は
四種類の受容体総てと結合することができ、また興奮さ
せることができる混合作働薬であると考えられている。
従って、これら受容体でグルタミン酸塩の作用を選択的
にブロックしたりあるいは拮抗する薬物は酸素欠乏症、
呼吸器機能の不全に基づく酸素不足症、虚血に関連する
神経毒損傷を予防することができる。特に、ＮＭＤＡ
（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩）受容体部位に結
合し、グルタミン酸塩の作用を選択的にブロックする化
合物は神経変性疾患の予防及び治療に有用である。
も、神経変性は中枢神経系（ＣＮＳ）において自然に見
出されるある刺激性アミノ酸により惹起されるかあるい
は促進されると考えられている。グルタミン酸塩は内因
性アミノ酸であり、哺乳動物の脳内における速い興奮伝
達物質として特徴づけられている。グルタミン酸塩は発
作（卒中）や心拍動停止を伴うある病理学的条件下にＣ
ＮＳ（中枢神経）のニューロンを殺すことができる強力
な神経毒としても知られている。酸素圧低下および虚血
に対する中枢ノイロンの感度はシナップス後ニューロン
のグルタミン塩受容体の特異的拮抗質によって低下する
ことができることを示している。グルタミン酸塩は四つ
のニューロンの興奮性アミノ酸受容体部位で活性を有す
る巾広いスペクトルを示す作働薬として特徴づけられて
いる。これらの受容体部位はこれらを選択的に興奮させ
るアミノ酸の後に挙げられている：例えばカイネート
（ＫＡ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤ
Ａ）、キスカレート（ＱＵＩＳ）および２−アミノ−４
ホスホノブチレート（ＡＰＢ）である。グルタミン酸は
四種類の受容体総てと結合することができ、また興奮さ
せることができる混合作働薬であると考えられている。
従って、これら受容体でグルタミン酸塩の作用を選択的
にブロックしたりあるいは拮抗する薬物は酸素欠乏症、
呼吸器機能の不全に基づく酸素不足症、虚血に関連する
神経毒損傷を予防することができる。特に、ＮＭＤＡ
（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩）受容体部位に結
合し、グルタミン酸塩の作用を選択的にブロックする化
合物は神経変性疾患の予防及び治療に有用である。
【００１０】本発明の化合物の薬理学的活性は以下に述
べられる試験において測定することができる。 a) NMDAブロッキング活性はCzuczwarらの操作（“神経
伝達因子、癲癇発作と癲癇III”(1986) 235〜246頁、G.
Nisticoら編）に従ってNMDAの150mg／kgを静注するこ
とにより誘発した痙攣からマウスを保護する化合物の能
力を評価することにより測定される。マウスの群は試験
化合物で30分だけ前処置し、次いでNMDAが与えられた。
マウスは正向反射を失うことにより、また緊張性／間代
性の発作の出現によって定義される痙攣について観察さ
れる。マウスはNMDA投与後60分間そのままにして、致死
率が記録された。 b) NMDA受容体拮抗活性はその受容体への受容体拮抗剤
10,11−ジヒドロ−５−メチル−5H−ジベンゾ〔ａ,
ｂ〕シクロヘプテン−5,10−イミン(MK 801)の結合を阻
止する化合物の能力を分析することにより試験管内で測
定することができる。この方法は、British Journal of
Pharmacology 91 403-409, (1987) FosterおよびWong
により記載されている。 c) NMDAとグリシン受容体の親和力はMonaghanおよびCo
tman, PNAS，83, 7532 (1986）と Watson他によるNeuro
sci. Res. Comm., 2, 169(1988）の方法に従って、
〔3H〕L−グルタミン酸塩及び〔3H〕グリシン結合試験
で試験することができる。 d) 抗酸素欠乏活性はマウスで便利に測定できる。マウ
スの群は試験化合物の類別した用量を腹腔内投与後、種
々な時間で試験した。温度管理した低酸素環境（96％窒
素および４％酸素）での動物生存時間が記録される。統
計的比較は同時にビヒクルで処理した動物と実験群の間
でなされた。化合物の服量反応（dose-response）と最
低活性用量（MAD）が得られる〔Anaesthesia and Analg
esia, 60, 867(1981) のA.A. Artu and J.D. Michenfel
der〕。投与の他の方法もまた用いられる。
べられる試験において測定することができる。 a) NMDAブロッキング活性はCzuczwarらの操作（“神経
伝達因子、癲癇発作と癲癇III”(1986) 235〜246頁、G.
Nisticoら編）に従ってNMDAの150mg／kgを静注するこ
とにより誘発した痙攣からマウスを保護する化合物の能
力を評価することにより測定される。マウスの群は試験
化合物で30分だけ前処置し、次いでNMDAが与えられた。
マウスは正向反射を失うことにより、また緊張性／間代
性の発作の出現によって定義される痙攣について観察さ
れる。マウスはNMDA投与後60分間そのままにして、致死
率が記録された。 b) NMDA受容体拮抗活性はその受容体への受容体拮抗剤
10,11−ジヒドロ−５−メチル−5H−ジベンゾ〔ａ,
ｂ〕シクロヘプテン−5,10−イミン(MK 801)の結合を阻
止する化合物の能力を分析することにより試験管内で測
定することができる。この方法は、British Journal of
Pharmacology 91 403-409, (1987) FosterおよびWong
により記載されている。 c) NMDAとグリシン受容体の親和力はMonaghanおよびCo
tman, PNAS，83, 7532 (1986）と Watson他によるNeuro
sci. Res. Comm., 2, 169(1988）の方法に従って、
〔3H〕L−グルタミン酸塩及び〔3H〕グリシン結合試験
で試験することができる。 d) 抗酸素欠乏活性はマウスで便利に測定できる。マウ
スの群は試験化合物の類別した用量を腹腔内投与後、種
々な時間で試験した。温度管理した低酸素環境（96％窒
素および４％酸素）での動物生存時間が記録される。統
計的比較は同時にビヒクルで処理した動物と実験群の間
でなされた。化合物の服量反応（dose-response）と最
低活性用量（MAD）が得られる〔Anaesthesia and Analg
esia, 60, 867(1981) のA.A. Artu and J.D. Michenfel
der〕。投与の他の方法もまた用いられる。
【００１１】e) 抗癲癇活性は、Cleve Clinic Quarter
ly 51, 293 (1984), R.J．Porterらにより出版されたNI
NCDS，癲癇支社の操作に従って、経口投与、腹腔投与、
静脈内投与あるいは皮下投与の後、最大電気ショック
（MES）により誘発されたマウスあるいはラットの群に
おける発作の後肢緊張性伸展を阻止する化合物の能力を
評価することにより測定し、標準物質のジランチンとフ
ェノバルビタールと比較する。 f) 発作（卒中）の４−VO（４−血管閉塞)モデルはラ
ットに全身的虚血を発症させ、脳特に海馬のCA1ピラミ
ダルニューロンに選択的易損性（損傷の受け易い）の場
所の損傷を阻止する化合物の有効量を評価する必要なテ
クニックである。この区域は実験動物およびヒトの短期
記憶を形成するための経路に含まれている。この操作は
１日目に麻酔条件下に飼育されたラットの背髄動脈を腐
蝕し、頸動脈を分離することからなる。２日目に頸動脈
を時間を変えてクランプしたが、CA1ニューロンを破壊
するには10分で十分である。鉗子を除き還流を開始し、
そして還流後種々な時間で薬物が投与された。体温は虚
血から回復期まで37℃で維持される。CA1ニューロンは4
8〜72時間後には死滅し、そのラットは薬物で（腹腔内
投与、静脈内投与、経口投与）少なくとも３日間処置
し、７日目に脳が組織学的に除かれる。CA1損傷の定格
は二つの方法によって行われる。即ち生長し得るCA1ニ
ューロンを数えることと肉眼的病理学の度合いを点数に
することからなる〔「Pharmacology of Cerebral Ische
mia（脳虚血の薬理学)」p169 (1990),“NMDA受容体／イ
オンチャネル：選択的損傷を受け易いニューロンに対す
る生体虚血損傷の重要性”W.A. Pulsinelli and A. Buc
han報告, J. Krieglstein and H. Oberpichler編, Wiss
enschaftliche Verlagsgesellschaft発行〕。 g) 発作（卒中）の病巣モデルにおいては自発的高血圧
ラット（SHR）が実験対象物として使用される、何故な
らば、これらのラットは比較的脳の側副血行が低いから
である。２時間の病巣虚血は自発的高血圧ラット（SH
R）を使い中央脳動脈をクランピングし、麻酔を維持し
ている間、同側の頸動脈もクランピングして行った。薬
物は通常腹腔内投与により動脈クランピング前あるいは
クランピング後の種々な時間あるいは２時間で還流が始
まる時に投与することができる。脳は実験後24時間で取
り除かれ、凍結され切断された。大脳皮質の梗塞度合を
低下させる薬物効果は〔A.M. Buchan, D. XueおよびA.
Slivka報告、発作（卒中）23,273 (1992)〕のカスタム
ビルトコンピューター定量システムを使用して定量され
る。
ly 51, 293 (1984), R.J．Porterらにより出版されたNI
NCDS，癲癇支社の操作に従って、経口投与、腹腔投与、
静脈内投与あるいは皮下投与の後、最大電気ショック
（MES）により誘発されたマウスあるいはラットの群に
おける発作の後肢緊張性伸展を阻止する化合物の能力を
評価することにより測定し、標準物質のジランチンとフ
ェノバルビタールと比較する。 f) 発作（卒中）の４−VO（４−血管閉塞)モデルはラ
ットに全身的虚血を発症させ、脳特に海馬のCA1ピラミ
ダルニューロンに選択的易損性（損傷の受け易い）の場
所の損傷を阻止する化合物の有効量を評価する必要なテ
クニックである。この区域は実験動物およびヒトの短期
記憶を形成するための経路に含まれている。この操作は
１日目に麻酔条件下に飼育されたラットの背髄動脈を腐
蝕し、頸動脈を分離することからなる。２日目に頸動脈
を時間を変えてクランプしたが、CA1ニューロンを破壊
するには10分で十分である。鉗子を除き還流を開始し、
そして還流後種々な時間で薬物が投与された。体温は虚
血から回復期まで37℃で維持される。CA1ニューロンは4
8〜72時間後には死滅し、そのラットは薬物で（腹腔内
投与、静脈内投与、経口投与）少なくとも３日間処置
し、７日目に脳が組織学的に除かれる。CA1損傷の定格
は二つの方法によって行われる。即ち生長し得るCA1ニ
ューロンを数えることと肉眼的病理学の度合いを点数に
することからなる〔「Pharmacology of Cerebral Ische
mia（脳虚血の薬理学)」p169 (1990),“NMDA受容体／イ
オンチャネル：選択的損傷を受け易いニューロンに対す
る生体虚血損傷の重要性”W.A. Pulsinelli and A. Buc
han報告, J. Krieglstein and H. Oberpichler編, Wiss
enschaftliche Verlagsgesellschaft発行〕。 g) 発作（卒中）の病巣モデルにおいては自発的高血圧
ラット（SHR）が実験対象物として使用される、何故な
らば、これらのラットは比較的脳の側副血行が低いから
である。２時間の病巣虚血は自発的高血圧ラット（SH
R）を使い中央脳動脈をクランピングし、麻酔を維持し
ている間、同側の頸動脈もクランピングして行った。薬
物は通常腹腔内投与により動脈クランピング前あるいは
クランピング後の種々な時間あるいは２時間で還流が始
まる時に投与することができる。脳は実験後24時間で取
り除かれ、凍結され切断された。大脳皮質の梗塞度合を
低下させる薬物効果は〔A.M. Buchan, D. XueおよびA.
Slivka報告、発作（卒中）23,273 (1992)〕のカスタム
ビルトコンピューター定量システムを使用して定量され
る。
【００１２】本発明の化合物の毒性は下記試験で測定す
ることができる。 a) N.W. SpurlingおよびP.F. Careyにより記載の用量
範囲研究に基づくそれらの研究、1992年２月23〜27日、
米国、シアトルで開催の毒性学会年会のPoster present
ation 974で反復投与毒性研究における投与用量選択の
プロトコール ラットは痙攣および他の異常な臨床所見の出現率が受け
入れられないような最大反復投与量が見出される迄、試
験化合物の投与量をどんどん増加させて毎日静脈内投与
される。 b) 倒立遮蔽板テスト〔L.L. Cougenour, J.R. McLean
and R.B. Parker, Pharmacol. Biochem. Behav, 6, 351
(1977）〕 マウスに試験化合物が投与され、そして30分後に180°
倒立した小さな金網のプラットホームに置かれた。30秒
以内に直立した位置に登ることのできないマウスは不可
と評価される。充分な投与量と多くの動物を使用して適
切なTD50（50％不可を示す用量)が容易に決定される。 c) S. Irwin〔Psychopharmacology 13, 222 (1968）〕
による28行動徴候に対する観察試験 一投与量当たり３匹のマウスの群に25〜400mg／kgの範
囲で試験化合物の増加量を投与し、投与後直ちに30分
後、３時間後および24時間後28症状につき観察する。
ることができる。 a) N.W. SpurlingおよびP.F. Careyにより記載の用量
範囲研究に基づくそれらの研究、1992年２月23〜27日、
米国、シアトルで開催の毒性学会年会のPoster present
ation 974で反復投与毒性研究における投与用量選択の
プロトコール ラットは痙攣および他の異常な臨床所見の出現率が受け
入れられないような最大反復投与量が見出される迄、試
験化合物の投与量をどんどん増加させて毎日静脈内投与
される。 b) 倒立遮蔽板テスト〔L.L. Cougenour, J.R. McLean
and R.B. Parker, Pharmacol. Biochem. Behav, 6, 351
(1977）〕 マウスに試験化合物が投与され、そして30分後に180°
倒立した小さな金網のプラットホームに置かれた。30秒
以内に直立した位置に登ることのできないマウスは不可
と評価される。充分な投与量と多くの動物を使用して適
切なTD50（50％不可を示す用量)が容易に決定される。 c) S. Irwin〔Psychopharmacology 13, 222 (1968）〕
による28行動徴候に対する観察試験 一投与量当たり３匹のマウスの群に25〜400mg／kgの範
囲で試験化合物の増加量を投与し、投与後直ちに30分
後、３時間後および24時間後28症状につき観察する。
【００１３】d) フェンシクリジン（PCP）様行動に対
する試験 PCP−様行動は有力な競合的そして非競合的NMDA受容体
拮抗剤の副作用である。化合物がこの不利な点を持つか
どうかを決めるスクリーンでは、ラットは試験化合物を
経口投与され（MESテストのプロテクションに対し経口E
D50の倍数として表す）そして個々の透明なプラスチッ
ク檻に入れ、４時間以上に亘りPCPに関連する５つの特
徴的行動のうちいくつかの行動があるかを観察する。即
ち、機能亢進、運動失調、活動範囲、頭をよろめかせ
る、後方への不随意の歩行または走行について観察す
る。１処置群当たり５匹のラットが観察され、PCPを受
けている対照群と比較する。総出現率スコアは25、即ち
５匹のラットがすべて５つの行動を表すことである。ED
50の10倍のPCPは25スコアを示す〔W. Koek, J.H. Wood
s, P. Ornstein, Psychopharmacology, 91, 297 (198
7)〕。 e) ラットにおける神経欠陥を測定する（Gang Plank）
ガングプランクエスケープテスト〔G.E. Garskeらの報
告によるEpilepsy Research, 9, 161 (1991)〕 ラットは入口が充分に明るく、その入口は板の他端（長
さ63cmの板）の暗いエスケープ用小部屋に連結する著し
く暗い箱に通じる、入口の小部屋のベンチトップ上40cm
に吊るされた1.25cm巾の狭い板の上に置かれる。もしも
ラットが板を通り抜けられなければラットは欠陥があ
る。この試験によりラットの二つの知られた行動が注目
される。即ち高さの恐怖と暗い環境を探すことである。
する試験 PCP−様行動は有力な競合的そして非競合的NMDA受容体
拮抗剤の副作用である。化合物がこの不利な点を持つか
どうかを決めるスクリーンでは、ラットは試験化合物を
経口投与され（MESテストのプロテクションに対し経口E
D50の倍数として表す）そして個々の透明なプラスチッ
ク檻に入れ、４時間以上に亘りPCPに関連する５つの特
徴的行動のうちいくつかの行動があるかを観察する。即
ち、機能亢進、運動失調、活動範囲、頭をよろめかせ
る、後方への不随意の歩行または走行について観察す
る。１処置群当たり５匹のラットが観察され、PCPを受
けている対照群と比較する。総出現率スコアは25、即ち
５匹のラットがすべて５つの行動を表すことである。ED
50の10倍のPCPは25スコアを示す〔W. Koek, J.H. Wood
s, P. Ornstein, Psychopharmacology, 91, 297 (198
7)〕。 e) ラットにおける神経欠陥を測定する（Gang Plank）
ガングプランクエスケープテスト〔G.E. Garskeらの報
告によるEpilepsy Research, 9, 161 (1991)〕 ラットは入口が充分に明るく、その入口は板の他端（長
さ63cmの板）の暗いエスケープ用小部屋に連結する著し
く暗い箱に通じる、入口の小部屋のベンチトップ上40cm
に吊るされた1.25cm巾の狭い板の上に置かれる。もしも
ラットが板を通り抜けられなければラットは欠陥があ
る。この試験によりラットの二つの知られた行動が注目
される。即ち高さの恐怖と暗い環境を探すことである。
【００１４】リニア薬物動力学は試験化合物の増加投与
量を１回の静脈内投与により得られた血漿濃度対時間カ
ーブの関係の範囲を評価することによりラットを使用し
て鑑別できる〔Smith他、Xenobiotica, 20, 1187-1199
(1990)〕。血液を24時間にわたる種々な時間で頸静脈カ
テーテルから取る。血漿は遠心分離により分離され、ま
た試験化合物の濃度はHPLC-UVクロマトグラフィーを使
って定量される。血漿濃度対時間値は各投与量に対しプ
ロットされ、各カーブ下の範囲が推定される。もしもリ
ニア薬物動力学が存在するならば、与えられた投与量に
対する血漿濃度対時間カーブ下の範囲は投与した用量に
正比例する。ラットにおけるリニア薬物動力学の発見
は、リニア薬物動力学がヒトにおいても見出されるであ
ろうことを示している〔Leanderらの報告 Epilepsia, 3
3, 696-704 (1992) 703頁〕。
量を１回の静脈内投与により得られた血漿濃度対時間カ
ーブの関係の範囲を評価することによりラットを使用し
て鑑別できる〔Smith他、Xenobiotica, 20, 1187-1199
(1990)〕。血液を24時間にわたる種々な時間で頸静脈カ
テーテルから取る。血漿は遠心分離により分離され、ま
た試験化合物の濃度はHPLC-UVクロマトグラフィーを使
って定量される。血漿濃度対時間値は各投与量に対しプ
ロットされ、各カーブ下の範囲が推定される。もしもリ
ニア薬物動力学が存在するならば、与えられた投与量に
対する血漿濃度対時間カーブ下の範囲は投与した用量に
正比例する。ラットにおけるリニア薬物動力学の発見
は、リニア薬物動力学がヒトにおいても見出されるであ
ろうことを示している〔Leanderらの報告 Epilepsia, 3
3, 696-704 (1992) 703頁〕。
【００１５】本発明のもう一つの態様によれば、本発明
の化合物の治療的有効量を患者に投与することからなる
神経変性疾患の治療方法を提供することである。特に興
味あることは投与される化合物の投与量が所望の化合物
の血漿濃度に直線状に比例するような方法である。上述
の用法に対し、勿論投与された投与量は用いられた化合
物、投与の方法および所望の治療方法で異なる。しかし
ながら一般に充分な結果は本発明の化合物が動物の体重
kg当たり約0.1mg〜約20mgの１日投与量、好ましくは１
日に１〜４回に分服した用量で与えるかあるいは遅効型
で投与する場合に得られる。ヒトに対しては総１日投与
量は５mg〜1400mgの範囲内であり、さらに好ましくは10
mg〜100mgであり、そして経口投与に適したユニット投
薬量は固体あるいは液体の製薬担体あるいは希釈剤と混
合した本化合物２mg〜1400mgよりなる。
の化合物の治療的有効量を患者に投与することからなる
神経変性疾患の治療方法を提供することである。特に興
味あることは投与される化合物の投与量が所望の化合物
の血漿濃度に直線状に比例するような方法である。上述
の用法に対し、勿論投与された投与量は用いられた化合
物、投与の方法および所望の治療方法で異なる。しかし
ながら一般に充分な結果は本発明の化合物が動物の体重
kg当たり約0.1mg〜約20mgの１日投与量、好ましくは１
日に１〜４回に分服した用量で与えるかあるいは遅効型
で投与する場合に得られる。ヒトに対しては総１日投与
量は５mg〜1400mgの範囲内であり、さらに好ましくは10
mg〜100mgであり、そして経口投与に適したユニット投
薬量は固体あるいは液体の製薬担体あるいは希釈剤と混
合した本化合物２mg〜1400mgよりなる。
【００１６】本発明の化合物はそれ自体で用い得ること
ができるが、腹腔内あるいは非経口投与の適切な医薬製
剤の型で用い得ることができる。本発明のさらに別の態
様は好ましくは80％以下、そしてさらに好ましくは医薬
上許容し得る佐薬、希釈剤あるいは担体と混合しての本
発明の化合物の50％以下よりなる医薬組成物を提供する
ものである。希釈剤および担体の例としては、錠剤およ
び糖衣錠には乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸；カプ
セル剤には酒石酸あるいは乳糖；注射溶液には水、アル
コール、グリセリン、植物油；坐剤には自然油あるいは
硬化油あるいはワックスがある。本発明の化合物がパー
キンソン氏病の治療に用いる時の格別興味ある佐薬はＬ
−ドパ（L-dopa）である。
ができるが、腹腔内あるいは非経口投与の適切な医薬製
剤の型で用い得ることができる。本発明のさらに別の態
様は好ましくは80％以下、そしてさらに好ましくは医薬
上許容し得る佐薬、希釈剤あるいは担体と混合しての本
発明の化合物の50％以下よりなる医薬組成物を提供する
ものである。希釈剤および担体の例としては、錠剤およ
び糖衣錠には乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸；カプ
セル剤には酒石酸あるいは乳糖；注射溶液には水、アル
コール、グリセリン、植物油；坐剤には自然油あるいは
硬化油あるいはワックスがある。本発明の化合物がパー
キンソン氏病の治療に用いる時の格別興味ある佐薬はＬ
−ドパ（L-dopa）である。
【００１７】本発明のさらに別の態様によれば神経変性
疾患の治療のため医薬剤の製造の有効成分としての本発
明の化合物の使用に関するものである。本発明の化合物
は毒性が低く、一層効果的であり、持続性であり、広い
活性範囲を有し、効率もよくしかも副作用が少なく、上
述した治療分野でこれまで示された化合物よりも容易に
吸収され、あるいは他の有用な薬理学的性質を有してい
る。本発明は以下の実施例によって説明する。
疾患の治療のため医薬剤の製造の有効成分としての本発
明の化合物の使用に関するものである。本発明の化合物
は毒性が低く、一層効果的であり、持続性であり、広い
活性範囲を有し、効率もよくしかも副作用が少なく、上
述した治療分野でこれまで示された化合物よりも容易に
吸収され、あるいは他の有用な薬理学的性質を有してい
る。本発明は以下の実施例によって説明する。
【００１８】
【実施例】実施例 １ (Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエタナミン二塩酸塩
の製造 a) α−フェニル−２−ピリジンエタナミン二塩酸塩 テトラヒドロフラン（THF）の600ml中ベンズアルデヒド
（34.24ｇ, 0.323モル）の冷却した（０℃）溶液にリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS)（THFの
1.0Ｍ液323ml, 0.323モル）を30分間に亘って滴加す
る。その混合物を０℃で３時間撹拌する。テトラヒドロ
フラン（THF)(600ml）中の２−ピコリン（30.0ｇ, 0.32
3モル）の冷却溶液（−78℃）を含む別の丸底フラスコ
にｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi)(ヘキサン2.5Ｍ溶液
の129.2ml）を20分に亘って加えた。最初の反応混合物
は０℃に昇温させそしてさらに40分間そのままに放置す
る。（２−ピコリンのリチウム化されたアニオンを含
む）第二の反応混合物は20分間に亘って第一の反応混合
物中にカニューレで入れた。さらに30分後、冷浴を除き
混合物は周囲温度に昇温させた。更に１時間後、反応混
合物を氷（１Ｌ）と12Ｎ HCl（200ml）を入れた分液漏
斗に入れた。水性層はジエチルエーテル（Et2O）の３×
20mlで洗浄し、次いで水中の25％水酸化ナトリウムで塩
基化した。水性層はクロロホルムの２×200mlで抽出
し、そのクロロホルム抽出液は硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣は酢酸エチル（Et
OAc）に溶解し、そしてHCl／EtOAcの飽和溶液で酸性化
した。この溶液をジエチルエーテルで希釈し、得られる
白色固体を濾過し真空下に乾燥して副題の化合物37.08
ｇ、43％、融点206〜208℃を得た。
の製造 a) α−フェニル−２−ピリジンエタナミン二塩酸塩 テトラヒドロフラン（THF）の600ml中ベンズアルデヒド
（34.24ｇ, 0.323モル）の冷却した（０℃）溶液にリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS)（THFの
1.0Ｍ液323ml, 0.323モル）を30分間に亘って滴加す
る。その混合物を０℃で３時間撹拌する。テトラヒドロ
フラン（THF)(600ml）中の２−ピコリン（30.0ｇ, 0.32
3モル）の冷却溶液（−78℃）を含む別の丸底フラスコ
にｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi)(ヘキサン2.5Ｍ溶液
の129.2ml）を20分に亘って加えた。最初の反応混合物
は０℃に昇温させそしてさらに40分間そのままに放置す
る。（２−ピコリンのリチウム化されたアニオンを含
む）第二の反応混合物は20分間に亘って第一の反応混合
物中にカニューレで入れた。さらに30分後、冷浴を除き
混合物は周囲温度に昇温させた。更に１時間後、反応混
合物を氷（１Ｌ）と12Ｎ HCl（200ml）を入れた分液漏
斗に入れた。水性層はジエチルエーテル（Et2O）の３×
20mlで洗浄し、次いで水中の25％水酸化ナトリウムで塩
基化した。水性層はクロロホルムの２×200mlで抽出
し、そのクロロホルム抽出液は硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣は酢酸エチル（Et
OAc）に溶解し、そしてHCl／EtOAcの飽和溶液で酸性化
した。この溶液をジエチルエーテルで希釈し、得られる
白色固体を濾過し真空下に乾燥して副題の化合物37.08
ｇ、43％、融点206〜208℃を得た。
【００１９】b) (Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエ
タナミン二塩酸塩 (a)段階の生成物の水溶液を氷中の25％水酸化ナトリウ
ム液で中和し、クロロホルム（10.96ｇ、0.0553モル）
で抽出することにより得られた(a)段階の生成物の遊離
塩基であるラセミ化合物のα−フェニル−２−ピリジン
エタナミンの酢酸エチル（400ml）の溶液に、Ｓ(＋)−
マンデル酸（8.41ｇ、0.0553モル）を酢酸エチル（300m
l）に溶解した溶液を加えた。生じた沈殿を熱酢酸エチ
ル（500ml）から再結晶を３回行った。この塩を25％水
酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルム100m
lで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、真空下に濃縮した。その残渣を酢酸エチル（EtOAc)
(300ml）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（HCl／EtOAc）の
飽和溶液で酸性にした。生じた白色固体は濾過し、真空
下に乾燥して（−)α−フェニル−２−ピリジンエタナ
ミン二塩酸塩（5.5ｇ）、融点＝220〜222℃、〔α〕D＝
−87.3°(ｃ＝1.0, CH3OH） 最初の沈殿からの濾液を25％水酸化ナトリウム（NaOH）
水溶液で中和し、クロロホルム（CHCl3）250mlで２回抽
出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。
その残渣を酢酸エチル（EtOAc)(500ml）に溶解し、この
溶液に酢酸エチル（EtOAc)(500ml）にＲ(−)−マンデル
酸（6.5ｇ、0.043モル）を溶解した溶液を加えた。沈殿
は濾別し再結晶をさらに３回再結晶した。その塩を25％
水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルム10
0mlで３回抽出し、硫酸マグネシウム（MgSO4）上で乾燥
し、濾過し、そして真空下に濃縮した。その残渣は酢酸
エチル（EtOAc)(300ml）に溶解し、塩酸／酢酸エチル
（HCl／EtOAc）の飽和溶液で酸性にした。生じた白色固
体を濾過し、真空下に乾燥し、表題化合物（3.84ｇ）を
得た。融点＝220〜222℃、〔α〕D＝＋87.1°(ｃ＝1.1,
CH3OH） そのエナンチオ純度はマンデル酸あるいは二塩酸塩をエ
ナンチオ純度99.5％以上のメチルベンジルイソシアネー
トで誘導し、次いでエタノール／ヘキサン〔６：94〕の
溶媒でnormal phase columnを使用してHPLCを分析する
ことにより定量できる。上述の得られたエナンチオマー
のエナンチオ純度は99.5％以上であることを示した。Ｘ
線結晶学は(Ｓ)−絶対立体化学をもつ(＋)−エナンチオ
マーを示した。
タナミン二塩酸塩 (a)段階の生成物の水溶液を氷中の25％水酸化ナトリウ
ム液で中和し、クロロホルム（10.96ｇ、0.0553モル）
で抽出することにより得られた(a)段階の生成物の遊離
塩基であるラセミ化合物のα−フェニル−２−ピリジン
エタナミンの酢酸エチル（400ml）の溶液に、Ｓ(＋)−
マンデル酸（8.41ｇ、0.0553モル）を酢酸エチル（300m
l）に溶解した溶液を加えた。生じた沈殿を熱酢酸エチ
ル（500ml）から再結晶を３回行った。この塩を25％水
酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルム100m
lで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、真空下に濃縮した。その残渣を酢酸エチル（EtOAc)
(300ml）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（HCl／EtOAc）の
飽和溶液で酸性にした。生じた白色固体は濾過し、真空
下に乾燥して（−)α−フェニル−２−ピリジンエタナ
ミン二塩酸塩（5.5ｇ）、融点＝220〜222℃、〔α〕D＝
−87.3°(ｃ＝1.0, CH3OH） 最初の沈殿からの濾液を25％水酸化ナトリウム（NaOH）
水溶液で中和し、クロロホルム（CHCl3）250mlで２回抽
出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。
その残渣を酢酸エチル（EtOAc)(500ml）に溶解し、この
溶液に酢酸エチル（EtOAc)(500ml）にＲ(−)−マンデル
酸（6.5ｇ、0.043モル）を溶解した溶液を加えた。沈殿
は濾別し再結晶をさらに３回再結晶した。その塩を25％
水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルム10
0mlで３回抽出し、硫酸マグネシウム（MgSO4）上で乾燥
し、濾過し、そして真空下に濃縮した。その残渣は酢酸
エチル（EtOAc)(300ml）に溶解し、塩酸／酢酸エチル
（HCl／EtOAc）の飽和溶液で酸性にした。生じた白色固
体を濾過し、真空下に乾燥し、表題化合物（3.84ｇ）を
得た。融点＝220〜222℃、〔α〕D＝＋87.1°(ｃ＝1.1,
CH3OH） そのエナンチオ純度はマンデル酸あるいは二塩酸塩をエ
ナンチオ純度99.5％以上のメチルベンジルイソシアネー
トで誘導し、次いでエタノール／ヘキサン〔６：94〕の
溶媒でnormal phase columnを使用してHPLCを分析する
ことにより定量できる。上述の得られたエナンチオマー
のエナンチオ純度は99.5％以上であることを示した。Ｘ
線結晶学は(Ｓ)−絶対立体化学をもつ(＋)−エナンチオ
マーを示した。
【００２０】実施例 ２ 実施例１の化合物は経口投与した時には最大電気ショッ
ク（MES)(上記）により誘発したラット後肢の緊張性伸
長の阻止に3.7mg／kgの（ED50）活性を有することが見
出された。このエナンチオマーは20.2mg／kgのED50を有
していた。
ク（MES)(上記）により誘発したラット後肢の緊張性伸
長の阻止に3.7mg／kgの（ED50）活性を有することが見
出された。このエナンチオマーは20.2mg／kgのED50を有
していた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/12 Ａ６１Ｐ 25/12 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/28 25/28 // Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者 バーレストラ，マイクル アメリカ合衆国ニユーヨーク州14624．ロ チエスター．サングロウブレイン８
Claims (8)
- 【請求項１】 ９０％以上のエナンチオ純度を有する
(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンまたはそ
の医薬上許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】 ９９％以上のエナンチオ純度を有する
(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンまたはそ
の医薬上許容しうる酸付加塩。 - 【請求項３】 (Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエタ
ナミンまたはその医薬上許容しうる酸付加塩。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに定義する(Ｓ)
−α−フェニル−２−ピリジンエタナミンまたはその医
薬上許容しうる酸付加塩を医薬上許容しうる佐薬、希釈
剤あるいは担体と一緒に含有する神経変性疾患治療剤。 - 【請求項５】 ９０％以上のエナンチオ純度を有する
(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエタナミン二塩酸
塩。 - 【請求項６】 ９９％以上のエナンチオ純度を有する
(Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエタナミン二塩酸
塩。 - 【請求項７】 (Ｓ)−α−フェニル−２−ピリジンエタ
ナミン二塩酸塩。 - 【請求項８】 請求項５〜７のいずれかに定義する(Ｓ)
−α−フェニル−２−ピリジンエタナミン二塩酸塩を医
薬上許容しうる佐薬、希釈剤あるいは担体と一緒に含有
する神経変性疾患治療剤。
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