JPH05140094A

JPH05140094A - 置換（アミノフエニル）ヘテロアリールエチルアミンのエナンチオマー

Info

Publication number: JPH05140094A
Application number: JP4112520A
Authority: JP
Inventors: Ulrich Dr Elben; ウルリツヒ・エルベン; Hiristo Anagnostopulos; ヒリスト・アナグノストプロス; Karl Rudolphi; カール・ルードルフイ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1991-05-03
Filing date: 1992-05-01
Publication date: 1993-06-08
Also published as: EP0516978A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】式［式中Ａｒはハロゲン、水酸基、Ｃ_１〜５アルキル基、
Ｃ_１〜５−アルコキシ基又はＣＦ_３で置換されていても
よい２−（又は３−）チエニル、−フリル、−ヒロリ
ル、２−（又は３−，４−）チアゾリル、２−（又は４
−）ピラゾリル、２−イミダゾリルあるいは２（又は、
３−，４−）ピリジルであり、Ｒ^１は水素又はＣ_１〜５
−アルキルであり、Ｒ^３，Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜５−アル
キル等である。］を有する化合物の(−)エナンチオマー
及び／又はその製薬的に許容し得る塩。【効果】これらの(−)エナンチオマーは神経変性病の
予防および治療用の医薬として、対応する(＋)エナンチ
オマーおよびラセミ化合物よりも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は下記の式Ｉ

【化４】を有する化合物の(−)エナンチオマーに関する。該(−)
エナンチオマーはＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（Ｎ
ＭＤＡ）レセプターの特異的アンタゴニストであり、そ
してそれ故に例えば脳梗塞、低血糖、脳振せん、一時的
な脳虚血（ＴＩＡ）、部分的にのみ可逆的症状を有する
脳梗塞（ＰＲＩＮＤ）、心停止または手術介入後の虚血
状態、無酸素性状態、中毒または骨髄損傷、周産期の仮
死、老人性の神経変性病、アルツハイマー痴呆（ＳＤＡ
Ｔ）、精神分裂病、てんかん、ハイティングトン舞踏
病、筋萎縮性側方硬化症、パーキンソン病およびその他
の神経変性病のような病気の結果としての疾患の治療に
適している。

【０００２】

【従来の技術】欧州特許出願公開公報第３２２,５８２
号には、式Ｉの化合物が抗けいれん作用を有することが
開示されている。Ａｒ基を担持している側鎖中のＣ原子
が不斉である。しかし、上記の出願公開公報中で調べら
れた化合物は、もっぱらそれらのラセミ混合物の形態で
ある。対応するエナンチオマーについてはまだ何も報告
されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】今や、これらラセミ混
合物の光学活性化合物を製造する方法が見出された。意
外なことに、本発明によれば式Ｉの化合物の(−)エナン
チオマーは対応するラセミ混合物よりも強力な保護作用
を有しかつ中枢神経系（ＣＮＳ）への影響が実質的によ
り少なく、そしてそれ故に該(−)エナンチオマーはラセ
ミ混合物または(＋)エナンチオマーよりも高い用量割合
で服用が可能であって、従ってより良好な神経保護をも
たらすということが見出された。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は式Ｉ

【化５】を有する化合物の(−)エナンチオマー及び／又はその製
薬的に許容し得る塩に関する。

【０００５】ここで上記式中、Ａｒは

【化６】

【０００６】（ここでＹは１）ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、２）ヒドロキシル、３）直鎖又は分枝鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキル、４）直鎖又は分枝鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルコキシ、５）トリフルオロメチルであり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０または１であり、ｑは
０〜４の整数であり、Ｒ²は１）水素、２）直鎖又は分枝鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキル、３）直鎖又は分枝鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルカノイルである）からなる群より選択される基を示し、

【０００７】Ｒ¹は１）水素、２）（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキルであり、Ｒ³は１）水素、２）（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキル、３）フェニル、４）下記の基４.１（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、４.２ハロゲン例えばフッ素、塩素又は臭素、４.３メトキシ、４.４ヒドロキシル、４.５トリフルオロメチルでモノ−又はポリ置換されているフェニルであり、

【０００８】Ｒ⁴は１）水素、２）（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキル、３） −Ｃ(Ｏ)−Ｒ⁵であり、Ｒ⁵は１）水素、２）（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキル、３）アリルである。

【０００９】式Ｉの化合物の好ましい(−)エナンチオマ
ーは、式中Ａｒが

【化７】であり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ³が水素でありそしてＲ⁴
がメチルであるものである。以下、該化合物を化合物II
と称する。

【００１０】製薬的に許容し得る適当な塩の例としては
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭
化水素酸塩並びに有機酸の塩例えば酢酸塩、酒石酸塩、
マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、
アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩またはα−ケト
グルタル酸塩を挙げることができる。より好ましい塩と
しては塩酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩が挙
げられる。

【００１１】アルカノイルの用語は、カルボン酸の離れ
ているヒドロキシル基を介して結合されている対応する
アルカン酸の基を意味するものと解される。ヘテロアリ
ールは前記Ａｒ基からなる群より選択される基を示す。

【００１２】〔製造方法〕式Ｉのラセミ化合物は、欧州
特許出願公開公報第３２２,５８２号に記載のようにし
て製造することができる。Ｒ¹が水素、Ｒ⁴が水素そして
Ｒ³がアルキルまたはフェニル基である式Ｉの化合物は
例えば、Ｎ−(２−メチルフェニル）−２,２−ジメチル
プロパンアミドを対応するジリチウム付加物を経て、ヘ
テロアリールカルボキシアルデヒドイミンと反応させて
ヘテロアリール置換中間体を得、次にそれを加水分解し
て対応するジアミンを得ることによって製造することが
できる。Ｎ−（２−メチルフェニル）−２,２−ジメチ
ルプロパンアミドはｏ−トルイジンをトリメチルアセチ
ルクロリドと反応させることによって得ることができる
（米国特許第４,３７４,０６７号）。前記の対応するイ
ミンを得るための、脂肪族または芳香族の第１アミンと
ヘテロアリールカルボキシアルデヒドとの反応は知られ
ている（G. Hilgetag, Preparation Organic Chemistr
y, John Wiley &Sons, Inc. New York 1972, pages 504
-509）。

【００１３】該エナンチオマーは例えば、光学活性カラ
ム物質上でのクロマトグラフィーによってラセミ化合物
から単離することができる。適当な物質は知られている
シクロデキストリン類、重合体状キラリティー担体例え
ばChira Spher^R（E. Merck社製、Darmstadt）およびセ
ルロース誘導体である。ジアステレオマー塩の分離もま
た原則として適当である。この目的に適した物質は光学
活性カルボン酸例えば(＋)−樟脳−１０−スルホン酸、
置換された(Ｄ)−または(Ｌ)−酒石酸誘導体、マンデル
酸誘導体、乳酸誘導体およびその他の知られている光学
活性カルボン酸である。

【００１４】キラル形態を製造するのに原則的には適当
である別法は、式III ＡｒＨＣ＝Ｎ−Ｒ² (III) （式中、ＡｒまたはＲ²は前記の意味を有する）の化合
物を式IV

【化８】（式中、Ｘはキラル保護基である）の化合物と反応させ
るか、またはＸがキラリティーを全く含んでいない場合
には式IIIの化合物をキラル錯リガンド（Chiralcomplex
ligand）の存在下において式IVの化合物と反応させる
ことからなる。

【００１５】分析用としてはまた、知られた手法でラセ
ミ混合物を分割することにより、それらを誘導化するこ
とによりまたはキラル相でのガスクロマトグラフィー手
法により式Ｉの化合物を単離することも可能である。

【００１６】(−)エナンチオマーのより良好な保護作用
を得るのに、(＋)エナンチオマーを完全に除去すること
は必要ではない。少なくとも８０％の(−)エナンチオマ
ーを含有する場合、特にそれらが９５％以上の(−)エナ
ンチオマーを含有する場合には異性体混合物もまた使用
できる。特に好ましい製剤は９９％以上の(−)エナンチ
オマーを含有するものである。

【００１７】〔医薬〕本発明はさらに式Ｉの化合物の
(−)エナンチオマー及び／又はその生理学的に許容し得
る塩の有効量を含有する医薬に関する。本発明による式
Ｉの化合物はそれら自体でお互いの混合物として例えば
マイクロカプセル中に用いられるか、または好ましくは
適当な製薬上の賦形剤、希釈剤及び／又は補助剤と組合
せて用いられることができる。本発明による医薬は非経
口的に、静脈内に、直腸にまたは経口的に投与すること
ができる。

【００１８】適当な固形または液体製剤の例には顆粒、
粉剤、コーティング錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル
剤、坐剤、シロップ、流体、懸濁液、乳液、点滴剤また
は注射用溶液およびまた活性物質の放出を遅延させる製
剤があり、該製剤中には補助剤例えば賦形剤、崩壊剤、
結合剤、コーティング物質、膨潤剤、滑沢剤もしくは潤
滑剤、香味剤、甘味剤または可溶化剤が一般的に使用さ
れている。頻繁に使用される補助剤の例としては炭酸マ
グネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール
およびその他の糖、タルク、ラクトプロティン、ゼラチ
ン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物性お
よび植物性油例えば肝油、ヒマワリ油、落花生油（grou
ndnut oil）もしくはゴマ油、ポリエチレングリコール
類および溶剤例えば滅菌水、生理食塩水並びに１価もし
くは多価アルコール例えばグリセロールがある。

【００１９】製剤は投与量単位で調製し、投与するのが
好ましい。その際、各投与量単位は、適切な場合には塩
形態での少なくとも１種の式Ｉの化合物の一定用量を活
性成分として含有する。この用量は約３００mgまでであ
ることが可能だが、しかし例えば錠剤、カプセル剤、コ
ーティング錠剤または坐剤のような固形用量単位の場合
には約２０〜１００mgであるのが好ましいし、アンプル
形態での注射用溶液の場合には約３〜３０mgであるのが
好ましい。約７０kg体重の十分に成長した患者の治療に
は、ヒトおよび動物における式Ｉの化合物の有効性に左
右されるが、１日当たり約２０〜１,０００mgの量の活
性物質を必要とする。経口投与の場合には約５０〜３０
０mgが好ましいし、そして静脈内投与の場合には約２０
〜３００mg好ましくは３〜１０mgが望ましい。しかし、
情況によって、より高いかまたはより低い１日当たりの
用量が適当であることもある。この１日当たりの用量は
単一投与量単位またはいくつかのより小さな投与量単位
の１回投与形態で投与するか、または一定間隔での細分
用量の多数回投与で投与することができる。

【００２０】最後に、式Ｉの化合物および適切な場合に
はそれらの生理学的に許容し得る塩はまた、前記の医薬
提供の調製においてその他の適当な活性物質例えば血流
を促進する物質、血小板凝集阻止剤、栓球凝集阻止剤お
よびカルシウムアンタゴニストと一緒に合一させること
もできる。

【００２１】〔効能〕本発明による医薬は神経変性病例
えば部分的にのみ可逆的症状を有する脳梗塞（ＰＲＩＮ
Ｄ）、心停止または手術介入後の虚血状態、無酸素性状
態、中毒または骨髄損傷、周産期の仮死、老人性の神経
変性病、アルツハイマー痴呆（ＳＤＡＴ）、精神分裂
病、てんかん、ハンティングトン舞踏病、筋萎縮性側方
硬化症、パーキンソン病およびその他の神経変性病のよ
うな病気の結果としての疾患の予防および治療に特に適
している。

【００２２】意外なことに、今や本発明により該(−)エ
ナンチオマーは(＋)エナンチオマーまたはラセミ混合物
よりも強力な保護作用を有することおよび中枢神経系
（ＣＮＳ）機能への影響がより少ないためにより高い用
量割合で服用できることが見出された。この予想外の性
質は、スナネズミの頸動脈の両側性閉鎖後におけるＣＮ
Ｓ耐性および行動得点を測定することにより確認され
た。式Ｉの化合物の(＋)エナンチオマーまたはラセミ混
合物に対比して(−)エナンチオマーのＣＮＳ耐性が良好
であるために、治療において該(−)エナンチオマーの使
用が可能である。

【００２３】

【実施例】以下に本発明を実施例でより詳細に説明す
る。

【００２４】実施例１Ｎ−〔２−〔２−（メチルアミノ）−２−（３−メチル
−２−チエニル）エチル〕フェニル〕−２,２−ジメチ
ルプロパンアミドテトラヒドロフラン６００ml中に溶解した２,２−ジメ
チル−Ｎ−〔（２−メチル）フェニル〕プロパンアミド
７６ｇの冷却した溶液（−６℃）に、ヘキサン中のｎ−
ブチルリチウムの２.５Ｍ溶液３４４mlを１.２５時間か
けて滴加した。得られた溶液を冷却しながら２時間撹拌
し、次にトルエン３０ml中に溶解した３−メチル−２−
チオフェンカルボキシアルデヒドメチルイミン６ｇの溶
液を２０分かけて滴加した。得られた溶液をさらに２０
分間撹拌しついで水を迅速に添加して停止させた。有機
溶媒を留去し、残留する油／水混合物をジクロロメタン
で抽出した。合一した有機相を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過しついで濃縮して油状物を得た。

【００２５】生成物を調製用ＨＰＬＣ（Water's Associ
ates Prep LC／System 500、シリカゲル、移動相酢酸
エチル）により精製した。これよりＮ−〔２−〔２−
（メチルアミノ）−２−（３−メチル−２−チエニル）
エチル〕フェニル〕−２,２−ジメチルプロパンアミド
７０ｇが油状物の形態で得られた。元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃として）計算値：Ｃ％６９.０５Ｈ％７.９３Ｎ％８.４８実測値：Ｃ％６８.８０Ｈ％７.８０Ｎ％８.１３

【００２６】実施例２２−アミノ−Ｎ−メチル−α−（３−メチル−２−チエ
ニル）ベンジルエタンアミン（化合物II）実施例１で得られた化合物３５ｇの溶液を６ＮＨＣｌ
６００ml中で８時間沸点で加熱した。次にこの溶液を氷
／水の混合物中に傾写し、混合物を５０％ＮａＯＨ溶液
でアルカリ性にした。水溶液をジクロロメタン（２ｌ）
で抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥しつい
で濃縮して油状物を得た。これを調製用ＨＰＬＣ（Wate
r's Associates PrepLC／System 500A、シリカゲル、移
動相メタノール）により精製した。これより２−アミ
ノ−Ｎ−メチル−α−（３−メチル−２−チエニル）ベ
ンジルエタンアミン６.４２ｇが油状物の形態で得られ
た。元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｓとして）計算値：Ｃ％６８.２５Ｈ％７.３６Ｎ％１１.３７実測値：Ｃ％６８.３５Ｈ％７.２６Ｎ％１１.３５

【００２７】実施例３ラセミ混合物のクロマトグラフィー分割１ｇのラセミ化合物IIをトリアセチルセルロースを詰め
たカラム（３.６×９０cm）（E. Merck社製、Darmstad
t）上で２ml／分の流速においてエタノールで分割す
る。(−)エナンチオマーが最初に溶出され、次に(＋)エ
ナンチオマーが溶出される。ついでエタノール性ＨＣｌ
を用いて両エナンチオマーをジ塩酸塩に変換し、エタノ
ールから再結晶する。これよりメタノール中での〔α〕
_D ³⁰値が３５.９３６°である各エナンチオマー４００mg
が得られる。これら２種のエナンチオマーのジ塩酸塩の
融点は２１４℃である。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペク
トルはそれぞれ予想のシグナルおよびバンドを示す。元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｓとして）計算値：Ｃ％５２.６６Ｈ％６.３１Ｎ％８.７７Ｃｌ％２２.２１実測値：Ｃ％５２.５０Ｈ％６.４２Ｎ％８.４９Ｃｌ％２２.４６

【００２８】〔生物活性〕１）スナネズミにおける前脳虚血後の神経保護下記の実験手法（K. Rudolphi et al., J. Cereb. Bloo
d Flow Metab., ７：７４．１９８７）により、後記の
表中化合物が重度の虚血損傷に対して脳神経細胞を保護
することができるということが明らかにされる。

【００２９】ハロタン麻酔薬を吸入させたスナネズミ２
０匹に、動脈瘤クリップを用いて頸動脈の両側性閉鎖を
施すことにより５分間前脳虚血を誘発しついで再循環を
施す。動物を虚血後４５分間観察し、神経学的症状の程
度を５段階行動得点により測定する。７日後に、ハロタ
ン麻酔薬を投与した動物を断頭し、脳をCarnoy溶液中に
浸漬固定しついで海馬のＣＡ₁領域中のニューロン損傷
の程度を５段階組織病理学的得点を用いて“見通しなし
に（blind)”測定する。供試物質の各々を虚血の１５分
前に、スナネズミ１０匹からなる各グループに腹腔内ま
たは経口投与する。供試物質１種につき、個々の溶媒を
用いてやはり動物１０匹からなる１つの虚血対照グルー
プを処置する。結果は対照グループと比較した場合の処
置済みグループの神経学的行動得点または組織病理学的
得点の平均値（個々の得点の合計／動物数）の変量％と
して下記表１に示されている。

【００３０】

【表１】行動得点（−変量％）が大きければ大きい程、動物の虚
血後回復がより良好である。

【００３１】２）健康な動物（マウス）におけるＣＮ
Ｓ耐性雄の成獣ＮＭＲＩマウスを１０ml／kgの容量での投与量
割合０.１〜１００mg／kgで供試物質を腹腔内（i.p.）
投与する。各試験投与量割合について動物３匹を使用し
そして溶媒だけで処置する１グループ（対照）をプラセ
ボとして包含させる。

【００３２】該プラセボ群は供試群と平行して、行動を
同時に測定するのに使用される。動物３匹からなる各群
を投与の直後に観察ケージ中に入れ、１日目に３時間観
察する。次に動物に食餌を与え、飲むことを許し、それ
ぞれ２４時間後にさらに６日間、３０分間観察を行う。
これより下記表２の所見が得られた。

【００３３】

【表２】

【００３４】n.a.d.は腹腔内、i.p.でおよび静脈内、i.
v.投与に際して見出される異常性が無いことを示す。

【００３５】ラセミ化合物および(＋)形態の１０mg以上
／kgのi.p.投与は、不耐性とみなされるＣＮＳ刺激活性
を示すが、一方(−)形態は１００mg／kgおよびそれ以上
のi.p.投与量割合において同等の効果（動物の正常行動
を変化させる）を示すだけである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/425 7252−4Ｃ 31/44 7252−4ＣＣ０７Ｄ 207/36 7019−4Ｃ 213/38 231/12 233/64 １０５ 277/28 7019−4Ｃ 307/52 307/58 333/20 333/28 333/32 (72)発明者カール・ルードルフイドイツ連邦共和国デー−6500マインツ．カプーツイーナーシユトラーセ19

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】を有する化合物の(−)エナンチオマー及び／又はその製
薬的に許容し得る塩。ここで上記式中、Ａｒは【化２】（ここでＹは１）ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素、２）ヒドロキシル、３）直鎖又は分枝鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキル、４）直鎖又は分枝鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルコキシ、５）トリフルオロメチルであり、ｎは０〜３の整数であり、ｐは０または１であり、ｑは
０〜４の整数であり、Ｒ²は１）水素、２）直鎖又は分枝鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキル、３）直鎖又は分枝鎖状の（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルカノイルである）からなる群より選択される基を示し、Ｒ¹は１）水素、２）（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキルであり、Ｒ³は１）水素、２）（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキル、３）フェニル、４）下記の基４.１（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、４.２ハロゲン例えばフッ素、塩素又は臭素、４.３メトキシ、４.４ヒドロキシル、４.５トリフルオロメチルでモノ−又はポリ置換されているフェニルであり、Ｒ⁴は１）水素、２）（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキル、３） −Ｃ(Ｏ)−Ｒ⁵であり、Ｒ⁵は１）水素、２）（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキル、３）アリルである。
【請求項２】Ａｒが【化３】であり、Ｒ¹が水素であり、Ｒ³が水素でありそしてＲ⁴
がメチルである請求項１記載の式Ｉの化合物の(−)エナ
ンチオマー。
【請求項３】少なくとも９９％の(−)エナンチオマー
を含有する請求項１または２記載の式Ｉの化合物の(−)
および(＋)エナンチオマーの混合物。
【請求項４】光学活性カラム物質のクロマトグラフィ
ーにより式Ｉの化合物のラセミ混合物を分割して(＋)お
よび(−)エナンチオマーを得ることからなる、請求項１
または２記載の式Ｉの化合物の(−)エナンチオマーまた
は請求項３記載の混合物の製造方法。
【請求項５】請求項１または２記載の式Ｉの化合物の
１種以上のエナンチオマーまたは請求項３記載の混合物
の有効量を含有する医薬。
【請求項６】神経変性病の予防および／または治療に
使用するための請求項５記載の医薬。
【請求項７】神経変性病の予防および／または治療用
の医薬の製造における請求項１または２記載の式Ｉの化
合物の(−)エナンチオマーまたは請求項３記載の混合物
の使用。
【請求項８】式Ｉの化合物の(−)エナンチオマーの少
なくとも１種を生理学的に許容し得る賦形剤および適切
な場合には適当な添加剤および／または補助剤と一緒に
して適当な投与形態に変換することからなる、請求項５
または６記載の医薬の製造方法。