JPH01157962A - エステル化アザシクロヒドロキシン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エステル化アザシクロヒドロキシ化合物およ
びそれらの製造方法、ならびにそれらの使用法およびそ
れらを含む医薬組成物に関する。

より詳細には本発明は、式（Ｉ） Ｒ＋ 〔上式中、Ｒ８は置換されていないかまたは置換されて
いる炭化水素基を表しており、Ｘは直接的な結合を表す
かまたは式−〇−または−Ｎ（Ｒ３）　−（咳式中、Ｒ
３は水素または置換されていないかもしくは置換されて
いる炭化水素基を表す）で示される基であり、そしてＲ
２は置換されていないかもしくは置換されている炭化水
素基を表すか、またはＲ２とＲ３が一緒になって置換さ
れていないかもしくは置換されている二価の炭化水素基
を表しており、そして４（１Ｈ）−ピリジノン環の環を
構成する前記の置換基を有する炭素原子以外の炭素原子
が、相互に独立して置換されていないか、あるいは置換
されていないかもしくは置換されている炭化水素基によ
り置換されておるか、またはエーテル化もしくはエステ
ル化されているヒドロキシル基により置換されている〕
で示される３Ｗ換４（１’Ｈ）−ピリジノン化合物、お
よび造塩性を有する式（Ｉ）の化合物の塩、さらに、特
に薬理活性化合物としてのそれらの使用、ならびに式（
１）の化合物または造塩性を有するそれらの塩を含む医
薬組成物に関する。

置換されていないかもしくは置換されている炭化水素基
Ｒ，，Ｒ２および／またはＲ３は、脂環式、脂環式脂肪
族、芳香族またはアリール脂肪族炭化水素基であること
ができるが、好ましくは脂肪族炭化水素基である。かか
る基としては、特に、低級アルキル基または高級アルキ
ル基などのアルキル基、低級アルケニル基などのアルケ
ニル基、または低級アルキニル基などのアルキニル基、
およびシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロ
アルキル低級アルキル基などのシクロアルキルアルキル
基、フェニル基、ナフチル基もしくはフェニル低級アル
キル基などのフェニルアルキル基が挙げられる。

Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成する、置換されてい
ないかもしくは置換されている２価の炭化水素基として
は、特に、アルキレン（例えば、低級アルキレン）など
に対応する脂肪族炭化水素基が挙げられる。

かかる炭化水素基の置換基としては、例えば、ヒドロキ
シル基、アルコキシ基（例えば、低級アルコキシ基）、
アルカノイルオキシ基（例えば、低級アルカノイルオキ
シ基）などの場合によりエーテル化もしくはエステル化
されていてもよいヒドロキシル基、さらに式−〇−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｘ−Ｒｚ（ｉｆｆ式中、ＸおよびＲ２は上記に
定義した意味を有する）で示される基、ならびにハロゲ
ン、置換されていないアミノ基またはアルキルもしくは
ジアルキルアミノ基（例えば、低級アルキルもしくはジ
アルキは上記に定義した意味を存する）で示される基な
どのアシル化されたアミノ基、あるいは遊離、エステル
化またはアミド化されたカルボキシル基、例えば、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、低級ア
ルコキシカルボニル基）、マたは置換されていないかも
しくはＮ−アルキルもしくはＮ、Ｎ−ジアルキルカルバ
モイルのような置換されているカルバモイル基（例えば
、Ｎ−低級アルキルカルバモイルもしくはＮ、Ｎ−ジー
低級アルキルカルバモイル基）が挙げられる。さらに、
炭素原子を介して結合していない基Ｒ３およびＲ２にお
ける置換基は、環窒素原子またはＸが直接的な結合以外
である場合のＸから少なくとも炭素原子２個を介して離
れていることが好ましい。

環式基の置換基としては、例えば、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、フェ
ニル基、ナフチル基またはフェニルアルキル基が挙げら
れ、さらに低級アルキレン基の置換基としては、上記の
もの以外に、低級アルキル基などのアルキル基であって
もよい。置換されている炭化水素基は、１以上の、同一
または異なった置換基を包含することができる。

従って、置換されていないかまたは置換されている炭化
水素’Ｊ５　Ｒｌ　としては、特に、置換されていない
かもしくは置換されている脂肪族またはアリール脂肪族
炭化水素基が挙げられ、より詳しくは低級アルキルおよ
びフェニル低級アルキルのようなアルキル基であり、か
かる基の置換基としては、特に、遊離、エーテル化もし
くはエステル化されているヒドロキシル基（例えば、低
級アルコキシ基）、ならびにハロゲンおよび置換されて
いないかもしくは置換されているアミノ基、または遊離
、エステル化もしくはアミド化されているカルボキシル
基が挙げられる。炭素原子に結合していない置換基は、
環窒素原子から少なくとも炭素原子２個を介して離れて
いることが好ましい。

置換されていないかもしくは置換されている炭化水素基
Ｒ２は、特に、対応する脂肪族炭化水素基、具体的には
低級アルキル法もしくは高級アルキル基のようなアルキ
ル基であり、この際の置換基としては、遊離、エステル
化もしくはアミド化されているカルボキシル基、好まし
くは低級アルコキシカルボキシル基のようなアルコキシ
カルボニル基、さらに遊離、エーテル化もしくはエステ
ル化されているヒドロキシル基または置換されていない
かもしくは置換されているアミノ基が挙げられる。なお
、炭素原子に結合していない置換基は、Ｘが直接的な結
合以外である場合には、そのＸから少なくとも炭素原子
２個を介して離れていることが好ましい。

適当な基Ｒ３は、特に、アルキル基（好ましくは低級ア
ルキル基）のような脂肪族炭化水素基である。

Ｒ２とＲ３が一緒になって形成する２価の脂肪族炭化水
素基、特にアルキレン基（好ましくは低級アルキレン基
）は、特に、好ましくは遊離、エステル化もしくはアミ
ド化されたカルボキシル基、具体的には、低級アルコキ
シカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基により
置換されていてもよい。

またさらに、環を構成する前記の置換基を有する炭素原
子以外の炭素原子の１以上の置換基としての置換されて
いないかまたは置換されている炭化水素基は、特に、ア
ルキル基のような脂肪族炭化水素基、好ましくは低級ア
ルキル基であり、そしてかかる基は、好ましくはＪ離、
エーテル化もしくはエステル化されているヒドロキシル
基を置換基として有していてもよい。さらに、前記の環
を構成する炭素原子の置換基としての遊離、エーテル化
またはエステル化されているヒドロキシル基としては、
好ましくは低級アルコキシ基およびハロゲンが挙げられ
る。

前記の事項との関連で、本明細書で使用される一般的な
語は、好ましくは以下の意味を有する。

「低級」なる語によって限定される定義は、炭素原子８
個もしくは８個未満、例えば３個もしくは３個未満、好
ましくは４個もしくは４個未満の炭素原子を含有する有
機基および有機化合物を意味するものとして解される。

従って、アルキル基としては、炭素原子３個以下の低級
アルキル基のような低級アルキル基として、例えば、ｎ
−プロピル基もしくはイソプロピル基、好ましくはメチ
ル基、ならびにエチル基、または炭素原子４〜８個の低
級アルキル基、例えば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
第２ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンナル基、ネオペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へブチル基もしくはｎ−オ
クチル基、またさらに、高級アルキル基、好ましくは炭
素原子９〜１６個のアルキル基、例えば、ｎ−ノニル基
、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基もしくはｎ−ドデシ
ル基を挙げることができる。

アルケニル基およびアルキニル基としては、それぞれ炭
素原子８個以下、好ましくは４個以下の低級アルケニル
基または低級アルキニル基、例えば、アリル基、メタク
リル基もしくはプロパルギル基が挙げられる。

シクロアルキル基、シクロアルケニル基およびシクロア
ルキルアルキル基としては、アルキル基が好ましくは低
級アルキルであり、シクロアルキル基が好ましくは環を
構成する炭素原子を３〜８個、好ましくは５もしくは６
個を含んでおり、そしてシクロアルケニル基が環を構成
する炭素原子を好ましくは５もしくは６個含むものが挙
げられる。かかる基の例としては、シクロプロピル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキ
シル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチ
ル基、シクロヘキシルメチル基またはシクロヘキシルエ
チル基が挙げられる。

フェニルアルキル基におけるアルキル基としては、低級
アルキル基が好ましい。対応する基としては、例えば、
ベンジルまたは１もしくは２−フェニルエチル基が挙げ
られる。

低級アルキレン基としては、鎖中に炭素原子３〜６個を
含む、例えば、１．３−プロピレン、■。

４−ブチレンまたは１．５−ペンチレンが好ましい。

低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エト
キシ基、ｎ−プロピルオキシ基またはｎ−ブチルオキシ
基が挙げられ、低級アルカノイルオキシ基としては、例
えば、アセトキシ基もしくはプロピオニルオキシ基が挙
げられ、そしてハロゲン（ハロゲン化水素酸でエステル
化されているヒドロキシル基）としては、特に塩素、さ
らにフッ素もしくは臭素、およびヨウ素が好ましい。

低級アルキル基およびジ低級アルキルアミノ基としては
、例えば、メチルアミン基、エチルアミノ暴、ジメチル
アミノ基またはジエチルアミノ基が挙げられる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキ
シカルボニル基またはイソプロピルオキシカルボニル基
が挙げられ、そしてＮ−低級アルキルカルハモイルおよ
びＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基としては、例
えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモ
イル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル基またはＮ、Ｎ
−ジエチルカルバモイル基が挙げられる。

造塩性を有する式（Ｉ）の化合物の塩は、特に、医薬と
して許容され得る塩であって、好ましくは鉱酸のような
造塩性の酸、例えば、塩酸もしくは硫酸、または強有機
酸もしくはスルホン酸、例えば、酢酸、フマール酸、エ
ンボン酸もしくはメタンスルホン酸により形成されるか
、あるいは、造塩性の塩基、かかる化合物が、例えば、
ｉｌ離カルボキシル基を置換基として含むならば、例え
ば、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩（例え
ば、ナトリウム、カリウムもしくはカルシウム塩）、ま
たはアンモニウム塩を形成するものが好ましい。

本発明の化合物は、構造的特性に応じて異性体の混合物
または純粋な異性体の状態で得ることができる。

これら新規化合物は、特に薬理学的応用面で有用である
。従って、それらは、例えばｉｎ　　ｖｉｖｏ条件下で
対応する３−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−ピリジノン化合
物に転化され、それが、特にクロム（■）、アルミニウ
ムならびに最も有効な銖（■）イオンなどの３価金属イ
オンと安定なキレート化金属錯体を形成する。例えば、
いかなる鉄も過剰に負荷されていない胆管を挿入したラ
ットを用いる動物実験において示されるように、約５■
／ｋｇ以上の投与量で本発明の新規化合物は、組織での
鉄含有色素の沈着を防止でき、また、鉄の沈着が生体内
に存在する場合、例えば、それが血色素症、ヘモシリゾ
リン沈着症、肝硬変を惹起する場合や３価の鉄化合物に
よって中毒症状が生ずる場合に鉄を排出し得る。従って
、本発明の新規化合物は、生体内における鉄の過剰負荷
によって生ずる、ヒトおよび動物の疾病およびサラセミ
ア、鎌型赤血球貧血症、鉄利用不能性貧血症、再生不良
性貧血症および他の形の貧血症状の療法上のプロドラッ
グとして利用でき、ヘモシリゾリン沈着症（すなわち、
通常は生体組織に無害な鉄貯蔵量の、局所的または全身
的増大）の場合に重要な役割を果す。

腎障害または腎障害不全の場合に、大量輸血または頻回
の血液透析による療法後の、Φ者に生しる病的状態も、
この型に属す。この新規化合物は、鉄（ＩＩＩ）依存性
微生物および寄生虫（特にマラリア病原虫）による疾患
の療法にも使用することができる。さらに、対応する３
−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−ピリジノンと他の３価金属
との錯体形成反応は、生体からその金属の排泄（例えば
、透析脳症ならびに骨軟化、およびアルツハイマー病に
おけるアルミニウムの除去）に使用することができる。

対応する３−ヒドロキシ−４（１１（）−ピリジノン化
合物と比較して、本発明の新規化合物は、経口投与した
場合に有効で優れた耐性を示し、長期にわたって活性を
持続する。

詳細には、本発明は、前記Ｘが前記に定義した意味を有
し、そしてＲ，、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ別個に脂肪
族、脂環式、脂環式脂肪族、芳香族またはアリール脂肪
族炭化水素基を表し、これらの基は置換されていないか
、あるいは遊離、エーテル化もしくはエステル化されて
いるヒドロキシル基により置換されているか、置換され
ていないかまたは置換されているアミノ基および／また
は遊離、エステル化もしくはアミド化されているカルボ
キシル基により置換されており、さらにＲ１は水素原子
であってもよく、また、前記Ｒ，が前記に定義した意味
を有し、そしてＲ２とＲ３が一緒になって、置換されて
いないかあるいは遊離、エーテル化もしくはエステル化
されているヒドロキシル基、置換されていないかもしく
は置換されているアミノ基および／または遊離、エステ
ル化ン環の環を構成する前記置換基を有する炭素原子以
外の炭素原子は、相互に独立して置換されていないか、
あるいは置換基として、遊離、エーテル化もしくはエス
テル化されているヒドロキシル基、置換されていないか
もしくは置換されているアミノ島、または遊離、エステ
ル化もしくはアミド化されているカルボキシル基を含ん
でいてもよい脂肪族、脂環式、脂環式脂肪族、芳香族ま
たはアリール脂肪族炭化水素基、または′Ｍ雛、エーテ
ル化もしくはエステル化されているヒドロキシル基を有
することができる、式（Ｉ）の化合物ならびに造塩性を
有するこれらの化合物の塩、特に、医薬として許容され
得る塩に関する。

より詳細には、本発明は、前記Ｘが前記に定義した意味
を有し、Ｒ５およびＲ２が相互に独立してアルキル−（
例えば、低級アルキルもしくは高級アルキル）、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル低級アル
キル、フェニル、ナフチルまたはフェニル低級アルキル
基を表し、そしてこれらの基は置換されていないかまた
はヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
）Ｌｔ−）ｆキシ基、式−〇−Ｃ（＝０）−Ｘ−Ｒ２（
咳式中、ＸおよびＲ２は前記の意味を有する）で示され
る基、ハロゲン、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ
低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバ
モイル基および／もしくはジ低級アルキルカルバモイル
基により置換されているか、Ｒ３は水素もしくは低級ア
ルキル基を表しており、あるいはＲ３が前記に定義した
意味を有し、そしてＲ２とＲｆｆが一緒になって、置換
されていない低級アルキレン基を表すか、またはヒドロ
キシル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、式−〇−Ｃ（＝０）−Ｘ−Ｒ，（咳式中、Ｘおよび
Ｒ２は前記の意味を有する）で示される基、ハロゲン、
アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基および／
もしくはジ低級アルキルカルバモイル基により置換され
ている低級アルキレン基を表しており、４（１Ｈ）−ピ
リジノン環の前記以外の環を構成する炭素原子が、相互
に独立して置換されていないか、または置換されていな
いアルキル基、好ましくは低級アルキルにより好ましく
は２もしくは６位で置換されているか、またはヒドロキ
シル基、低級アルコキシ基、弐−０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−
１ｈ（該式中、ＸおよびＲ２は前記の意味を有する）で
示されるエステル化されているヒドロキシル基、ハロゲ
ンによりに換されているアルキル基、好ましくは低級ア
ルキルにより好ましくは２もしくは６位で置換されてお
る式（１）の化合物、ならびに造塩性を有するこれらの
化合物の塩、特に、医薬として許容され得る塩に関する
。

好ましくは、本発明は、前記Ｘが前記に定義した意味を
有し、Ｒ１が、好ましくは、置換されていない炭素原子
４個以下の低級アルキル基または好ましくは炭素原子４
個以下の低級アルコキシ基（例えば、メトキシもしくは
エトキシ基）により１位より高位で置換されている炭素
原子４個以下の低級アルキル基を表しており、Ｒ２が、
好ましくは炭素原子８個以下の低級アルキル基、例えば
、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ヘプチル
基を表し、そしてこれらの基は置換されていないかまた
は低級アルコキシカルボニル基（ここで、低級アルコキ
シは、好ましくは炭素原子４個以下、例えば、メトキシ
カルボニルもしくはエトキシカルボニル基である）で置
換されており、そしてＲ１が、水素もしくは低級アルキ
ル基、好ましくは炭素原子４個以下、例えばメチルもし
くはエチル基を表しておるか、あるいは前記Ｒ１が前記
に定義した意味を有し、そしてＲ２とＲ３が一緒になっ
て置換されていない鎖中に炭素原子を４個もしくは５個
含む低級アルキレン基を表すか、または低級アルコキシ
カルボニル基（ここで、低級アルコキシ基は炭素原子４
個以下、例えば、メトキシカルボニルもしくはエトキシ
カルボニル基が好ましい）により、好ましくは１位にお
いて置換されている鎖中に炭素原子を４個もしくは５個
含む低級アルキレン基を表しており、そして４（１Ｈ）
−ピリジノン環を構成する前記以外の炭素原子が、相互
に独立して置換されていないか、または好ましくは炭素
原子４個以下の低級アルキル、特に、メチル、またエチ
ルにより、好ましくは６位でまたは最も好ましくは２位
で置換されており、そしてこれらの置換基は置換されて
いないかまたはヒドロキシル基、好ましくは炭素原子４
個以下の低級アルコキシ基（例えば、メトキシもしくは
エトキシ）、式−〇−Ｃ（＝０）−Ｘ−Ｒ２（咳式中、
ＸおよびＲ２は前記の意味を有する）で示される基、ハ
ロゲン（例えば、塩素）により置換されている、式（１
）の化合物、ならびに造塩性を有するこれらの化合物の
塩、特に、医薬として許容され得る塩に関する。

最も詳細には、本発明は、前記Ｒ，が、炭素原子４個以
下の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチル（そしてこれ
らの基は、炭素原子４個以下の低級アルコキシ基、例え
ば、メトキシもしくはエトキシ基により１位より高位に
おいて置換されていてもよい（すなわち、低級アルコキ
シ基は、少なくとも炭素原子２個を介して環窒素原子か
ら離されている）〕を表しており、そして前記Ｘが、直
接的な結合を表し、かつ、Ｒ２が炭素原子４〜８個の低
級アルキル、例えば憧３ブチルもしくはｎ−へブチル基
を表すか、またはＸが、式−〇−で示される基を表し、
かつ、Ｒ２が炭素原子４個以下の低級アルキル基を表す
か、または好ましくはＸが、弐−Ｎ（Ｒ３）　−（該式
中、Ｒ３は好ましくは水素、また炭素原子４個以下の低
級アルキル基、例えば、メチルもしくはエチル基を表す
）で示される基を表し、かつ、Ｒ２が炭素原子４個以下
の低級アルキル基、好ましくはメチル基（かかる基は、
置換されていないか、または炭素原子５個以下の低級ア
ルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニルもし
くはエトキシカルボニル基により置換されている）を表
しており、あるいはＲ２とＲ３は一緒になって、置換さ
れていない鎖中に炭素原子を４または５個を含む低級ア
ルキレンを表すか、または炭素原子５個以下の低級アル
コキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニルもし
くはエトキシカルボニル基）により、好ましくは１位に
おいて置換されている炭素原子４または５個を含む低級
アルキレンを表しており、そして４（１Ｈ）−ピリジノ
ン環の２位が、炭素原子４個以下の低級アルキル基、例
えばメチルもしくはエチル基により置換されている、式
（１）の化合物、ならびに造塩性を有するこれらの化合
物の塩、特に、医薬として許容され得る塩に関する。

本発明の第−前約なものでそして主要なものは、例に記
載される個々の化合物に関する。

本発明の化合物は、それ自体既知の方決で製造すること
ができ、好ましくは式（Ｉ［）Ｉ 〔上式中、Ｒ３は、前記で定義した意味を有し、そして
４（１Ｈ）−ピリジノン環の環を構成する前記の置換基
を有する炭素原子以外の炭素原子が置換されていないか
または前述のように置換されている〕で示される化合物
のヒドロキシル基あるいはその反応性誘導体を、式−Ｃ
（−〇）−Ｘ−Ｒ２（該式中、ＸおよびＲ２は前記に定
義した意味を有する）で示されるアシル基を導入するア
シル化剤と処理して反応せしめること、そして所望によ
り、得られた塩を′Ｍ離離合合物転化するかそして／ま
たは得られた遊離の造塩性化合物を塩に転化するか、そ
して／または得られた異性体混合物を個々の異性体に分
割することを含んでなる方法により製造することができ
る。

弐Ｎ）の化合物の反応性Ｘｆ’ｒ導体は、例えば塩酸の
ような適当な鉱酸との酸付加塩に対応する塩が好ましい
。

前記ヒドロキシル基のエステル化は、それ自体既知の方
法で、好ましくは、式−（Ｃ・０）−Ｘ−Ｒ２のアシル
基に対応する酸またはそれらの適当な反応性誘導体と式
（ｎ）の出発物質とを反応せしめることにより実施する
ことができる。

対応する酸の反応性誘導体としては、かかる酸の、例え
ば、対称的、混成および分子内無水物のような適当な無
水物が好ましい。特に、混成無水物は、強無機酸、好ま
しくはハロゲン化水素酸、例えば臭化水素酸、最も好ま
しくは塩酸との混成無水物（すなわち、対応する酸ハロ
ゲン化物、例えば酸臭化物、好ましくは酸塩化物）、シ
アン化水素酸との混成無水物、ならびに対応する低級ア
ルキル半エステルのようなカルボン酸の半エステル、例
えば、カルボン酸のメチル半エステル、エチル半エステ
ルもしくはイソブチル半エステルとの混成無水物（例え
ば、アンモニウム塩のような酸の適当な塩をクロルギ酸
の対応するエステルと処理して得られる）、または適当
！＝置換されている低級アルカンカルボン酸、好ましく
はハロゲン置換酢酸、例えばトリクロル酢酸との混成無
水物（例えば、それらの酸またはその適当な塩を対応す
る酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物と処理して得られ
る）が挙げられる。分子内無水物としては、例えば、対
応するケテン、または、カルバミン酸化合物の分子内無
水物のような対応するイソシアネート化合物が挙げられ
る。

さらに、反応性誘導体としては、ビニル性アルコール（
すなわち、エノール）のような活性エステル、例えば、
ビニル低級アルカノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドのようなＮ−ヒドロキシイミド化合物、電子吸引基を
有する低級アルカノール（例えば、シアノメタノール）
または適当な置換フェノール（例えば、ペンタク口ルフ
ェノールもしくは２，４−ジニトロフェノール）とのエ
ステルが挙げられる。

アシル化反応は、通常、縮合剤の存在下で実施する。出
発物質として遊離酸を使用する場合には、適当な親水性
試薬であるカルボジイミド（例えば、ジシクロへキシル
カルボジイミド）を使用するが、一方、出発物質が誘導
体、特に塩である場合には、酸受容体、好ましくは適当
な有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン
）を使用することが好ましい。反応は、適当な溶媒また
はそれらの混合液中で実施することが好ましいが、酸受
容体塩基を利用することが適当なこともあり、さらに必
要に応じて不活性ガス、例えば窒素もしくはアルゴン雰
囲気下および／または密閉容器中で冷却するかもしくは
加熱しながら実施してもよい。

３−ヒドロキシル基の他に、出発物質中に存在する他の
ヒドロキシル基および／またはアミノ基もアシル化され
る可能性がある。この場合には、それぞれの位置にある
ヒドロキシル基は段階的にアシル化することができる。

例えば、側鎖に存在するヒドロキシル基は、３−ヒドロ
キシル基に比し、通常、活性であるので、過剰のアシル
化剤を使用することによって両者をアシル化することが
できる。

式（ｎ）の出発物質は、既知であり、またそれ自体既知
の方法で製造することができる。

式（Ｉ）の化合物の塩は、それ自体既知の方法でその遊
離化合物に転化することができる。すなわち、酸付加塩
は、無機塩基のような塩基試薬、例えば、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸
カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属
で処理することにより、そして塩基を有する塩は、鉱酸
のような酸試薬、例えば、塩酸または硫酸で処理するこ
とによりそれぞれａ離合合物に転化することができる。

式（１）の遊離化合物は、それ自体既知の方法でそれら
の塩に転化することができる。すなわち、塩基性の化合
物は、酸またはそれらの適当な誘導体で処理することに
より、そして酸性の化合物は、適当な塩基またはそれら
の誘導体で処理することにより、それぞれ対応する塩に
転化することができる。

異性体混合物は、それ自体既知の方法により個々の異性
体に分割することができる。例えば、ラセミ体は、光学
的に純粋な造塩試薬と塩を形成し、次いでこうして得ら
れるジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶
化により分割することができる。

本発明の方法では、特に有用なものとして前述した化合
物を生ずる出発物質を使用することが好ましい。

本発明は、前記工程のいずれかの段階で中間体として得
られる化合物を出発物質として使用し、そして残りの工
程を実施するか、あるいは出発物質を前記反応条件下で
調製するか、または誘導体、例えば、それらの塩の状態
で、使用する方法の態様に関する。

本発明はまた、活性成分として式（１）の薬理活性化合
物またはそれらの塩の一種を含む医薬組成物にも関する
。腸用、特に経口用組成物ならびに非経口用投与剤が好
ましい。活性成分のみを含む製剤、または医薬として許
容され得る賦形剤を一緒に含むものが好ましい。活性成
分の投与量は、処置される疾病、ならびに患者の性、年
齢、体重および個々の症状、そしてさらに投与方法によ
り異なる。

また、本発明は、有効成分として薬効のある一般式■の
化合物もしくはその塩を含む製剤に関する。腸内、特に
経口ならびに非経口投与用の製剤が特に好ましい。この
製剤には、有効成分のみ、または特に製剤として利用可
能な賦形剤が含まれている。有効成分の用量は、治療対
象の疾患、性、年齢、体重および個人の健康状態に依存
する。

製剤には、有効成分が約５％〜約９５％含まれ、単独投
与では、好ましくは約２０％ないし約９０％、分割投与
では、好ましくは約５％〜２０％の有効成分が含まれる
。糖衣錠、錠剤もしくはカプセルなどの投与形態では、
約０．０５　ｇないし約１．０ｇの有効成分が含まれる
。

本発明の製剤は、それ自体よく知られた方法、例えば、
通常の混合、顆粒化、糖衣錠化、溶解もしくは凍結乾燥
などの方法によって調製される。

従って、１種類以上の固体賦形物質を配合する経口用成
分では、含有混合物の顆粒化が好ましく、混合物または
顆粒は、必要に応じて、添加剤を錠剤または糖衣錠に添
加して調製することができる。

適当な賦形剤としては、特に、糖（例えば、ラクトース
、サッカロース、マンニトールもしくはソルビトール）
、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム（例
えば、リン酸トリカルシウムもしくはリン酸水素カルシ
ウム）などの増量剤、さらに澱粉（例えば、トウモロコ
シ澱粉、コムギ澱わ］、コメ澱粉もしくはジャガイモ澱
粉）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニ
ルピロリドンなどの結合剤、および／または必要に応じ
て、上記の澱粉、カルボキシメチル澱粉、網状ポリビニ
ルピロリドン、アルギン酸もしくはその塩（例えば、ア
ルギン酸ナトリウム）などの崩解剤が挙げられる。添加
剤には、特に、流動調節剤および滑剤（例えば、ケイ酸
、滑石、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム
などのステアリン酸もしくはその塩、および／またはポ
リエチレングリコールもしくはその誘導体）が挙げられ
る。糖衣錠のコアーとしては、胃液に対する抵抗性の有
無にかかわらず適当なコーティング剤が使用でき、その
際、特に、アラビアガム、滑石、ポリビニルピロリドン
、ポリエチレングリコールおよび／またはチタンジオキ
シドを含む濃縮糖液、適当な有機溶媒もしくは溶剤混合
物に溶けたラッカー溶液、または制酸剤調製用の適当な
セルロース製剤（リン酸アセチルセルロースもしくはリ
ン酸ヒドロキシポリメチルなど）の溶液を使用すること
ができる。制酸剤の糖衣錠は、様々な有効成分の識別も
しくは目的のため、例えば着色剤もしくは色素を添加す
ることができる。

また、経口投与しえる製剤成分としては、ゼラチンの乾
式封入カプセル、ゼラチンおよび軟化剤（グリセロール
もしくはソルビトールなど）の軟質密封カプセルが挙げ
られる。乾式封入カプセルには、例えば、トウモロコシ
澱粉などの増量剤、結合剤および／または滑石ならびに
ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤と必要により安定
剤の混合物として、顆粒状で有効成分を封入することが
できる。軟質カプセルには、油脂、パラフィン油または
流動性ポリエチレングリコールなどの適当な助剤に有効
成分を溶解または懸濁することが好ましく、安定剤も添
加することができる。

直腸投与可能な製剤としては、例えば、活性成分と生薬
基材の調合によって形成される坐薬が考慮の対象となる
。坐薬の基材としては、例えば、天然または合成のトリ
グリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリ
コールまたは高級アルカノールが挙げられる。

非経口投与として適する投与剤形には、特に、水に溶け
る状態にある活性成分、例えば、水溶性の塩の水溶液で
あるか、または、例えば、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン
のような増粘剤、ならびに必要により安定剤を含む含水
注入懸濁液が挙げられる。さらに、活性成分は、必要に
より助剤と共に凍結乾燥品としておき、非経口投与前に
適当な溶媒を添加して、溶液に調製することもできる。

例えば、非経口投与に使用するような溶液は注入用溶？
夜としても使用することができる。

また、本発明は、前記のように、生体内の例えば、過剰
量の鉄（Ｉ）またはアルミニウムに関連した疾病の療法
に関する。本発明の化合物は、予防用または治療用とし
て投与でき、製剤の形で使用することが好ましい。従っ
て、本発明の化合物の１日用量は、体重約７０ｋｇの場
合、約０．１ｇ〜約Ｌｏｇであるが、約０．５〜約５ｇ
が好ましい。

本発明を以下の例により具体的に説明する。

■１ アセトニトリルＬｏｏｍ１および塩化メチレン１００ｍ
２中３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−４（１Ｈ）−
ピリジノン１．３９ｇの懸濁液に、室温下で撹拌しなが
らトリエチルアミン１．４緘を加え、次いでイソシアネ
ート酢酸エチル１．１ｍ１ｌを添加した。この結果生ず
る反応は、わずかに発熱性であった。約１５分後に形成
する溶液を、さらに４５分後に減圧下で蒸発により濃縮
した。残渣を高真空下で乾燥し、次いで塩化メチレンお
よび酢酸エチルの混合液から結晶化した。この粗結晶生
成物をメタノール１０ｍ１に溶解し、不溶性物質を濾去
し、次いで濾液を減圧下の蒸発により濃縮した。

残渣を塩化メチレン／酢酸エチルの混合液から結晶化せ
しめて、融点（ｍ、ｐ、）　１３２〜１３５°Ｃの３−
ンを得た。

■叢 アセトニトリル１００ｍｊ！および塩化メチレン１００
雁中３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−４（１Ｈ）−
ピリジノン５．５６ｇの懸濁液に、室温下で撹拌しなが
らトリエチルアミン１１　、２　ｍｌを加え、次いでク
ロルギ酸エチル１．６４ｍ１を添加した。１５分以内に
完全な溶液が生じ、さらに４５分後に溶液中の揮発成分
を減圧下で留去した。残渣を高真空下で乾燥し、次いで
未反応出発物質を酢酸エチルから結晶化せしめた。母液
から３−エトキシカルボニルオキシ−１，２−ジメチル
−４（１Ｈ）−ピリジノンが、黄色泡状物として得られ
た。

ｍ、ｐ、　：　　１１３〜１１５°Ｃ１薄層クロマトグ
ラム：　Ｒｆ　＝０．０５　（塩化メチレンとアセトン
の７：３混合液）　、０．１０　（塩化メチレンとイソ
プロパツール （塩化メチレンとメタノールの９：ｌ混合液）、および
０．３５　（塩化メチレンとメタノールの４：１混合液
）。

貫主 アセトニトリル４０ｍｌおよび塩化メチレン４０ｍｌ中
３ーヒドロキシ−１．２−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリ
ジノン０．５５６　ｇの懸濁液に、室温下で撹拌しなが
らトリエチルアミン０．５６ｄを加え、次いでカプリル
酸クロリド１．０２ｒｎ１を添加した。３分以内に溶液
が生じ、３０分後に反応が終了した。

次に、揮発成分を減圧下で留去した。残渣を高真空下で
乾燥し、次いで塩化メチレンと酢酸エチルの混合液から
結晶化せしめた。１４０°Ｃにて焼結し始め、１８０°
Ｃにて分解し始める３−（ｎ−オクタノイルオキシ）　
−１　、　２−ジメチル−４（ＩＩ（）ービリジノンを
得た。

田土 アセトニトリル４０ｍｌおよび塩化メチレン４０緘中３
−ヒドロキシ−１．２−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリジ
ノン０．５５６ｇの懸濁液に、室温下で撹拌しながらト
リエチルアミン０．５６ｍｌを加え、次いで塩化ジエチ
ルカルバモイル０．７６ｄを添加した。６０分後もこの
懸濁液はそのまま残存し、薄層クロマトグラフィーは、
全（反応が起っていないことを示した。その混合物にピ
リジン２０ｍｌを添加すると、混合物は黄色く着色した
。さらに６０分後に反応の開始を確かめることができた
。

１６時間撹拌した後にこの反応を止めた。揮発成分を減
圧下で留去し、残渣を高真空下で乾燥した後、メクール
に溶解し、次いで活性炭を使用して溶液を処理し、濾過
し、次いで蒸発により濃縮した。濾過物を酢酸エチル１
００ｍｌに溶解することにより生成物を結晶化した。さ
らに母液を処理して結晶生成物を得ることができた。２
種の生成物を合わせて塩化メチレンに溶解した。この溶
液を水で２度洗浄し、有機相を蒸発により濃縮した。残
渣を酢酸エチルから結晶化して融点１３５〜１３７°Ｃ
の３−（ジエチルアミノカルボニルオキシ）−１。

２−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリジノンを得た。

舊ｌ アセトニトリル１０　０　ｍｌおよび塩化メチレフ１０
０ｍｌ中３ーヒドロキシ−１．２−ジメチル−４（１Ｈ
）−ピリジノンの臭化水素酸塩の懸濁液に、室温下で撹
拌しながらトリエチルアミン８．　４　ｍｌを加え、次
いでトルエン中３ーイソシアネートプロピオン酸エチル
（下記の方法によりβ−アラニンエチルエステル塩酸塩
とホスゲンから調製したばかりのもの）溶液８０ｍを添
加した。３０分以内に溶液となった。さらに３０分後に
反応が終了し、次いで減圧下で揮発成分を留去した。残
渣を高真空下で乾燥し、酢酸エチルから結晶化せしめて
、鴨、ｐ、　１５３〜１５４°Ｃの３−〔（２−エトキ
シカルボニルエチル）アミノカルボニルオキシ：ｌ−１
，２−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリジノンを得た。この
ものを水１００ａｌｔに溶解し、この水溶液を炭酸水素
ナトリウムを添加することによりｐｏ７．！５に調整し
てから、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物に由来す
る残渣を酢酸エチルから再結晶化し、ｍ、ｐ、　１７１
〜１７３”Ｃの３−〔（２−エトキシカルボニルエチル
）アミノカルボニルオキシ〕’−１，２−ジメチル−４
（１Ｈ）−ピリジノンを得た。

前記方法に使用されるトルエン中３−イソシアネートプ
ロピオン酸エチル溶液は、次のように調製することがで
きる。

トルエン６００ｒｒｄｌ中β−アラニンエチルエステル
１５．３６　ｇ混合物を９０°Ｃに加熱することにより
溶解せしめた。次に、アルゴン雰囲気下９０〜９５”Ｃ
の温度にて、トルエン中２０％のホスゲン溶液６３−を
１０分かけて添加した。約９０°Ｃで１６時間撹拌して
イソシアネートプロピオン酸エチルの目的の溶液を得た
（前記反応では、この溶液を直接使用した）。

±■ アセトニトリル３０．ｄおよび塩化メチレン３０戚中１
−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−４（１Ｈ）−
ピリジノン塩酸塩０．９４５　ｇの懸濁液に、トリエチ
ルアミン１．４０−を加え、次いでその混合物にイソシ
アネート酢酸エチル１．１３５ｄを添加した。この結果
生ずる反応は、わずかに発熱性であり、１０分後に溶液
となった。反応は、１．５時間後に終了した。反応混合
物を減圧下で蒸発乾固し、次いで残渣を高真空下で乾燥
しそして酢酸エチルから結晶化せしめて、ｍ、ｐ、　１
５４〜１５６°Ｃの１−エチル−３−（エトキシカルボ
ニルメチルアミノカルボニルオキシ）−２−メチル−４
（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩（若干トリエチルアミンを
含む）を得た。この塩２ｇを水２０ｄに溶解し、リン酸
でこの溶液をｐＨ２，５に調整しそして塩化ナトリウム
で飽和せしめた後、塩化メチレンで抽出した。有機抽出
物の残渣を酢酸エチルと塩化メチレン（９５：５）混合
液から再結晶して、ｍ、ｐ、　１０２〜１０３°Ｃの１
−エチル−３−（エトキシカルボニルメチルアミノカル
ボニルオキシ）−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノン
を得た。

出発物質は、次のように調製することができた。

メタノール５００／ｄ中３−ベンジルオキシル２−メチ
ル−４Ｈ−ビラン−４−オン２１．６２　ｇ溶液に、水
２０〇−中エチルアミン塩酸塩１０．１９ｇ溶液を加え
、次いでメタノール１００　ｍｆｌ中水酸化ナトリウム
８．０ｇ溶液を添加した。透明な黄色溶液を５時間還流
せしめて撹拌した後、減圧下で蒸発により濃縮した。残
渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を水で洗浄し次い
でシリカゲルカラムにかけた。

塩化メチレンとメタノール（９：１）混合液によす無定
形の３−ベンジルオキシ−１−エチル−２−メチル−４
（１Ｈ）−ピリジノンを溶出し、濃塩酸１００ｄに溶解
した。この混合物を３分間還流せしめて溶液とした。こ
の溶液にイソプロパツールを添加をしながら蒸発濃縮し
、次いで残渣をイソプロパツールから結晶化せしめた後
、酢酸エチルで洗浄した。得られた１−エチル−３−ヒ
ドロキシ−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
は、ｍ、ｐ、　１９６〜１９８°Ｃであった。

貫１ アセトニトリル５０Ｉｄおよび塩化メチレン５０ｍ１中
３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ｎ−プロピル−４（
１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩２．０３６　ｇのＱ、　Ｑ液
に、室温下でトリエチルアミン２．８０ｍｆｆ１を加え
、次いでイソシアノ酢酸エチル２．２７ｄを添加した。

反応は、わずかに発熱性であり１０分以内に溶液となっ
た。反応は、１．５時間後に終了した。

溶液を減圧下で乾燥するまで留去し、残渣を高真空下で
乾燥し、次いで酢酸エチルから結晶化せしめて、１３９
〜１４ドＣで融解しそしてトリエチルアミン塩酸塩を含
む３−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルオ
キシ）−２−メチル−１−ｎ−プロピル−４（１Ｈ）−
ピリジノン塩酸塩を得た。

水４０ｍ１中前記塩４．１ｇ溶液を、リン酸でｐＨ２，
５に調整し、塩化ナトリウムで飽和せしめ、次いで塩化
メチレンで抽出した。有機抽出物の残渣を、酢酸エチル
と塩化メチレン（９５：　５　）混合液から結晶化して
、ｍ、ｐ、９６〜９７°Ｃの３−（エトキシカルボニル
メチルアミノカルボニルオキシ）−２−メチル−１−ｎ
−プロピル−４（１１−１）−ピリジノンを得た。

出発物質は、次のように調製することができた。

メタノール１０１００Ｏ中３−ベンジルオキシ−２−メ
チル−４Ｈ−ピラン−４−オン４３．２４ｇ溶液に、ｎ
−プロピルアミン２０．６４ｄを加え、次いでメタノー
ル１００ｄ中水酸化ナトリウム１２．０　ｇを添加した
。反応混合物を３時間還流した後、蒸発濃縮した。残渣
を塩化メチレンに溶解し、次いで有機溶液を水で洗浄し
た。有機相に飽和塩化ナトリウム水溶液を添加して清澄
にし、次いで有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、減圧下で蒸発濃縮した。残渣を高真空下で乾燥せし
めて油状生成物３−ベンジルオキシ−２−メチル−１−
ｎ−プロピル−４（１Ｈ）−ピリジノンを得た。

濃塩酸（３７％）１００＋＋ｌ中３−ヘンシルオキシ−
２−メチル−１−ｎ−プロピル−４（１Ｈ）−ビリジ２
７１０ｇ溶液を５分間還流することにより、頭初の沈殿
物を再溶解した。反応生成物をイソプロパツールで希釈
し、次いでこの溶液を結晶物質が生ずるまで減圧下で蒸
発濃縮した。この結晶を酢酸エチルから再結晶して、ｍ
、ｐ、　２０５〜２０７°Ｃの３−ヒドロキシ−２−メ
チル−１−ｎ−プロピル−４（１Ｈ）−ピリジノン塩酸
塩を得た。

劃」− アセトニトリル５０ｄおよび塩化メチレン５０戚中２−
エチル−３−ヒドロキシ−１−メチル−４（１Ｈ）−ピ
リジノン１．８９ｇの懸濁液に、室温でトリエチルアミ
ン２．８戚を加え、次いでイソシアネート酢酸エチル２
．２７ｄを添加した。生ずる反応はわずかに発熱性であ
り、１０分以内に溶液となった。この反応は、１．５時
間後に終了した。反応混合物を乾固するまで減圧下で蒸
発せしめ、残渣を高真空下で乾燥した後、酢酸エチルか
ら結晶化した。得られた３−（エトキシカルボニルメチ
ルアミノカルボニルオキシ）−２−エチル−１−メチル
−４（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩４．０ｇの水４０戚溶
液をリン酸でｐＨ２，５に調整し、塩化ナトリウムで飽
和せしめ、次いで塩化メチレンで抽出した。有機抽出物
の残渣を酢酸エチルと塩化メチレン（９５：５）から結
晶化して３−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボ
ニルオキシ）−２−エチル−１−メチル−４（１Ｈ）−
ピリジノンを得た（ｍ、ｐ、９９〜１００°Ｃ）。

出発物質は、次のように調製することができた。

メタノール３０００ｄ中２−エチル−３−ヒドロキシ−
４Ｈ−ピラン−４−オン３５０　ｇの混合物に、水４０
０戚中水酸化ナトリウム１０８ｇを加え、次いでこの無
色の溶液を塩化ベンジル３３６ｍＮで処理した。反応混
合物を６時間還流し、さらに室温で１６時間撹拌した後
、溶媒を留去した。残渣をリン酸緩衝溶液（ρ１Ｂ、　
５　）　１０１００Ｏ！に溶解し、塩化メチレン（２Ｘ
　６００Ｉｄ）で抽出した。抽出物に由来する残渣を溶
出液として塩化メチレンを用いるシリカゲル上のクロマ
トグラフィーかまたは蒸留により精製した。

得られた３−ベンジルオキシ−２−エチル−４Ｈ−ピラ
ン−４−オン２３ｇのメタノール５００ｄ溶液に、水２
０（ｌｒ、ｊ！中のメチルアミン塩酸塩８．４４ｇを加
え、次いで水酸化ナトリウム８．５ｇを添加した。反応
混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で蒸発ｆｉｌ
ｉｉｉＬ、次いで残渣を塩化メチレンに溶解した。この
清澄な溶液を、溶出液として塩化メチレンとメタノール
（９７：３）混合液を用いて、シリカゲル上でクロマト
処理した。

こうして得られた３−ベンジルオキシ−２−エチル−１
−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノンを濃塩酸１００　ｍ
ｌにとり、この混合物を５分間還流して溶液とした。こ
の溶液をイソプロパツールを添加しながら濃縮し、得ら
れる２−エチル−３−ヒドロキシ−１−メチル−４（１
Ｈ）−ピリジノン塩酸塩をイソプロパツールから結晶化
し、酢酸エチルで洗浄した。生成物のｌＩｌ、Ｌ　１７
８〜１７９°Ｃであった。

開１ アセトニトリル１５０ｄおよび塩化メチレン１５０ｄ中
３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−メ
チル−４（１Ｈ）−ピリジノン５．４５　ｇの混合物に
、トリエチルアミン５．６４ｄを加え、次いで室温でイ
ソシアネート酢酸エチル６．８３ｄを添加した。若干の
発熱反応が生じ、１０分以内に溶液となり、３時間後に
反応は終了した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を高真空
下で乾燥させ、酢酸エチルから結晶化させた。母液は捨
てた。明るいパール状の生成物１ｇが塩化メチレンと水
の間に分離した。水相に存在する生成物の塊りを蒸発濃
縮して採取した。残渣をメタノールに溶解し、溶液を活
性炭で処理して乾固した。その残渣を酢酸エチルから結
晶化したところ、白色結晶の３−（エトキシカルボニル
メチルアミノカルボニルオキシ）−１−（２−メトキシ
エチル）−２−メチル＝４（１Ｈ）−ピリジノン（融点
：１３４〜１３５°Ｃ）が得られた。

出発物質は以下のように調製した。３−ベンジルオキシ
−２−メチル−４Ｈ−ビラン−４−オン４３．２４　ｇ
をメタノール８００成に溶解した溶液に、２−メトキシ
−エチルアミン（９８％）　２１．９ｄ、次いで水酸化
ナトリウム１２．０’ｇ　（メタノール１００戚に溶解
）を添加した。この黄色溶液を５時間還流し、再度２−
メトキシ−エチルアミン４．４　ｍｌを添加して、さら
に１時間還流した。冷却後、減圧下で蒸発濃縮し、その
残渣を塩化メチレンにとり、この溶液を水で洗って蒸発
濃縮した。

その結果得られた３−ベンジルオキシ−１−（２−メト
キシエチル）−２−メチル−４（Ｈ（）−ピリジノン１
８．０ｇと濃塩酸１００　ｄの混合物を２分間還流し、
冷却後インプロパツールを添加して、減圧下で蒸発濃縮
した。残渣中に結晶として存在する３−ヒドロキシ−１
−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４（１Ｈ）−
ピリジノン塩酸塩を、酢酸エチルおよびイソプロパツー
ルからの再結晶化によってさらに精製した。

上記化合物の塩５ｇの水溶液（水５０ｄに溶Ｍ）を固体
水酸化ナトリウムの添加によってｐ）ｌマ、０に調整し
、遊離の３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）
−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩を１回２
００ｄの塩化メチレンで３回抽出した。酢酸エチルから
の結晶化で得られた残基のｍ、ｐ、は、１７８〜１７９
°Ｃであった。

劃」」− アセトニトリル５０威および塩化メチレン５０ｄに懸濁
した、１−（３−エトキシ−プロピル）−３−ヒドロキ
シ−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩２．４
７７　ｇの懸濁液に、室温でトリエチルアミン２．８０
ｄ、続いてイソシアネート酢酸エチル２．２７ｄを添加
した。１０分以内に溶液となり、１．５時間後に反応は
終了した。揮発成分を減圧下で留去し、残渣を高真空下
で乾固し、酢酸エチルから結晶化させた。

その結果得られた３−（エトキシカルボニルメチルアミ
ノカルボニルオキシ）−１−（３−エトキシ−プロピル
）−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩（ｍ、
ｐ、９２〜９３°Ｃ１若干の水酸化トリエチルアミンが
夾雑）４．０ｇの溶液を、リン酸でｐＨ２，５に調整し
、塩化ナトリウムで飽和させて、塩化メチレンで抽出し
た。残渣を酢酸エチルおよび塩化メチレン（９５：５）
混合液から結晶化させたところ、３−（エトキシカルボ
ニルメチルアミノカルボニルオキシ）−１−（３−エト
キシプロピル）−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノン
が得られた（ｍ、ｐ、８４〜８５°Ｃ）。

出発物質は以下のように調製する。３−ベンジルオキシ
−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン２１．６２ｇを
メタノール５０Ｍに溶解し、これに水酸化ナトリウム６
．０ｇの溶液（メタノール１００ｄに溶解）を添加した
。還流下で５時間加熱したところ、透明な黄色溶液が得
られた。次いで、残渣を塩化メチレンにとり、この溶液
を水で洗浄してシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
た。そのその結果得られた非晶質の３−ベンジルオキシ
−１−（３−エトキシプロピル）−２−メチル−４（１
Ｈ）−ピリジノンを濃塩酸１００ｍｊ！にとった。

３分間還流して得られた溶液を、イソプロパツールで希
釈し、蒸発濃縮によって乾固した。イソプロバノールか
らの結晶化および酢酸エチルによる洗浄後、１−（３−
エトキシ−プロピル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−
４（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩が得られた（ｍ、ｐ、　
１３０〜１３１°Ｃ）。

■土工 ピリジン１００ｄおよびアセトニトリル１００７ｄ中１
．２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−ピリジ
ノン２．７８ｇの懸濁液にトリエチルアミン２．８０ｍ
ｌ１を加え、その後、１−クロロカルボニル−し−プロ
リンメチルエステル塩酸塩の熱溶液〔トルエン１５０ｄ
中Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（乾燥）０．９９
ｇ溶液を、トルエン中２０％のホスゲン溶液２４５成と
１１０°Ｃで６時間撹拌して反応せしめて調製した〕を
滴下した。反応混合物は赤味がかった色調をおびた溶液
を生じ、その後すぐさま再び沈殿を生じた。２０時間反
応した後、固体を濾去し、濾液を減圧下で蒸発濃縮した
。塩酸塩として目的物を含む残渣を水５０ｍ１に溶解し
た。

この溶液をリン酸を添加してｐＨ２，５に調整し、次い
で塩化メチレンで抽出した。続いて水相を塩化ナトリウ
ムで飽和させ、再び塩化メチレンで抽出した。第二抽出
物の残渣を、４　”Ｃでイソプロパツール１０ｍおよび
酢酸エチル５０ｍ１から結晶化して、１．２−ジメチル
−３−〔（２（、Ｓ）−メトキシカルボニルピロリジノ
）カルボニルオキシ］−４（ｌＨ）−ピリジノン塩酸塩
（ｍ、ｐ、　１９８〜２００°Ｃ）を得た。

貫土叉 塩化メチレン４００ｍｆｌおよびアセトニトリル４００
ｍ２中３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−４（１Ｈ）
−ピリジノン５．５６ｇＦ、！濁液にトリエチルアミン
５．６　ｄを加え、次いでトリメチルアセチルクロリド
７．３８ｄを３０分かけて添加した。反応は、１５分で
終了した。得られた溶液を減圧下で蒸発濃縮し、残渣を
水に溶解し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機抽出
物の残渣を酢酸エチル５００ｍ１から結晶化して、１．
２−ジメチル−３−ピバロイルオキシ−４（１Ｈ）−ピ
リジノン（ｍ、ｐ。

１１２〜１１３°Ｃ１１０３°Ｃから焼結）を得た。

同様に次の化合物が調製できた。

３−（ｎ−オクタノイルオキシ’）−１−（２−メトキ
シエチル）−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノン、 ３−（エトキシカルボニルオキシ）−１−（２−メトキ
シエチル）−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノン、 ３−（ジエチルアミノカルボニルオキシ）−１−（２−
メトキシエチル）−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノ
ン、 ３−〔（２−エトキシカルボニルエチル）アミノカルボ
ニルオキシ）−１−（２−メトキシエチル）−２−メチ
ル−４（１Ｈ）−ピリジノン、３−（ｎ−オクタノイル
オキシ）−１−（２−エトキシエチル）−２−メチル−
４（１Ｈ）−ピリジノン、 ３−（エトキシカルボニルオキシ）−１−（２−エトキ
シエチル）−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノン、 ３−（ジエチルアミノカルボニルオキシ）−１−（２−
エトキシエチル）−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノ
ン、 ３−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルオキ
シ）−１−（２−エトキシエチル）−２＝メチル−４（
１Ｈ）−ピリジノン、および３−〔（２−エトキシカル
ボニルエチル）アミノカルボニルオキシ）−１−（２−
エトキシエチル）−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノ
ン。

■１主 活性成分（例えば、例１〜１２の化合物）　０．２５ｇ
を含有するカプセルは、次のように調製することができ
た。

一組一−−Ｊし１１０００個のカプセル用）活性成分　
　　　　　　　　　　２５０ｇタルク　　　　　　　　
　　　　　３６ｇコーン・スターチ　　　　　　　　２
４ｇステアリン酸マグネシウム　　　　１６ｇラクトー
ス　　　　　　　　　ｍ−」１３３０ｇ　　τ 上記の粉末状物質を０．６鴫の篩を通過させた後混合し
た。この混合物の各０．３３ｇを、カプセル充填器各ゼ
ラチンカプセル中に充填した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）、 〔上式中、Ｒ＿１は置換されていないかまたは置換され
   ている炭化水素基を表しており、Ｘは直接的な結合を表
   すかまたは式−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ＿３）−（該式中、
   Ｒ＿４は水素または置換されていないかもしくは置換さ
   れている炭化水素基を表す）で示される基であり、そし
   てＲ＿２は置換されていないかもしくは置換されている
   炭化水素基を表すか、またはＲ＿２とＲ＿３が一緒にな
   って置換されていないかもしくは置換されている二価の
   炭化水素基を表しており、そして４（１Ｈ）−ピリジノ
   ン環の環を構成する前記置換基有する炭素原子以外の炭
   素原子が、相互に独立して置換されていないか、あるい
   は置換されていないかもしくは置換されている炭化水素
   基により置換されているか、またはエーテル化もしくは
   エステル化されているヒドロキシル基により置換されて
   いる〕で示される化合物あるいは造塩性を有するこれら
   の化合物の塩。 ２、前記Ｘが、請求項１で定義した意味を有しており、
   Ｒ＿１およびＲ＿２が相互に独立してアルキル、シクロ
   アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル低級アル
   キル、フェニル、ナフチルまたはフェニル低級アルキル
   基を表し、そしてこれらの基は置換されていないか、あ
   るいはヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノ
   イルオキシ基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ＿２（該式
   中、ＸおよびＲ＿２は前記の意味を有する）で示される
   基、そしてまたハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ
   、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシ
   カルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル
   および／またはジ低級アルキルカルバモイル基で置換さ
   れており、Ｒ＿３が水素もしくは低級アルキル基を表し
   ており、あるいは前記Ｒ＿１が前記で定義した意味を有
   しそしてＲ＿２とＲ＿３が一緒になって、置換されてい
   ないかまたはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級
   アルカノイルオキシ基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ＿
   ２（該式中、ＸおよびＲ＿２は前記の意味を有する）で
   示される基、そしてまたハロゲン、アミノ、低級アルキ
   ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシル、低級
   アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカ
   ルバモイルおよび／もしくはジ低級アルキルカルバモイ
   ル基で置換されている低級アルキレン基を表しており、
   そして４（１Ｈ）−ピリジノン環の環を構成する前記の
   置換基を有する炭素原子以外の炭素原子が、相互に独立
   して置換されていないかまたは好ましくはアルキル基（
   好ましくは低級アルキル基）により２もしくは６位で置
   換されており、そしてこのアルキル基、（特に低級アル
   キル基）は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、式−
   Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ＿２（該式中、ＸおよびＲ＿２
   は前記の意味を有する）で示されるエステル化ヒドロキ
   シル基、および／もしくはハロゲンにより置換されてい
   てもよい、請求項１記載の式（ I ）の化合物あるいは
   造塩性を有するかかる化合物の塩。 ３、前記Ｒ＿１が、炭素原子４個もしくは４個未満の低
   級アルコキシ基により１位より高位で置換されていても
   よい炭素原子４個もしくは４個未満の低級アルキル基を
   表しており、そして前記Ｘが、直接的な結合を表し、か
   つ、Ｒ＿２が炭素原子４〜８個の低級アルキル基を表す
   か、またはＸが、式−Ｏ−の基を表し、かつ、Ｒ＿２が
   炭素原子４個もしくは４個未満の低級アルキル基を表す
   か、またはＸが、式−Ｎ（Ｒ＿３）−（該式中、Ｒ＿３
   が水素または炭素原子４個もしくは４個未満の低級アル
   キルを表す）で示される基であり、かつ、Ｒ＿２が置換
   されていないかまたは炭素原子５個もしくは５個未満の
   低級アルコキシカルボニル基により置換されている炭素
   原子４個もしくは４個未満の低級アルキル基を表してお
   り、あるいはＲ＿２とＲ＿３が一緒になって、置換され
   ていないかまたは炭素原子５個もしくは５個未満の低級
   アルコキシカルボニル基により置換されている鎖中の炭
   素原子４個もしくは５個を有する低級アルキレン基を表
   しており、そして前記４（１Ｈ）−ピリジノン環の２位
   が炭素原子４個もしくは４個未満の低級アルキル基によ
   り置換されている請求項１記載の式（ I ）の化合物、
   あるいは造塩性を有するかかる化合物の塩。 ４，３−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル
   オキシ）−１，２−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリジノン
   またはその塩。 ５，１−エチル−３−（エトキシカルボニルメチルアミ
   ノカルボニルオキシ）−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリ
   ジノンまたはその塩。 ６，３−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル
   オキシ）−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−
   ４（１Ｈ）−ピリジノンまたはその塩。 ７、３−（エトキシカルボニルオキシ）−１，２−ジメ
   チル−４（１Ｈ）−ピリジノン、 ３−（ｎ−オクタノイルオキシ）−１，２−ジメチル−
   ４（１Ｈ）−ピリジノン、 ３−（ジエチルアミノカルボニルオキシ）−１，２−ジ
   メチル−４（１Ｈ）−ピリジノン、 ３−〔（２−エトキシカルボニルエチル）アミノカルボ
   ニルオキシ〕−１，２−ジメチル−４（１Ｈ）−ピリジ
   ノン、 ３−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルオキ
   シ）−２−メチル−１−ｎ−プロピル−４（１Ｈ）−ピ
   リジノン、 ３−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルオキ
   シ）−２−エチル−１−メチル−４（１Ｈ）−ピリジノ
   ン、 ３−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルオキ
   シ）−１−（３−エトキシプロピル）−２−メチル−４
   （１Ｈ）−ピリジノン、 １，２−ジメチル−３〔（２（Ｓ）−メトキシカルボニ
   ルピロリジノ）カルボニルオキシ〕−４（１Ｈ）−ピリ
   ジノンまたは １，２−ジメチル−３−ピバロイルオキシ−４（１Ｈ）
   −ピリジノンあるいはこれらの塩。 ８、造塩性を有する請求項１〜７のいずれか一に記載の
   化合物の医薬として許容され得る塩。 ９、請求項１〜８のいずれか一に記載の化合物を含有す
   る医薬組成物。 １０、請求項１記載の式（ I ）の化合物または造塩性
   を有するこれらの化合物の塩の製造方法であって、式（
   II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上式中、Ｒ＿１は、前記で定義した意味を有し、そし
   て４（１Ｈ）−ピリジノン環の環を構成する前記の置換
   基を有する炭素原子以外の炭素原子が、置換されていな
   いかまたは前述のように置換されている〕で示される化
   合物のヒドロキシル基あるいはその反応性誘導体を、式
   −Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ＿２（該式中、ＸおよびＲ＿２は
   請求項１で定義した意味を有する）で示されるアシル基
   を導入するアシル化剤と処理して反応せしめること、そ
   して所望により、得られた塩を遊離化合物に転化するか
   そして／または得られた遊離の造塩性化合物を塩に転化
   するか、そして／または得られた異性体混合物を個々の
   異性体に分割することを含んでなる方法。