CN110724147B - 一种替格瑞洛衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛衍生物及其制备方法和应用。本发明利用拼合原理成功将抗血栓明星药物氯吡格雷结构中的药效团‑噻吩环引入，得到式I所示的新结构。本发明的活性成分，大大增强了分子的抗血小板聚集活性，还有可能减少现有药物替格瑞洛的毒副作用，可以用于抗血栓方面的药物。本发明的替格瑞洛衍生物此类化合物对于治疗人类因血栓而引起的疾病是有效的，有望开发出新一代的强效抗血栓药物。

Description

一种替格瑞洛衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种替格瑞洛衍生物及其制备方法和应用，属于药物及中间体合成技术领域。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)，商品名为倍林达，是由英国阿斯利康公司研制开发的一种新的治疗急性冠脉综合征的药物，于2011年7月被美国FDA批准上市，上市后被众多国际治疗指南推荐用于ACS患者的治疗，包括欧洲心脏病学会ESC指南、美国心脏病学会ACC指南和美心脏协会AHA指南等，2012年11月替格瑞洛又获得了国家食品药品监督管理局SFDA颁发的进口药品许可证，获准在中国正式上市。其中，替格瑞洛的结构式如下所示：

上述替格瑞洛化合物的化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式为；C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，分子量为522.57。

但是，目前报道替格瑞洛可引起呼吸困难、缓慢性心律失常、治疗期内肌酐和尿酸升高的程度稍高于氯吡格雷等不良反应，不利于临床安全用药。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种替格瑞洛衍生物及其制备方法，解决的问题是如何提供一种新的化合物使具有更强的药理活性和更低的副作用。

本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种替格瑞洛衍生物，其特征在于，该化合物的结构式如下式I所示：

其中，所述R₁和R₂各自独立的选自氢或甲基；所述R₃和R₄各自独立的选自氢或羟基。

本发明的设计思路是新药设计中的经典原理-拼合原理，拼合原理(combinationprinciples)主要是指将两种具有生物活性的化合物通过共价键连接起来，进入体内分解成两个有效成分，以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。我们知道氯吡格雷和替格瑞洛作用靶点完全相同，而氯吡格雷结构中起到核心药理作用的就是噻吩环，噻吩环在体内代谢成硫醇代谢物从而发挥药理作用。

本发明通过使分子结构中引入取代或非取代的噻吩基团，希望能够与替格瑞洛结构式中原有的药效基团形成协同作用，从而达到有助于提高抗血小板聚集的效果，且最好能够降低副作用。

在上述一种替格瑞洛衍生物中，作为优选，所述式I化合物包括如下化合物：

具有更好的药效活性，使在抗血小板聚集方面具有明显的提高，且稳定性高，有利于提高用药的安全性。

本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种替格瑞洛衍生物的制备方法，其特征在于，该化合物的结构式如下式I所示：

其中，R₁和R₂各自独立的选自氢或甲基；所述R₃和R₄各自独立的选自氢或羟基；

上述化合物的制备方法包括以下步骤：

A、在缚酸剂的存在下，使如下含嘧啶环中间体式Ⅱ化合物与式Ⅲ含取代噻吩乙胺结构的化合物进行偶合反应，得到中间体式Ⅳ化合物；

其中，式Ⅲ化合物中所述R₁和R₂各自独立的选自氢或甲基；所述R₃和R₄各自独立的选自氢或羟基；

B、使中间体式Ⅳ化合物进行合环反应，得到中间体式Ⅴ化合物；

C、使中间体式Ⅴ化合物与中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺在缚酸剂的存在下进行缩合反应，得到式I化合物；

在上述替格瑞洛衍生物的制备方法中，作为优选，步骤A中所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种。使反应能够更好的形成偶合反应，提高反应的效率。

在上述替格瑞洛衍生物的制备方法中，步骤A中所述偶合反应一般在有机溶剂中反应即可。作为优选，所述的有机溶剂选自极性有机溶剂，如选自甲醇、乙醇等。当然对于溶剂的用量通常并没有具体的限制要求，一般根据本领域一般的用量均可实现。更进一步的，所述偶合反应的温度为60℃-80℃。

在上述替格瑞洛衍生物的制备方法中，步骤B中所述合环反应在酸性条件下，利用亚硝酸钠进行。作为优选，亚硝酸钠与中间体化合物IV的摩尔比为0.3。酸性条件通过添加酸实现，所述酸选自三氟乙酸或乙酸、甲酸等有机酸。酸与中间体化合物IV摩尔比为1：1。更进一步的，所述合环反应的温度为10℃-30℃。

在上述替格瑞洛衍生物的制备方法中，作为优选，步骤C中所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种。使反应能够更好的形成偶合反应，提高反应的效率。

在上述替格瑞洛衍生物的制备方法中，步骤C中所述偶合反应一般在有机溶剂中反应即可，使反应能够温和进行。作为优选，所述的有机溶剂选自非极性有机溶剂，如选自甲苯等。当然对于溶剂的用量通常并没有具体的限制要求，一般根据本领域一般的用量均可实现。更进一步的，所述偶合反应的温度为10℃-30℃。

本发明的替格瑞洛衍生物的制备方法可以通过以下反应方程式表示：

本发明的目的之三是通过以下技术方案得以实现的，一种替格瑞洛衍生物的应用，其特征在于，上述替格瑞洛衍生物由于具有抑制血小板聚集作用而用于制备抗血栓的药物。

由于本发明的化合物在抗血小板聚集方面的优越性表现，因此，可以用于抗血栓方面的药物。本发明的替格瑞洛衍生物此类化合物对于治疗人类因血栓而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药,但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用,给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药等等。作为优选，所述药物包括活性成分替格瑞洛衍生物和药学上可接受的载体。

综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

本发明利用拼合原理成功将抗血栓明星药物氯吡格雷结构中的药效团-噻吩环引入，从而起到协同药理作用，大大增强了分子的抗血小板聚集活性，还有可能减少现有药物替格瑞洛的毒副作用，从而有望开发出新一代的强效抗血栓药物。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。

实施例1

关键中间体式Ⅳ化合物的制备：

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入乙醇(200mL)，式II化合物(0.2mol)，式III化合物(0.2mol)，三乙胺(5.0g)，在60-70℃下搅拌过夜，反应结束后，将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯溶解，随后滴加正己烷析晶，过滤得到类白色固体化合物关键中间体式Ⅳ化合物，收率达到80％以上。

在具体的合成过程中，可以根据需要合成的目标化合物，对相应的原料化合物分子结构中的取代基R₁、R₂、R₃和R₄进行选择性替换，化合物中所述R₁和R₂各自独立的选自氢或甲基；所述R₃和R₄各自独立的选自氢或羟基。

实施例2

中间体式V化合物的制备

选取上述实施例1中得到的相应关键中间体式IV化合物(0.1mol)及甲苯(500mL)、乙酸(6ml)加入反应瓶中，然后，再滴加预先配置好的5％亚硝酸钠水溶液(50ml)，滴加过程控制温度在15℃左右，滴完再维持该温度搅拌1小时；反应结束后，加入配置好的碳酸钠水溶液调节ph值至中性，分层得到甲苯层，即是中间体式V化合物的甲苯溶液，直接投入下一步反应。

实施例3

中间体式I化合物的制备

选取上述实施例2中得到的中间体式V化合物的甲苯溶液(500ml)加入反应瓶中，然后，再加入市售中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(0.1mol)，搅拌5分钟，再加入配置好的5％碳酸钠水溶液(50ml)，控制15℃左右进行偶合反应2小时，反应结束后，分层，得到产物I的甲苯溶液，浓缩该溶液除去溶剂，得到相应的残留物，经硅胶柱层析，纯的组分合并后再减压浓缩至干，得到类白色固体化合物I。

实施例4

目标产物I-1化合物的制备

参照实施例1的流程，式III化合物使用2-噻吩乙胺，得到关键中间体式Ⅳ化合物，再参照实施例2、实施例3的流程而得到类白色固体I-1化合物，HPLC纯度98.1％。

将上述得到的类白色固体产物式I化合物I-1进行相应的结构分析，具体分析结果如下所示：

¹H-NMR(400M,DMSO-d6)δ：

6.61-6.90(m,6H),4.42(br,1H),4.14(t,2H),3.14(t,2H)，3.04(t,2H)，1.82-1.73(m,4H),1.10(t,3H),0.70(m,2H)。

MS(ESI)m/z calcd for 472.13；found：[M+H]⁺472.10。

实施例5

目标产物I-2化合物的制备

参照实施例1的流程，式III化合物使用5-羟基-2-噻吩乙胺，得到关键中间体式Ⅳ化合物，再参照实施例2、实施例3的流程而得到类白色固体I-2化合物，HPLC纯度97.1％。

将上述得到的类白色固体产物式I化合物I-2进行相应的结构分析，具体分析结果如下所示：

¹H-NMR(400M,DMSO-d6)δ：6.60-6.92(m,5H),5.12(br,1H)，4.40(br,1H),4.11(t,2H),3.12(t,2H)，3.05(t,2H)，1.84-1.73(m,4H),1.11(t,3H),0.72(m,2H)。

MS(ESI)m/z calcd for 488.13；found：[M+H]⁺488.10。

实施例6

目标产物I-3化合物的制备

参照实施例1的流程，式III化合物使用α-甲基-2-噻吩乙胺，得到关键中间体式Ⅳ化合物，再参照实施例2、实施例3的流程而得到类白色固体I-3化合物，HPLC纯度97.8％。

将上述得到的类白色固体产物式I化合物I-3进行相应的结构分析，具体分析结果如下所示：

¹H-NMR(400M,DMSO-d6)δ：

6.60-6.90(m,6H),4.44(br,1H),4.18(t,1H),3.16(t,2H)，3.00(t,2H)，1.81-1.74(m,4H),1.62(m,3H),1.12(t,3H),0.72(m,2H)。

MS(ESI)m/z calcd for 486.15；found：[M+H]⁺486.10。

实施例7

目标产物I-4化合物的制备

参照实施例1的流程，式III化合物使用α,β-二甲基-2-噻吩乙胺，得到关键中间体式Ⅳ化合物，再参照实施例2、实施例3的流程而得到类白色固体I-4化合物，HPLC纯度97.4％。

将上述得到的类白色固体产物式I化合物I-4进行相应的结构分析，具体分析结果如下所示：

¹H-NMR(400M,DMSO-d6)δ：

6.61-6.92(m,6H),4.42(br,1H),4.16(d,1H),3.18(d,1H),3.14(t,2H)，3.02(t,2H)，1.80-1.74(m,4H),1.60(m,3H),1.34(m,3H),1.16(t,3H),0.70(m,2H)。

MS(ESI)m/z calcd for 500.16；found：[M+H]⁺500.10。

实施例8

目标产物I-5化合物的制备

参照实施例1的流程，式III化合物使用β-甲基-2-噻吩乙胺，得到关键中间体式Ⅳ化合物，再参照实施例2、实施例3的流程而得到类白色固体I-5化合物，HPLC纯度98.8％。

将上述得到的类白色固体产物式I化合物I-5进行相应的结构分析，具体分析结果如下所示：

¹H-NMR(400M,DMSO-d6)δ：

6.61-6.90(m,6H),4.46(br,1H),4.18(d,1H),3.86(t,1H)，3.06(t,2H)，1.81-1.75(m,4H),1.42(m,3H),1.02(t,3H),0.70(m,2H)。

MS(ESI)m/z calcd for 486.15；found：[M+H]⁺486.10。

实施例9

目标产物I-4化合物的制备

参照实施例1的流程，式III化合物使用4,5-二羟基-2-噻吩乙胺，得到关键中间体式Ⅳ化合物，再参照实施例2、实施例3的流程而得到类白色固体I-6化合物，HPLC纯度98.4％。

将上述得到的类白色固体产物式I化合物I-6进行相应的结构分析，具体分析结果如下所示：

¹H-NMR(400M,DMSO-d6)δ：6.61-7.14(m,4H),5.12(br,2H)，4.46(br,1H),4.13(t,2H),3.14(t,2H)，3.06(t,2H)，1.81-1.76(m,4H),1.12(t,3H),0.70(m,2H)。

MS(ESI)m/z calcd for 504.12；found：[M+H]⁺504.10。

应用实施例1

本发明的化合物用于制备抗血栓的药物，该药物包括活性成分为上述实施例中相应产物I-1至I-6和药学上可接受载体组成。

对于该应用实施中的相应药物组合物的具体制备可以使用标准和常规的技术均可。一般根据药物的剂型要求，可以使本发明化合物与药学上可接受载体(固体或液体)载体结合,以及使之任意地与药学上可接受的载体如辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。也可以是固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。这里药学上可接受的载体如固体载体可以是至少一种物质,其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。还可以是液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉针等等。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用,所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。活性成分化合物的用量范围为组合物的0.5％～90％(重量),最好使在1.0％～70％的范围内。

选取上述实施例4-9得到的相应目标产物进行具体的测试。具体通过下面的大鼠药效学实验进一步说明本发明化合物的抗血小板聚集活性。

实验方法：本发明化合物(I-1至I-6)，以0.5％羧甲基纤维素钠溶液(0.5％CMC-Na)配成混悬液供动物给药用；大鼠(Wistar,雄性)，经口灌胃给予替格瑞洛阳性对照及其衍生物(化合物I-1至I-6)，剂量均为50mg/kg。模型组大鼠给予同等体积的0.5％羧甲基纤维素钠溶液(0.5％CMC-Na)。给药后2小时，乙醚麻醉，腹动脉采血，枸橼酸钠抗凝，离心，制备富血小板血浆(PPP)，以ADP为诱导剂，按比浊法用血小板聚集仪测定血小板聚集百分数。结果见下表1所示(本发明的相应化合物对模型大鼠ADP诱导的血小板聚集的影响)。

表1：

从上述表1中的数据可以看出，本发明的相应化合物的抗血小板聚集基本上能够达到与阳性对照药品替格瑞洛相当的活性，尤其是化合物I-6超过了阳性对照药品替格瑞洛的活性，值得进一步研究。

本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (10)

1.一种替格瑞洛衍生物，其特征在于，所述替格瑞洛衍生物的结构式如下式I所示：

其中，R₁和R₂各自独立的选自氢或甲基；R₃和R₄各自独立的选自氢或羟基。

2.根据权利要求1所述的替格瑞洛衍生物，其特征在于，所述替格瑞洛衍生物的结构式如下式I-1至I-6任一项所示：

3.一种权利要求1所述替格瑞洛衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A、在缚酸剂的存在下，使含嘧啶环中间体化合物Ⅱ与含取代噻吩乙胺结构的化合物Ⅲ进行偶合反应，得到中间体化合物Ⅳ；

其中，R₁和R₂各自独立的选自氢或甲基；R₃和R₄各自独立的选自氢或羟基；

B、使中间体化合物Ⅳ进行合环反应，得到中间体化合物Ⅴ；

C、使中间体化合物Ⅴ与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺在缚酸剂的存在下进行缩合反应，得到式I化合物；

4.根据权利要求3所述替格瑞洛衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。

5.根据权利要求3或4所述替格瑞洛衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述偶合反应在有机溶剂中反应，所述的有机溶剂选自极性有机溶剂，所述偶合反应的温度为60℃-80℃。

6.根据权利要求3所述替格瑞洛衍生物的制备方法，其特征在于，步骤B的合环反应在酸性条件下进行，中间体化合物Ⅳ与亚硝酸钠进行合环反应制备中间体化合物Ⅴ，所述合环反应的温度为10℃-30℃。

7.根据权利要求6所述替格瑞洛衍生物的制备方法，其特征在于，步骤B中的酸性条件通过添加酸实现，所述酸选自三氟乙酸、乙酸或甲酸中的一种或多种。

8.根据权利要求3所述替格瑞洛衍生物的制备方法，其特征在于，步骤C中所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。

9.根据权利要求3所述替格瑞洛衍生物的制备方法，其特征在于，步骤C中所述偶合反应在非极性有机溶剂中进行；所述偶合反应的温度为10℃-30℃。

10.权利要求1所述替格瑞洛衍生物用于制备抗血栓药物的应用。