CZ294984B6

CZ294984B6 - Orální kompozice obsahující levosimendan

Info

Publication number: CZ294984B6
Application number: CZ2000919A
Authority: CZ
Inventors: Maarit Harjula; Ilkka Larma; Saila Antila; Lasse Lehtonen
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1997-09-26
Filing date: 1998-09-24
Publication date: 2005-04-13
Also published as: ES2217580T3; AU732489B2; EP1014987A1; HUP0003757A3; EE03854B1; SK283187B6; AU9350698A; MY118156A; US6355269B1; BG64746B1; JP2001517702A; CA2304702C; NO320047B1; DK1014987T3; FI973804A7; HK1032001A1; AR013519A1; PT1014987E; PL339461A1; TR200000635T2

Abstract

Kompozice pro orální podání obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu (I) levosimendanu jako účinné látky a farmaceuticky přijatelný nosič. Polymorfní forma (I) levosimendanu se rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu a je vhodná pro léčení kongestivní srdeční choroby.ŕ

Description

(57) Anotace:

Kompozice pro orální podání obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfití formu (I) levosimendanu jako účinné látky a farmaceuticky přijatelný nosič. Polymorfití forma (I) levosimendanu se rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu a je vhodná pro léčení kongestivní srdeční choroby.

CO σ>

σ>

CM

N O

Orální kompozice obsahující levosimendan

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických kompozic pro orální podání obsahujících jako účinnou složku v podstatě čistou polymorfní formu I levosimendanu, (-) enantiomerů [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenylhydrazono]propandinitrilu. Levosimendan je vhodný pro léčení kongestivního srdečního selhání.

Dosavadní stav techniky

Racemická směs [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu vzorce I byla již popsaná v předcházejícím Evropském patentu 383449 Bl autorů vynálezu. Uvádí se v něm, žé sloučenina vzorce I je účinná při léčbě kongestivního srdečního selhání a vykazuje významnou kalcium-závislou vazbu na troponin;

(I)·

Opticky aktivní enantiomery sloučeniny vzorce I byly již popsány v Evropské patentové přihlášce 565546 Bl autorů vynálezu. Bylo zjištěno, že kardiotonická účinnost je převážně vyvolána (-) enantiomerem sloučeniny vzorce I, tj. levosimendanu.

Ukázalo se, že orální podání levosimendanu je obtížné, protože levosimendan je náchylný podléhat v dolních částech gastrointestinálního traktu metabolickým změnám vyvolaným střevními bakteriemi. Metabolity vzniklé v dolní části gastrointestinálního traktu mohou přispívat k vedlejším účinkům pozorovaným při orálním podání levosimendanu, jako jsou bolesti hlavy a palpitace. Způsoby a kompozice pro orální podání levosimendanu, při kterých by nedocházelo k akumulaci levosimendanu v dolní části gastrointestinálního traktu, nebo by došlo k redukci této akumulace, jsou proto vysoce žádoucí.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu zjistili, že levosimendan se rychle rozpouští a absorbuje se do plazmy z orálních kompozic, které obsahují jako účinnou složku v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I levosimendanu. Tato rychlá absorpce redukuje akumulaci levosimendanu v dolní části gastrointestinálního traktu, a tím redukuje gastrointestinální metabolizaci levosimendanu.

Vynález tedy poskytuje orální kompozici obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I levosimendanu jako účinnou složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Popis obrázku na připojeném nákresu

Obrázek 1 znázorňuje mezirovinné vzdálenosti práškové rentgenové difrakční analýzy v rozmezí 3-33 2Θ °, polymorfní formy I (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyljhydrazonojpropandinitrilu.

Podrobný popis vynálezu

Výraz „v podstatě čistá krystalická polymorfní forma I levosimendanu“ použitý v tomto textu znamená (—)—[[4—(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril, který je nejméně asi z 90 %, výhodně nejméně asi z 95 % a nejvýhodněji z nejméně 99 % hmotnostních v krystalické polymorfní formě I.

Krystalickou polymorfní formu I levosimendanu lze připravit ze sloučeniny vzorce II štěpením racemické suroviny ve dvou různých syntetických stupních

(II).

Racemickou sloučeninu vzorce II lze syntetizovat způsoby známými z literatury (J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)).

Počáteční stupeň štěpení zahrnuje reakci racemické směsi sloučeniny vzorce II s kyselinou líného L-vinnou v ethylacetatovém rozpouštědle. Výhodně toto ethylacetatové rozpouštědlo obsahuje od 0 do asi 6 % hmotn., výhodně od 2 do 4 % hmotn., ještě výhodněji asi 3 % hmotn. vody. Výhodné je použití kyseliny D- nebo L-kyseliny vinné a sloučeniny vzorce II asi v ekvimolárních množstvích. Diastereomerní soli (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl3(2H)-pyridazinonu s kyselinou D-vinnou nebo obdobně (+)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5methyl-3(2H)-pyridazinonu s kyselinou L-vinnou krystalizují z ethylacetátu s dobrým výtěžkem. Krystalickou diastereomerní sůl lze odfiltrovat a volnou bázi lze uvolnit alkalizací soli například roztokem uhličitanu draselného nebo amoniakem. Matečný louh získaný filtrací lze dále zpracovat a získat enantiomer, který nebyl v předcházejícím stupni izolován srážením. Toto zpracování může zahrnovat například ochlazení matečného louhu a izolaci vzniklé krystalické diastereomerní soli.

Produkt získaný výše uvedeným způsobem obvykle obsahuje asi 90 % hmotn. požadovaného enantiomeru vzorce II. Čistotu produktu lze zvýšit asi na 96 % hmotn. rekrystalizací. Výhodné rozpouštědlo pro rekrystalizací je acetonitril. Například lze produkt obohacený o (-) enantiomer rekrystalizovat způsobem, kdy se tento produkt vnese do acetonitrilového rozpouštědla, zahřívá se při teplotě zpětného toku a sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí, je-li to nutné, a ochladí se, aby došlo ke krystalizaci (-) enantiomeru sloučeniny vzorce II.

Částečného štěpení sloučeniny vzorce II lze docílit i jinými rozpouštědlovými systémy, než je ethylacetát. Tato rozpouštědla zahrnují izopropanol, izobutanol, izopropylacetát, butylacetát, aceton a acetonitril. Ke štěpení je možné použít také jiné štěpící kyseliny, než je kyselina Dnebo L-vinná, jejichž účinky dochází k částečnému štěpení sloučeniny vzorce II, a které zahrnují například kyselinu benzoovou nebo kyselinu sírovou. Nicméně způsobem s použitím kyseliny Dnebo L- vinné v ethylacetátu nebo ve vodném ethylacetátovém rozpouštědle se docílí u sloučeniny vzorce II nejvyšší optické čistoty.

-2CZ 294984 B6

Uvedený (-) enantiomer [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonojpropandinitrilu vzorce I se připraví z 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu vzorce II obohaceného o (-) enantiomer způsobem, při kterém se uvedená sloučenina vzorce II nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem za kyselých podmínek, uvedených v EP 383449 Bl. Tímto způsobem se získá sloučenina vzorce I obohacená o (-) enantiomer.

Minoritní složku z částečně obohacené enantiomemí směsi sloučeniny vzorce I lze odfiltrovat z acetonu, zatímco zbytek hlavní složky zůstává v roztoku. To umožňuje získání v podstatě čistého enantiomeru vzorce I z matečného louhu krystalizací.

Sloučenina vzorce I získaná výše uvedeným způsobem, která je obohacená o (-) enantiomer, se tedy suspenduje v acetonovém rozpouštědle, které výhodně obsahuje až 2 % hmotn. vody. Pak se filtrát, je-li to zapotřebí, zahustí a ochladí se asi na 0 až -5 °C. Získá se tak vysrážený krystalický (-) enantiomer sloučeniny vzorce I. Obvykle produkt obsahuje více než 99 % hmotn. požadovaného (-) enantiomeru sloučeniny vzorce I.

Krystalografickou čistotu výše uvedené polymorfní formy I sloučeniny vzorce I lze, je-li to žádoucí, zlepšit zahříváním získaného (-) enantiomeru vzorce I při teplotě nejméně asi 70 °C po dobu potřebnou k tvorbě krystalograficky čisté polymorfní formy I. Vhodná teplota je obvykle v rozmezí 70 až 160 °C, výhodně v rozmezí 80 až 130 °C. Doba zahřívání je obvykle v rozmezí 1 až 48 hodin, výhodně v rozmezí 4 až 24 hodin. Uvedené zpracování může být součástí sušicího procesu produktu a může být provedeno ve vakuu.

Polymorfní forma I (—)—[[4—( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonojpropandinitrilu je charakterizována rentgenovým krystalografickým stanovením. Mezirovinné vzdálenosti stanovené práškovou rentgenografií polymorfní formy I v rozmezí 3 - 33 2Θ jsou znázorněny na obrázku 1 a krystalografické údaje jsou uvedeny v tabulce 1.

Mezirovinné vzdálenosti byly změřeny na přístroji pro práškovou rentgenovou difrakční analýzu (XRPD). Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Německo). Na rentgenovou trubici opatřenou měděným terčem bylo vloženo napětí 40 kV x 40 mA. Vzorky pro uvedenou rentgenovou analýzu byly vneseny mírným vtlačením asi 500 mg prášku do válcovitého držáku vzorku o průměru 20 mm a výšce asi 2 mm. Výpočet mezirovinných vzdáleností byl proveden pomocí výpočetního programu Diffrac AT V3. Výstupní data zahrnují hlavní údaje o mezirovinných vzdálenostech ve formě hodnot 2Θ a relativní intenzity píků.

Tabulka 1

Difrakční úhly v rentgenové analýze (2Θ °) a odpovídající relativní hodnoty intenzit (pouze % hodnoty > 5 %) polymorfní formy I.

2Θ úhel (°)	relativní intenzita
8,7	5
9,5	23
12,2	34
15,4	25
15,9	40
17,7	72
18,4	8
19,2	9
20,3	27
21,4	8

Tabulka 1 (pokračování)

2Θ úhel (°)	relativní intenzita
21,8	8
23,1	36
24,6	12
25,7	100
27,4	64

Hodnoty relativních intenzit mohou být výrazně různé vzhledem k různé orientaci krystalů. Proto lze hodnoty relativních intenzit uvedené v tabulce 1 pokládat za reprezentativní pouze například pro nemikronizovaný prášek.

Vynález také poskytuje kompozici pro orální podání, obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I levosimendanu jako účinnou složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Kompozice podle vynálezu zahrnují pevné kompozice, které jsou například ve formě tablet, dražé, tobolek, prášků a granulí. Obsah účinné složky v kompozici podle vynálezu je obvykle asi od 0,01 do 100 %, výhodně je od 0,1 do 20 %, nejvýhodněji je od 0,5 do 10 % hmotnostních. Obecně se levosimendan orálně podává lidem v dávkách asi od 0,1 do 10 mg, výhodně v dávkách od 0,5 do 5 mg, jednou nebo vícekrát denně v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a stavu pacienta.

Kompozice podle vynálezu lze připravit smísením v podstatě čisté krystalické polymorfní formy I levosimendanu s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují nosiče používané v souladu se standardní farmaceutickou praxí, které jsou kompatibilní s účinnou složkou. Pro orální podání ve formě tablet zahrnují vhodné nosiče a přísady laktózu, kukuřičný škrob, stearan hořečnatý, fosforečnan vápenatý a talek. Pro orální podání ve formě tobolek vhodné nosiče a přísady zahrnují laktózu, kukuřičný škrob, stearan hořečnatý a talek. Tobolky lze připravit smísením účinné složky s nosiči a přísadami a vnesením práškovité směsi do tobolek, například do tvrdých želatinových tobolek. Tablety lze připravit smísením účinné složky s nosiči a přísadami a slisováním práškovité směsi do formy tablet.

K ilustraci předloženého vynálezu jsou uvedeny následující příklady, které však vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Farmaceutický příklad tvrdé želatinové tobolky velikosti 3 levosimendan (polymorfní forma I) 2,0 mg laktóza 198 mg

-4CZ 294984 B6

Příklad 2

Farmakokinetická studie

V uvedené studii byly na zdravých dobrovolnících zjišťovány farmakokinetické parametry dvou různých polymorfních forem (I) a (II) po podání jedné orální dávky ve formě tobolky obsahující 2 mg levosimendanu. Složení tvrdých želatinových tobolek (velikost 3) A a B bylo následující: tobolka A:

levosimendan (polymorfní forma I) laktóza

2,0 mg 198 mg

tobolka B:

levosimendan (polymorfní forma II) laktóza

2,0 mg 198 mg

Výsledky této farmakokinetické studie jsou uvedeny v tabulce 2 a 3. Nízká hodnota T_max indikuje rychlou absorpci léčiva do plazmy.

Tabulka 2

Farmakokinetické parametry po orálním podání jedné tobolky A zdravým subjektům 1-9

subjekt	c '-max (ng/ml)	T_max (h)	tl/2 (h)	AUC (ng h/ml)
1 o	67,9	0,75	0,82	97
3	82,0	1,00	0,83	166
4		—	—	—
5	112	0,33	0,76	131
6	92,1	0,75	0,86	155
7	79,9	1,25	0,81	185
8	172	0,50	0,81	191
9	125	0,50	0,88	135
průměr	104	0,73	0,82	151
SD	36	0,32	0,04	33
SEM	13	0,12	0,01	12

-5CZ 294984 B6

Tabulka 3

Farmakokinetické parametry po orálním podání jedné tobolky B zdravým subjektům 1-9

subjekt	c '-'max (ng/ml)	T_max (h)	tl/2 (h)	AUC (ng h/ml)
1	91,1	0,50	0,78	109
2	76,0	1,00	0,65	123
3	112	1,00	0,72	151
4	111	0,33	0,84	134
5	88,4	1,50	0,67	174
6 η	150	0,50	0,77	178
8	89,7	0,75	0,86	176
9	45,0	2,50	0,76	121
průměr	95	1,01	0,76	146
SD	31	0,71	0,07	28
SEM	11	0,25	0,03	10

Příklad 3

Příprava (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu

100 g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu se přidá v atmosféře dusíku k 2997 ml ethylacetátu, 94,4 ml vody, 77,8 g kyseliny D-vinné a 1,0 g (-)-6(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu ve formě jeho soli s kyselinou Dvinnou. Tato směs se míchá 1,5 hodiny při 25 °C. Pak se směs zahřeje na 65 °C a míchá se 2 hodiny. Vzniklá sraženina se odfiltruje za horka a promyje se 561 ml ethylacetátu. Sraženina se promyje 400 ml vody a pH směsi se upraví pomocí NH₃ na 9-10. Pak se směs ochladí na 0 °C a míchá se 2 hodiny. Sraženina se odfiltruje, promyje třikrát 322 ml chladné vody a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Výtěžek je 35 g a poměr (-/+) enantiomerů je 93/7 %. Produkt (35 g) se pak vnese v atmosféře dusíku do 777 ml acetonitrilu a 2,0 g Celitu. Sraženina se odfiltruje za horka a promyje se 33 ml acetonitrilu, který se přidá k filtrátu. Z filtrátu se oddestiluje 253 ml acetonitrilu a zbylá směs se ochladí na -5 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje se 76 ml acetonitrilu a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Výtěžek je 24,5 g. Poměr (-/+) enantiomerů je 96/4 %.

Příklad 4

Příprava (—)—[[4—(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu

6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon získaný způsobem podle předcházejícího příkladu s % štěpení (-/+) 96/4 se zpracuje s dusitanem sodným a nitrilem kyseliny malonové způsobem popsaným v Evropském patentu 383449 Bl. 10 g získaného [(4-(1,4,5,6tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu s % štěpení (-/+) 96/4 se vnese do směsi 150 ml acetonu, 0,9 ml vody, 0,2 g aktivního uhlí a 0,4 g Celitu. Tato směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku a pak se zfíltruje za horka. Sraženina se promyje 10 ml horkého acetonu, který se přidá k filtrátu. Filtrát se zahřívá při teplotě zpětného toku 30 minut. Z filtrátu se oddestiluje 61 ml acetonu a zbylá směs se ochladí na 0 až -5 °C. Pak se směs zfíltruje a promyje se 10 ml chladného acetonu. Krystalický produkt se pak suší ve vakuu 5 hodin při 100 °C. Získaný produkt obsahuje více než 99 % požadovaného (-) enantiomerů a získá se ve výtěžku 6,8 mg. Produkt je v podstatě čistá krystalická polymorfní forma I.

-6CZ 294984 B6

Enantiomemí čistota produktů se stanovuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Enantiomery sloučeniny (II) se separují na chirální koloně celulózového typu (Chiralcel OJ 25 x 46 cm). Mobilní fázi tvoří ethanol. Průtoková rychlost je 0,5 ml/min. Enantiomery sloučeniny (I) se separují na β-cyklodextrinové koloně (Cyklobond I Beta, 4,6 x 250 mm). Mobilní fází je 36% methanol ve vodě pufrovaný 1 % triethylamoniumacetátu. Průtoková rychlost je 0,8 ml/min.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice pro orální podání obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I levosimendanu jako účinnou složku a farmaceuticky přijatelný nosič, kde krystalická polymorfní forma I levosimendanu se vyznačuje tím, že mezirovinné vzdálenosti zjištěné rentgenovou difrakční analýzou mají následující polohy píků:
2Θ úhel (°)

8,7

9,5

12,2

15.4

15,9

17.7

18.4

19.2

20.3

21.4

21.8

23,1

24.6

25.7

27.4

2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě tablet, dražé, tobolek, prášků nebo granulí.
3. Kompozice podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že obsah účinné složky v této kompozici je v rozmezí od 0,1 do 20 % hmotnostních.
4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsah účinné složky v této kompozici je v rozmezí od 0,5 do 10 % hmotnostních.
5. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že množství účinné složky je 0,1 až 10 mg.
6. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je laktóza.