CZ294984B6 - Orální kompozice obsahující levosimendan - Google Patents

Orální kompozice obsahující levosimendan Download PDF

Info

Publication number
CZ294984B6
CZ294984B6 CZ2000919A CZ2000919A CZ294984B6 CZ 294984 B6 CZ294984 B6 CZ 294984B6 CZ 2000919 A CZ2000919 A CZ 2000919A CZ 2000919 A CZ2000919 A CZ 2000919A CZ 294984 B6 CZ294984 B6 CZ 294984B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
levosimendan
active ingredient
formula
composition
polymorphic form
Prior art date
Application number
CZ2000919A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2000919A3 (cs
Inventor
Maarit Harjula
Ilkka Larma
Saila Antila
Lasse Lehtonen
Original Assignee
Orion Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corporation filed Critical Orion Corporation
Publication of CZ2000919A3 publication Critical patent/CZ2000919A3/cs
Publication of CZ294984B6 publication Critical patent/CZ294984B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Kompozice pro orální podání obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu (I) levosimendanu jako účinné látky a farmaceuticky přijatelný nosič. Polymorfní forma (I) levosimendanu se rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu a je vhodná pro léčení kongestivní srdeční choroby.ŕ

Description

(57) Anotace:
Kompozice pro orální podání obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfití formu (I) levosimendanu jako účinné látky a farmaceuticky přijatelný nosič. Polymorfití forma (I) levosimendanu se rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu a je vhodná pro léčení kongestivní srdeční choroby.
CO σ>
σ>
CM
N O
Orální kompozice obsahující levosimendan
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických kompozic pro orální podání obsahujících jako účinnou složku v podstatě čistou polymorfní formu I levosimendanu, (-) enantiomerů [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenylhydrazono]propandinitrilu. Levosimendan je vhodný pro léčení kongestivního srdečního selhání.
Dosavadní stav techniky
Racemická směs [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu vzorce I byla již popsaná v předcházejícím Evropském patentu 383449 Bl autorů vynálezu. Uvádí se v něm, žé sloučenina vzorce I je účinná při léčbě kongestivního srdečního selhání a vykazuje významnou kalcium-závislou vazbu na troponin;
(I)·
Opticky aktivní enantiomery sloučeniny vzorce I byly již popsány v Evropské patentové přihlášce 565546 Bl autorů vynálezu. Bylo zjištěno, že kardiotonická účinnost je převážně vyvolána (-) enantiomerem sloučeniny vzorce I, tj. levosimendanu.
Ukázalo se, že orální podání levosimendanu je obtížné, protože levosimendan je náchylný podléhat v dolních částech gastrointestinálního traktu metabolickým změnám vyvolaným střevními bakteriemi. Metabolity vzniklé v dolní části gastrointestinálního traktu mohou přispívat k vedlejším účinkům pozorovaným při orálním podání levosimendanu, jako jsou bolesti hlavy a palpitace. Způsoby a kompozice pro orální podání levosimendanu, při kterých by nedocházelo k akumulaci levosimendanu v dolní části gastrointestinálního traktu, nebo by došlo k redukci této akumulace, jsou proto vysoce žádoucí.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu zjistili, že levosimendan se rychle rozpouští a absorbuje se do plazmy z orálních kompozic, které obsahují jako účinnou složku v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I levosimendanu. Tato rychlá absorpce redukuje akumulaci levosimendanu v dolní části gastrointestinálního traktu, a tím redukuje gastrointestinální metabolizaci levosimendanu.
Vynález tedy poskytuje orální kompozici obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I levosimendanu jako účinnou složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Popis obrázku na připojeném nákresu
Obrázek 1 znázorňuje mezirovinné vzdálenosti práškové rentgenové difrakční analýzy v rozmezí 3-33 2Θ °, polymorfní formy I (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyljhydrazonojpropandinitrilu.
Podrobný popis vynálezu
Výraz „v podstatě čistá krystalická polymorfní forma I levosimendanu“ použitý v tomto textu znamená (—)—[[4—(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril, který je nejméně asi z 90 %, výhodně nejméně asi z 95 % a nejvýhodněji z nejméně 99 % hmotnostních v krystalické polymorfní formě I.
Krystalickou polymorfní formu I levosimendanu lze připravit ze sloučeniny vzorce II štěpením racemické suroviny ve dvou různých syntetických stupních
(II).
Racemickou sloučeninu vzorce II lze syntetizovat způsoby známými z literatury (J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)).
Počáteční stupeň štěpení zahrnuje reakci racemické směsi sloučeniny vzorce II s kyselinou líného L-vinnou v ethylacetatovém rozpouštědle. Výhodně toto ethylacetatové rozpouštědlo obsahuje od 0 do asi 6 % hmotn., výhodně od 2 do 4 % hmotn., ještě výhodněji asi 3 % hmotn. vody. Výhodné je použití kyseliny D- nebo L-kyseliny vinné a sloučeniny vzorce II asi v ekvimolárních množstvích. Diastereomerní soli (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl3(2H)-pyridazinonu s kyselinou D-vinnou nebo obdobně (+)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5methyl-3(2H)-pyridazinonu s kyselinou L-vinnou krystalizují z ethylacetátu s dobrým výtěžkem. Krystalickou diastereomerní sůl lze odfiltrovat a volnou bázi lze uvolnit alkalizací soli například roztokem uhličitanu draselného nebo amoniakem. Matečný louh získaný filtrací lze dále zpracovat a získat enantiomer, který nebyl v předcházejícím stupni izolován srážením. Toto zpracování může zahrnovat například ochlazení matečného louhu a izolaci vzniklé krystalické diastereomerní soli.
Produkt získaný výše uvedeným způsobem obvykle obsahuje asi 90 % hmotn. požadovaného enantiomeru vzorce II. Čistotu produktu lze zvýšit asi na 96 % hmotn. rekrystalizací. Výhodné rozpouštědlo pro rekrystalizací je acetonitril. Například lze produkt obohacený o (-) enantiomer rekrystalizovat způsobem, kdy se tento produkt vnese do acetonitrilového rozpouštědla, zahřívá se při teplotě zpětného toku a sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí, je-li to nutné, a ochladí se, aby došlo ke krystalizaci (-) enantiomeru sloučeniny vzorce II.
Částečného štěpení sloučeniny vzorce II lze docílit i jinými rozpouštědlovými systémy, než je ethylacetát. Tato rozpouštědla zahrnují izopropanol, izobutanol, izopropylacetát, butylacetát, aceton a acetonitril. Ke štěpení je možné použít také jiné štěpící kyseliny, než je kyselina Dnebo L-vinná, jejichž účinky dochází k částečnému štěpení sloučeniny vzorce II, a které zahrnují například kyselinu benzoovou nebo kyselinu sírovou. Nicméně způsobem s použitím kyseliny Dnebo L- vinné v ethylacetátu nebo ve vodném ethylacetátovém rozpouštědle se docílí u sloučeniny vzorce II nejvyšší optické čistoty.
-2CZ 294984 B6
Uvedený (-) enantiomer [[4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonojpropandinitrilu vzorce I se připraví z 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu vzorce II obohaceného o (-) enantiomer způsobem, při kterém se uvedená sloučenina vzorce II nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitrilem za kyselých podmínek, uvedených v EP 383449 Bl. Tímto způsobem se získá sloučenina vzorce I obohacená o (-) enantiomer.
Minoritní složku z částečně obohacené enantiomemí směsi sloučeniny vzorce I lze odfiltrovat z acetonu, zatímco zbytek hlavní složky zůstává v roztoku. To umožňuje získání v podstatě čistého enantiomeru vzorce I z matečného louhu krystalizací.
Sloučenina vzorce I získaná výše uvedeným způsobem, která je obohacená o (-) enantiomer, se tedy suspenduje v acetonovém rozpouštědle, které výhodně obsahuje až 2 % hmotn. vody. Pak se filtrát, je-li to zapotřebí, zahustí a ochladí se asi na 0 až -5 °C. Získá se tak vysrážený krystalický (-) enantiomer sloučeniny vzorce I. Obvykle produkt obsahuje více než 99 % hmotn. požadovaného (-) enantiomeru sloučeniny vzorce I.
Krystalografickou čistotu výše uvedené polymorfní formy I sloučeniny vzorce I lze, je-li to žádoucí, zlepšit zahříváním získaného (-) enantiomeru vzorce I při teplotě nejméně asi 70 °C po dobu potřebnou k tvorbě krystalograficky čisté polymorfní formy I. Vhodná teplota je obvykle v rozmezí 70 až 160 °C, výhodně v rozmezí 80 až 130 °C. Doba zahřívání je obvykle v rozmezí 1 až 48 hodin, výhodně v rozmezí 4 až 24 hodin. Uvedené zpracování může být součástí sušicího procesu produktu a může být provedeno ve vakuu.
Polymorfní forma I (—)—[[4—( 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonojpropandinitrilu je charakterizována rentgenovým krystalografickým stanovením. Mezirovinné vzdálenosti stanovené práškovou rentgenografií polymorfní formy I v rozmezí 3 - 33 2Θ jsou znázorněny na obrázku 1 a krystalografické údaje jsou uvedeny v tabulce 1.
Mezirovinné vzdálenosti byly změřeny na přístroji pro práškovou rentgenovou difrakční analýzu (XRPD). Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Německo). Na rentgenovou trubici opatřenou měděným terčem bylo vloženo napětí 40 kV x 40 mA. Vzorky pro uvedenou rentgenovou analýzu byly vneseny mírným vtlačením asi 500 mg prášku do válcovitého držáku vzorku o průměru 20 mm a výšce asi 2 mm. Výpočet mezirovinných vzdáleností byl proveden pomocí výpočetního programu Diffrac AT V3. Výstupní data zahrnují hlavní údaje o mezirovinných vzdálenostech ve formě hodnot 2Θ a relativní intenzity píků.
Tabulka 1
Difrakční úhly v rentgenové analýze (2Θ °) a odpovídající relativní hodnoty intenzit (pouze % hodnoty > 5 %) polymorfní formy I.
2Θ úhel (°) relativní intenzita
8,7 5
9,5 23
12,2 34
15,4 25
15,9 40
17,7 72
18,4 8
19,2 9
20,3 27
21,4 8
Tabulka 1 (pokračování)
2Θ úhel (°) relativní intenzita
21,8 8
23,1 36
24,6 12
25,7 100
27,4 64
Hodnoty relativních intenzit mohou být výrazně různé vzhledem k různé orientaci krystalů. Proto lze hodnoty relativních intenzit uvedené v tabulce 1 pokládat za reprezentativní pouze například pro nemikronizovaný prášek.
Vynález také poskytuje kompozici pro orální podání, obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I levosimendanu jako účinnou složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Kompozice podle vynálezu zahrnují pevné kompozice, které jsou například ve formě tablet, dražé, tobolek, prášků a granulí. Obsah účinné složky v kompozici podle vynálezu je obvykle asi od 0,01 do 100 %, výhodně je od 0,1 do 20 %, nejvýhodněji je od 0,5 do 10 % hmotnostních. Obecně se levosimendan orálně podává lidem v dávkách asi od 0,1 do 10 mg, výhodně v dávkách od 0,5 do 5 mg, jednou nebo vícekrát denně v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a stavu pacienta.
Kompozice podle vynálezu lze připravit smísením v podstatě čisté krystalické polymorfní formy I levosimendanu s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují nosiče používané v souladu se standardní farmaceutickou praxí, které jsou kompatibilní s účinnou složkou. Pro orální podání ve formě tablet zahrnují vhodné nosiče a přísady laktózu, kukuřičný škrob, stearan hořečnatý, fosforečnan vápenatý a talek. Pro orální podání ve formě tobolek vhodné nosiče a přísady zahrnují laktózu, kukuřičný škrob, stearan hořečnatý a talek. Tobolky lze připravit smísením účinné složky s nosiči a přísadami a vnesením práškovité směsi do tobolek, například do tvrdých želatinových tobolek. Tablety lze připravit smísením účinné složky s nosiči a přísadami a slisováním práškovité směsi do formy tablet.
K ilustraci předloženého vynálezu jsou uvedeny následující příklady, které však vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Farmaceutický příklad tvrdé želatinové tobolky velikosti 3 levosimendan (polymorfní forma I) 2,0 mg laktóza 198 mg
-4CZ 294984 B6
Příklad 2
Farmakokinetická studie
V uvedené studii byly na zdravých dobrovolnících zjišťovány farmakokinetické parametry dvou různých polymorfních forem (I) a (II) po podání jedné orální dávky ve formě tobolky obsahující 2 mg levosimendanu. Složení tvrdých želatinových tobolek (velikost 3) A a B bylo následující: tobolka A:
levosimendan (polymorfní forma I) laktóza 2,0 mg 198 mg
tobolka B:
levosimendan (polymorfní forma II) laktóza 2,0 mg 198 mg
Výsledky této farmakokinetické studie jsou uvedeny v tabulce 2 a 3. Nízká hodnota Tmax indikuje rychlou absorpci léčiva do plazmy.
Tabulka 2
Farmakokinetické parametry po orálním podání jedné tobolky A zdravým subjektům 1-9
subjekt c '-max (ng/ml) Tmax (h) tl/2 (h) AUC (ng h/ml)
1 o 67,9 0,75 0,82 97
3 82,0 1,00 0,83 166
4
5 112 0,33 0,76 131
6 92,1 0,75 0,86 155
7 79,9 1,25 0,81 185
8 172 0,50 0,81 191
9 125 0,50 0,88 135
průměr 104 0,73 0,82 151
SD 36 0,32 0,04 33
SEM 13 0,12 0,01 12
-5CZ 294984 B6
Tabulka 3
Farmakokinetické parametry po orálním podání jedné tobolky B zdravým subjektům 1-9
subjekt c '-'max (ng/ml) Tmax (h) tl/2 (h) AUC (ng h/ml)
1 91,1 0,50 0,78 109
2 76,0 1,00 0,65 123
3 112 1,00 0,72 151
4 111 0,33 0,84 134
5 88,4 1,50 0,67 174
6 η 150 0,50 0,77 178
8 89,7 0,75 0,86 176
9 45,0 2,50 0,76 121
průměr 95 1,01 0,76 146
SD 31 0,71 0,07 28
SEM 11 0,25 0,03 10
Příklad 3
Příprava (-)-6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu
100 g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu se přidá v atmosféře dusíku k 2997 ml ethylacetátu, 94,4 ml vody, 77,8 g kyseliny D-vinné a 1,0 g (-)-6(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu ve formě jeho soli s kyselinou Dvinnou. Tato směs se míchá 1,5 hodiny při 25 °C. Pak se směs zahřeje na 65 °C a míchá se 2 hodiny. Vzniklá sraženina se odfiltruje za horka a promyje se 561 ml ethylacetátu. Sraženina se promyje 400 ml vody a pH směsi se upraví pomocí NH3 na 9-10. Pak se směs ochladí na 0 °C a míchá se 2 hodiny. Sraženina se odfiltruje, promyje třikrát 322 ml chladné vody a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Výtěžek je 35 g a poměr (-/+) enantiomerů je 93/7 %. Produkt (35 g) se pak vnese v atmosféře dusíku do 777 ml acetonitrilu a 2,0 g Celitu. Sraženina se odfiltruje za horka a promyje se 33 ml acetonitrilu, který se přidá k filtrátu. Z filtrátu se oddestiluje 253 ml acetonitrilu a zbylá směs se ochladí na -5 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje se 76 ml acetonitrilu a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Výtěžek je 24,5 g. Poměr (-/+) enantiomerů je 96/4 %.
Příklad 4
Příprava (—)—[[4—(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu
6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon získaný způsobem podle předcházejícího příkladu s % štěpení (-/+) 96/4 se zpracuje s dusitanem sodným a nitrilem kyseliny malonové způsobem popsaným v Evropském patentu 383449 Bl. 10 g získaného [(4-(1,4,5,6tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu s % štěpení (-/+) 96/4 se vnese do směsi 150 ml acetonu, 0,9 ml vody, 0,2 g aktivního uhlí a 0,4 g Celitu. Tato směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku a pak se zfíltruje za horka. Sraženina se promyje 10 ml horkého acetonu, který se přidá k filtrátu. Filtrát se zahřívá při teplotě zpětného toku 30 minut. Z filtrátu se oddestiluje 61 ml acetonu a zbylá směs se ochladí na 0 až -5 °C. Pak se směs zfíltruje a promyje se 10 ml chladného acetonu. Krystalický produkt se pak suší ve vakuu 5 hodin při 100 °C. Získaný produkt obsahuje více než 99 % požadovaného (-) enantiomerů a získá se ve výtěžku 6,8 mg. Produkt je v podstatě čistá krystalická polymorfní forma I.
-6CZ 294984 B6
Enantiomemí čistota produktů se stanovuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Enantiomery sloučeniny (II) se separují na chirální koloně celulózového typu (Chiralcel OJ 25 x 46 cm). Mobilní fázi tvoří ethanol. Průtoková rychlost je 0,5 ml/min. Enantiomery sloučeniny (I) se separují na β-cyklodextrinové koloně (Cyklobond I Beta, 4,6 x 250 mm). Mobilní fází je 36% methanol ve vodě pufrovaný 1 % triethylamoniumacetátu. Průtoková rychlost je 0,8 ml/min.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kompozice pro orální podání obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I levosimendanu jako účinnou složku a farmaceuticky přijatelný nosič, kde krystalická polymorfní forma I levosimendanu se vyznačuje tím, že mezirovinné vzdálenosti zjištěné rentgenovou difrakční analýzou mají následující polohy píků:
  2. 2Θ úhel (°)
    8,7
    9,5
    12,2
    15.4
    15,9
    17.7
    18.4
    19.2
    20.3
    21.4
    21.8
    23,1
    24.6
    25.7
    27.4
    2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě tablet, dražé, tobolek, prášků nebo granulí.
  3. 3. Kompozice podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že obsah účinné složky v této kompozici je v rozmezí od 0,1 do 20 % hmotnostních.
  4. 4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsah účinné složky v této kompozici je v rozmezí od 0,5 do 10 % hmotnostních.
  5. 5. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že množství účinné složky je 0,1 až 10 mg.
  6. 6. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je laktóza.
CZ2000919A 1997-09-26 1998-09-24 Orální kompozice obsahující levosimendan CZ294984B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI973804A FI973804A7 (fi) 1997-09-26 1997-09-26 Levosimendaanin oraalisia koostumuksia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000919A3 CZ2000919A3 (cs) 2000-09-13
CZ294984B6 true CZ294984B6 (cs) 2005-04-13

Family

ID=8549609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2000919A CZ294984B6 (cs) 1997-09-26 1998-09-24 Orální kompozice obsahující levosimendan

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6355269B1 (cs)
EP (1) EP1014987B1 (cs)
JP (1) JP4493840B2 (cs)
KR (1) KR100762022B1 (cs)
CN (1) CN1149994C (cs)
AR (1) AR013519A1 (cs)
AT (1) ATE260659T1 (cs)
AU (1) AU732489B2 (cs)
BG (1) BG64746B1 (cs)
BR (1) BR9813213A (cs)
CA (1) CA2304702C (cs)
CZ (1) CZ294984B6 (cs)
DE (1) DE69822172T2 (cs)
DK (1) DK1014987T3 (cs)
EA (1) EA001647B1 (cs)
EE (1) EE03854B1 (cs)
ES (1) ES2217580T3 (cs)
FI (1) FI973804A7 (cs)
GE (1) GEP20032943B (cs)
HR (1) HRP20000171B1 (cs)
HU (1) HUP0003757A3 (cs)
ID (1) ID24486A (cs)
IL (1) IL134802A (cs)
MX (1) MXPA00002956A (cs)
MY (1) MY118156A (cs)
NO (1) NO320047B1 (cs)
NZ (1) NZ503207A (cs)
PL (1) PL190862B1 (cs)
PT (1) PT1014987E (cs)
RS (1) RS49708B (cs)
SI (1) SI1014987T1 (cs)
SK (1) SK283187B6 (cs)
TR (1) TR200000635T2 (cs)
WO (1) WO1999016443A1 (cs)
YU (1) YU17700A (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
FI980902A7 (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
FI980901A7 (fi) 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia
FI20000577A0 (fi) * 2000-03-13 2000-03-13 Orion Yhtymae Oy Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6977085B2 (en) 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US6869617B2 (en) 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
CN100512798C (zh) * 2000-12-22 2009-07-15 巴克斯特国际公司 亚微米颗粒悬浮液制备方法
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
FI20010233A0 (fi) * 2001-02-08 2001-02-08 Orion Corp Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon
FI20011465A0 (fi) * 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Pyridatsinonijohdannaisen uusi käyttö
EP1429749A2 (en) 2001-09-26 2004-06-23 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
CN100428937C (zh) * 2003-10-30 2008-10-29 北京海合天科技开发有限公司 左西孟旦冷冻干燥组合物
WO2011007123A1 (en) * 2009-07-14 2011-01-20 Cipla Limited Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process
CN104418810A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 北京博时安泰科技发展有限公司 一种左西孟旦的合成新路线
CN103554032A (zh) * 2013-11-12 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法
ITMI20132185A1 (it) * 2013-12-23 2015-06-24 Edmond Pharma Srl Polimorfi di levosimendan
CN104987310A (zh) * 2015-06-03 2015-10-21 青岛农业大学 左西孟旦的合成工艺
CN111474289A (zh) * 2019-10-31 2020-07-31 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法
JP2023507626A (ja) * 2019-12-16 2023-02-24 テナックス・セラピューティクス,インコーポレイテッド 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症(PH-HF-pEF)を治療するためのレボシメンダン
CN111548310B (zh) * 2020-05-12 2021-07-02 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
CN111718299B (zh) * 2020-07-23 2023-03-10 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法
US11760730B2 (en) * 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan

Also Published As

Publication number Publication date
CA2304702A1 (en) 1999-04-08
US6355269B1 (en) 2002-03-12
NO320047B1 (no) 2005-10-17
BG64746B1 (bg) 2006-02-28
YU17700A (sh) 2002-10-18
RS49708B (sr) 2007-12-31
CA2304702C (en) 2007-09-04
ATE260659T1 (de) 2004-03-15
HUP0003757A3 (en) 2001-07-30
AR013519A1 (es) 2000-12-27
AU732489B2 (en) 2001-04-26
IL134802A0 (en) 2001-04-30
SK283187B6 (sk) 2003-03-04
JP4493840B2 (ja) 2010-06-30
AU9350698A (en) 1999-04-23
DE69822172D1 (de) 2004-04-08
FI973804A7 (fi) 1999-03-27
GEP20032943B (en) 2003-04-25
DE69822172T2 (de) 2005-02-24
EP1014987A1 (en) 2000-07-05
DK1014987T3 (da) 2004-05-24
NO20001585D0 (no) 2000-03-27
HUP0003757A2 (hu) 2001-05-28
PL190862B1 (pl) 2006-02-28
CN1271282A (zh) 2000-10-25
CN1149994C (zh) 2004-05-19
EE200000187A (et) 2001-04-16
ES2217580T3 (es) 2004-11-01
EE03854B1 (et) 2002-10-15
ID24486A (id) 2000-07-20
HK1032001A1 (en) 2001-07-06
JP2001517702A (ja) 2001-10-09
EA200000360A1 (ru) 2000-10-30
PT1014987E (pt) 2004-06-30
IL134802A (en) 2004-01-04
PL339461A1 (en) 2000-12-18
HRP20000171B1 (en) 2009-06-30
EP1014987B1 (en) 2004-03-03
SI1014987T1 (en) 2004-08-31
BR9813213A (pt) 2000-08-29
MY118156A (en) 2004-09-30
MXPA00002956A (es) 2003-05-19
HRP20000171A2 (en) 2000-12-31
EA001647B1 (ru) 2001-06-25
TR200000635T2 (tr) 2000-09-21
KR20010030679A (ko) 2001-04-16
CZ2000919A3 (cs) 2000-09-13
NZ503207A (en) 2001-04-27
WO1999016443A1 (en) 1999-04-08
NO20001585L (no) 2000-03-27
BG104250A (en) 2000-12-29
SK3842000A3 (en) 2000-09-12
FI973804A0 (fi) 1997-09-26
KR100762022B1 (ko) 2007-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294984B6 (cs) Orální kompozice obsahující levosimendan
JP2635445B2 (ja) (−)−[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル
JP5277295B2 (ja) ピリダジノン誘導体の純粋なエナンチオマーの取得方法
JP2002540110A (ja) トリアゾロピロミジノール化合物及びその塩
HK1032001B (en) Oral compositions of levosimendan

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110924