ES2217580T3 - Composiciones orales de levosimendan. - Google Patents
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Abstract
Una composición para administración oral que comprende la forma polimórfica cristalina sustancialmente pura I de levosimendan como ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la forma polimórfica cristalina I de levosimendan se caracteriza por el modelo de difracción de rayos X que presenta las siguientes posiciones de picos: ángulo 2 8, 7 9, 5 12, 2 15, 4 15, 9 17, 7 18, 4 19, 2 20, 3 21, 4 21, 8 23, 1 24, 6 25, 7 27, 4.
Description
Composiciones orales de levosimendan.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas para administración oral que comprenden la forma
polimórfica sustancialmente pura de levosimendan, el enantiómero (-)
de
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo,
como ingrediente activo. El levosimendan es útil en el tratamiento
de fallo cardiaco congestivo.
La mezcla racémica de
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(I) ha sido descrita con anterioridad en la Patente Europea No.
383449 B1 de esta misma entidad solicitante. Quedó demostrado que el
compuesto (I) es potente en el tratamiento de fallo cardiaco
congestivo y presenta una importante unión, dependiente de calcio, a
troponina.
Los enantiómeros ópticamente activos de (I) han
sido ya descritos en la Patente Europea No. 565546 B1 de esta misma
entidad solicitante. Quedó demostrado que la potencia cardiotónica
se debe predominantemente al enantiómero (-) de (I), es decir,
levosimendan.
La administración oral de levosimendan ha
resultado ser difícil dado que el levosimendan es susceptible a
metabolización en el tracto gastrointestinal inferior por bacterias
intestinales. Los metabolitos formados en el tracto gastrointestinal
inferior pueden contribuir a los efectos secundarios observados del
levosimendan administrado por vía oral, tales como dolores de cabeza
y palpitaciones. Por tanto, sería altamente deseable poder disponer
de métodos y composiciones para administrar levosimendan por vía
oral y que eviten o reduzcan la acumulación de levosimendan en el
tracto gastrointestinal inferior.
Se ha comprobado ahora que el levosimendan se
disuelve y absorbe rápidamente en plasma a partir de composiciones
orales que comprenden la forma polimórfica cristalina
sustancialmente pura I de levosimendan como ingrediente activo. La
rápida absorción reduce la acumulación de levosimendan en el tracto
gastrointestinal inferior y con ello reduce la metabolización
gastrointestinal de levosimendan.
De este modo, la presente invención proporciona
una composición oral que comprende una forma polimórfica cristalina
sustancialmente pura I de levosimendan como ingrediente activo junto
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La figura 1 es el modelo de difracción en polvo
de rayos X en el intervalo 3 -33 2\thetaº de la forma polimórfica
I de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo.
El término "forma polimórfica cristalina
sustancialmente pura I de levosimendan" se refiere aquí a
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
del cual al menos alrededor del 90%, con preferencia al menos 95% y
más preferentemente al menos 99% en peso se encuentra en forma del
polimorfo cristalino I.
La forma polimórfica cristalina I de levosimendan
se puede preparar a partir del compuesto (II) por resolución del
material racémico en dos etapas de síntesis diferentes.
El compuesto racémico (II) se puede sintetizar
por métodos conocidos en la bibliografía al respecto (J. Med. Chem.,
14, 273-281 (1974)).
La etapa de resolución inicial comprende hacer
reaccionar la mezcla racémica de (II) con ácido D- o
L-tartárico en acetato de etilo como disolvente.
Convenientemente, el acetato de etilo disolvente contiene de 0 a 6%
en peso aproximadamente, con preferencia de 2 a 4% en peso y más
preferentemente alrededor de 3% en peso de agua. Es preferible usar
ácido D- o L-tartárico y el compuesto (II) en
cantidades aproximadamente equimolares. Las sales diastereómeras de
(-)
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
con ácido D-tartárico o la correspondiente (+)
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
con ácido L-tartárico cristalizan en acetato de
etilo en buen rendimiento. La sal diastereómera cristalina se puede
filtrar y la base libre se puede liberar por basificación de la sal,
por ejemplo, con solución de carbonato potásico o amoniaco. El licor
madre puede ser recuperado después de la filtración y se puede
tratar adicionalmente con el fin de recuperar el enantiómero que
previamente no ha sido separado por precipitación. El tratamiento
puede comprender, por ejemplo, el enfriamiento del licor madre y la
recuperación de la sal diastereómera cristalina resultante.
Normalmente, el producto obtenido por el método
antes descrito contiene alrededor de 90% en peso del enantiómero
deseado de (II). La pureza del producto se puede aumentar a 96% en
peso aproximadamente por recristalización. El acetonitrilo es el
disolvente de recristalización preferido. Por ejemplo, el producto
que está enriquecido en el enantiómero (-) se recristaliza añadiendo
el producto a acetonitrilo disolvente, refluyendo la mezcla y
filtrando el precipitado. El filtrado se concentra, si es
necesario, y se enfría con el fin de cristalizar el enantiómero de
(-) de (II).
La resolución parcial del compuesto (II) se puede
obtener usando otros sistemas disolventes distintos del acetato de
etilo. Dichos disolventes incluyen isopropanol, isobutanol, acetato
de isopropilo, acetato de butilo, acetona y acetonitrilo.
Igualmente, el uso de otros ácidos de resolución distintos del ácido
D- o L-tartárico puede traducirse en la resolución
parcial del compuesto (II), por ejemplo, ácido benzoico o ácido
sulfúrico. Sin embargo, el método de uso de ácido D- o
L-tartárico en acetato de etilo o acetato de etilo
acuoso como disolvente proporciona las purezas ópticas más altas
para el compuesto (II).
El enantiómero (-) de
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(I) se prepara a partir de
6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
(II) la cual está enriquecida en el enantiómero (-) dejando
reaccionar (II) con nitrito sódico y malononitrilo en condiciones
ácidas, como se describe en EP 383449 B1. Se recupera entonces el
compuesto (I) que está enriquecido en enantiómero (-).
El componente menor en una mezcla enantiómera
parcialmente enriquecida del compuesto (I) se puede separar por
filtración de la acetona dejando el resto del componente principal
en solución. Esto permite la recuperación del enantiómero (-)
sustancialmente puro de (I) a partir de la solución madre por
cristalización.
De este modo, el compuesto (I) previamente
recuperado que está enriquecido en el enantiómero (-) se suspende en
acetona como disolvente, la cual contiene preferentemente hasta 2%
en peso de agua. La mezcla se refluye y el precipitado se filtra. El
filtrado se concentra entonces, si es necesario, y se enfría a una
temperatura de alrededor de 0 a -5ºC. Se recupera el enantiómero (-)
cristalino de (I) precipitado. El producto contiene normalmente más
de 99% en peso del enantiómero (-) de (I) deseado.
La pureza cristalográfica de la forma polimórfica
(I) del compuesto (I) anteriormente obtenida puede mejorarse, si se
desea, por calentamiento del enantiómero (-) de (I) obtenido a una
temperatura de al menos 70ºC aproximadamente durante el período de
tiempo necesario para la formación de la forma polimórfica I
cistalográficamente pura. La temperatura adecuada es generalmente
del orden de 70-160ºC, con preferencia de
80-130ºC. El período de tiempo es normalmente del
orden de 1-48 horas, con preferencia
4-24 horas. Este tratamiento puede formar parte del
proceso de secado del producto y puede ser realizado en vacío.
La forma polimórfica I de
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
se caracteriza por cristalografía de rayos X. El modelo de
difracción en polvo de rayos X de la forma polimórfica I en el
intervalo 3 - 33 2\thetaº se encuentra en la figura 1 y los datos
cristalográficos quedan recogidos en la Tabla 1.
El modelo de difracción fue medido mediante el
aparato de difracción en polvo de rayos X (XRPD), Siemens D 500
(Siemens AG, Karlsruhe, Alemania). Un tubo de rayos X diana de
cobre (longitud de onda 0,1541 nm) se hizo funcionar con una
potencia de 40kV x 40 mA. Para el análisis de difracción en polvo de
rayos X, las muestras se dispusieron mediante prensado suelto de
alrededor de 500 mg del polvo en el piso cilíndrico específico para
la muestra que tiene un diámetro de 20 mm y una altura de alrededor
de 2 mm. La evaluación matemática de los modelos de difracción se
llevó a cabo con ayuda del paquete de Software Diffrac AT V3.1. Las
características principales de los modelos de difracción como
valores 2\theta y las intensidades pico relativas se produjeron
como datos de salida.
| Ángulos de difracción de rayos X (2\thetaº) y los correspondiente valores de intensidad relativa | |
| (solo % - valores >5%) de forma polimórfica I | |
| Ángulo 2\theta (º) | Intensidad relativa (%) |
| 8,7 | 5 |
| 9,5 | 23 |
| 12,2 | 34 |
| 15,4 | 25 |
| 15,9 | 40 |
| 17,7 | 72 |
| 18,4 | 8 |
| 19,2 | 9 |
| 20,3 | 27 |
| 21,4 | 8 |
| 21,8 | 8 |
| 23,1 | 36 |
| 24,6 | 12 |
| 25,7 | 100 |
| 27,4 | 64 |
Los valores de la intensidad relativa pueden
variar de manera notable debido a la diferente orientación de los
cristales. Por tanto, los valores de intensidad relativa ofrecidos
en la Tabla 1 pueden ser considerados como representativos
únicamente, por ejemplo, del polvo no micronizado.
La presente invención proporciona una composición
para administración oral que comprende una forma polimórfica
cristalina sustancialmente pura I de levosimendan como ingrediente
activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones de la invención incluyen composiciones sólidas en
forma, por ejemplo, de comprimidos, grageas, cápsulas, polvos y
gránulos. El contenido en compuesto activo de la composición de la
invención es en general de alrededor de 0,01 a 100%, con
preferencia de 0,1 a 20%, más preferentemente de 0,5 a 10% en peso.
En general, el levosimendan se administra por vía oral al hombre en
dosis de alrededor de 0,1 a 10 mg, con preferencia de 0,5 a 5 mg
una vez o varias veces al día dependiendo de la edad, peso corporal
y estado del paciente.
Las composiciones de la invención se pueden
preparar mezclando la forma polimórfica cristalina sustancialmente
pura I de levosimendan junto con vehículos farmacéuticamente
aceptables. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen
aquellos utilizados de acuerdo con la práctica farmacéutica
tradicional y que son compatibles con el ingrediente activo. Para
la administración oral en forma de comprimidos, vehículos y
excipientes adecuados incluyen lactosa, almidón de maíz, estearato
de magnesio, fosfato cálcico y talco. Para administración oral en
forma de cápsulas, vehículos y excipientes útiles incluyen lactosa,
almidón de maíz, estearato de magnesio y talco. Las cápsulas se
pueden preparar mezclando el ingrediente activo con los vehículos y
excipientes y colocando la mezcla en polvo en cápsulas, por ejemplo,
cápsulas de gelatina dura. Los comprimidos se pueden preparar
mezclando el ingrediente activo con los vehículos y excipientes y
comprimiendo la mezcla en polvo para formar comprimidos.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar adicionalmente la invención.
| Cápsula de gelatina dura de tamaño 3 | |
| Levosimendan (polimorfo I) | 2,0 mg |
| Lactosa | 198 mg |
Se estudiaron los parámetros farmacocinéticos de
dos polimorfos diferentes, (I) y (II), de levosimendan en
voluntarios sanos después de una sola dosis oral de una cápsula de
2 mg de levosimendan. En WO 92 12135 se ha descrito un método que
proporciona el levosimendan en forma del polimorfo (II). Las
formulaciones de cápsulas de gelatina dura (tamaño 3) A y B fueron
como sigue:
| Cápsula A | |
| Levosimendan (polimorfo I) | 2,0 mg |
| Lactosa | 198 mg |
| Cápsula B | |
| Levosimendan (polimorfo II) | 2,0 mg |
| Lactosa | 198 mg |
Los resultados del estudio farmacocinético se
ofrecen en las Tablas 2 y 3. El pequeño valor de T_{max} indica
una absorción rápida del fármaco en plasma.
Se añadieron 100 g de
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
racémica a 2900 ml de acetato de etilo, 94,4 ml de agua, 77,8 g de
ácido D-tartárico y 1,0 g de sal de ácido
D-tartárico de
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 25ºC durante 1,5 horas. La
mezcla se calentó entonces a 65ºC y se agitó durante 2 horas. El
precipitado se filtró en caliente y se levó con 561 ml de acetato de
etilo. El precipitado se mezcló con 400 ml de agua y el pH de la
mezcla se ajustó a 9-10 con NH_{3}. La mezcla se
enfrío a 0ºC y se agitó durante 2 horas. El precipitado fue
filtrado, lavado tres veces con 322 ml de agua fría y secado en
vacío a 50ºC. El rendimiento fue de 35 g y la relación de
enantiómeros (-/+) fue de 93/7%. El producto (35 g) se añadió luego
a 777 ml de acetonitrilo y 2 g de celite bajo nitrógeno. El
precipitado fue filtrado en caliente y lavado con 33 ml de
acetonitrilo el cual se añadió al filtrado. A partir del filtrado se
destilaron 253 ml de acetonitrilo y el resto de la mezcla se enfrío
a -5ºC. El precipitado se filtró, se lavó con 76 ml de acetonitrilo
y se secó en vacío a 50ºC. Rendimiento 24,5 g. Relación de
enantiómeros (-/+) 96/4%.
La
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
obtenida en el ejemplo anterior con un porcentaje de resolución
(-/+) de 96/4 se trató con nitrito sódico y malononitrilo en la
forma descrita en la Patente Europea No. 383449 B1. Se añadieron 10
g del
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
recuperado con un porcentaje de resolución (-/+) de 96/4 a 150 ml
de acetona, 0,9 ml de agua, 0,2 g de carbón activo y 0,4 g de
celite. La mezcla se refluyó durante 1 hora y se filtró en caliente.
El precipitado se lavó con 10 ml de acetona caliente la cual se
añadió al filtrado. El filtrado se sometió a reflujo durante 30
minutos. A partir del filtrado se destilaron 61 ml de acetona y el
resto de la mezcla se enfrío a una temperatura de 0 a -5ºC. La
mezcla se filtró y se lavó con 10 ml de acetona fría. El producto
cristalino se secó en vacío a 100ºC durante 5 horas. El producto
contenía más de 99% del enantiómero (-) deseado y el rendimiento fue
de 6,8 mg. El producto consistió en la forma polimórfica cristalina
sustancialmente pura I.
Las purezas enantioméricas de los productos
fueron determinadas por cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC). Los enantiómeros del compuesto (II) fueron separados
empleando una columna quiral de tipo celulosa (Chiracel OJ 25 x
0,46 cm). La fase móvil consistía en etanol. La velocidad de flujo
fue de 0,5 ml/minuto. Los enantiómeros del compuesto (I) fueron
separados empleando una columna de
\beta-ciclodextrina (Cyclobond I Beta, 4,6 x 250
mm). La fase móvil consistía en 36% de metanol en agua tamponada a
pH 6 con 1% de acetato de trietilamonio. La velocidad de flujo fue
de 0,8 ml/minuto.
Claims (6)
1. Una composición para administración oral que
comprende la forma polimórfica cristalina sustancialmente pura I de
levosimendan como ingrediente activo junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, en donde la forma polimórfica
cristalina I de levosimendan se caracteriza por el modelo de
difracción de rayos X que presenta las siguientes posiciones de
picos:
2. Una composición según la reivindicación 1, en
forma de comprimidos, grageas, cápsulas, polvos o gránulos.
3. Una composición según la reivindicación 1 o 2,
en donde la cantidad del ingrediente activo en la composición es de
0,1 a 20% en peso de la composición.
4. Una composición según la reivindicación 3, en
donde la cantidad del ingrediente activo en la composición es de 0,5
a 10% en peso de la composición.
5. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad del ingrediente activo
es de 0,1 a 10 mg.
6. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde el vehículo farmacéuticamente
aceptable es lactosa.
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