ES2370760T3 - Método para obtener enantiómeros puros de un derivado de piridazinona. - Google Patents

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Jorma Lehtonen
Veli Pekka Tanninen
Jukka Kaukonen
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Reijo Bäckström
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Abstract

Forma polimórfica cristalina de (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X que tiene las siguientes posiciones de picos: Angulo 2θ (º) 8,7 9,5 12,2 15,4 15,9 17,7 18,4 19,2 20,3 21,4 21,8 23,1 24,6 25,7 27,4

Description

Método para obtener enantiómeros puros de un derivado de piridazinona
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para la preparación de enantiómeros ópticamente activos de [[45 (1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo (I), en particular el enantiómero (-) de (I). Además, la invención se refiere a una nueva forma polimórfica cristalina del enantiómero (-).
Antecedentes de la invención
La mezcla racémica de [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo (I) ha sido descrita ya en la Patente Europea No. 383449 B1 de esta entidad solicitante. Se comprobó que el compuesto (I) es 10 potente en el tratamiento de fallo cardiaco congestivo y presenta una importante unión a troponina dependiente de calcio.
Los enantiómeros ópticamente activos de (I) han sido ya descritos en la Patente Europea No. 565546 B1 de esta misma entidad solicitante. Quedó demostrado que la potencia cardiotónica se debe predominantemente al
15 enantiómero (-) de (I). También se ha descrito ya un método para la preparación del enantiómero (-) puro de (I) empleando el enantiómero (-) ópticamente puro de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona (II) como compuesto intermedio.
El compuesto racémico (II) se puede sintetizar por métodos conocidos en la bibliografía al respecto (J. Med. Chem.,
20 17, 273-281 (1974)). Sin embargo, la resolución del compuesto racémico (II) ha resultado ser muy difícil debido a que el grupo 4-amino de la molécula es débilmente básico. Las sales de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)piridazinona con ácidos ópticamente activos se hidrolizan tras la cristalización fácilmente de nuevo al compuesto (II) y al compuesto a resolver, lo cual interfiere con el método de resolución o hace que el mismo sea totalmente imposible.
25 La separación de los enantiómeros puros del compuesto (II) en una columna HPLC quiral ha sido descrita en la solicitud de Patente Europea No. 208518. Sin embargo, este método no es aplicable a escala industrial. También se ha descrito en la bibliografía al respecto (J. Org. Chem., 56, 1963 (1991)) una síntesis enantioselectiva en siete etapas de (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona a partir de ácido (+)-2-cloropropiónico. El rendimiento total de este método es de solo 12% proporcionando (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)
30 piridazinona con una pureza óptica de 97,2%.
En la referida Patente Europea No. 565546 B1 se comprobó que el compuesto intermedio racémico (II) puede ser resuelto por tratamiento de (II) con ácido L- o D-tartárico en exceso en 2-propanol y recuperación de la sal cristalina diastereomera. La pureza óptica del producto se aumentó adicionalmente disolviendo en dioxano el producto basificado recuperado. El residuo racémico se cristalizó en dioxano y el filtrado se evaporó hasta sequedad, para
35 proporcionar el enantiómero puro deseado del compuesto intermedio (II). El enantiómero (-) puro de (I) se preparó tratando el enantiómero (-) del compuesto intermedio (II) adicionalmente con nitrito sódico y malononitrilo en condiciones ácidas, como se ha descrito en la referida Patente Europea No. 383449 B1.
Incluso en el caso de que este método proporcione el enantiómero (-) puro de (I), la necesidad de utilizar dioxano dañino limita su aplicabilidad a gran escala. Por tanto, existe la necesidad de disponer de un método mejorado para la preparación del enantiómero (-) puro de (I).
Descripción de los dibujos
La figura 1 es el patrón de difracción de rayos X de polvo en el intervalo 3 - 33 28º de la forma polimórfica I de (-)-[[4(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo.
Resumen de la invención
Se ha comprobado ahora que se puede preparar el enantiómero (-) sustancialmente puro de (I) de forma más conveniente y sin dioxano en el caso de que la resolución se efectúe en dos etapas de síntesis diferentes. La etapa de resolución inicial comprende resolver el compuesto intermedio racémico (II) y la etapa de resolución final comprende resolver el producto final (I) enriquecido enantioméricamente. Igualmente, se ha comprobado que la etapa de resolución inicial da lugar a una mayor pureza óptica del compuesto intermedio (II) en el caso de que se utilice acetato de etilo como disolvente en lugar de 2-propanol. Además, se ha comprobado que el componente menor en una mezcla enantiómera parcialmente enriquecida del producto final (I) puede ser separado por cristalización en acetona.
De este modo, la invención proporciona un método para preparar (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro, comprendiendo el método las etapas de:
a) resolver 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica por precipitación con un ácido de resolución en presencia de un disolvente;
b) tratar la 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona recuperada, que está enriquecida en el enantiómero (-), con nitrito sódico y malononitrilo;
c) dejar que el [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo resultante, que está enriquecido en el enantiómero (-), entre en contacto con acetona;
d) separar el precipitado;
e) recuperar por cristalización, a partir del licor madre de la etapa d), el (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro.
Por otro lado, la invención proporciona un método para preparar (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro, cuyo método comprende las etapas de:
a) suspender [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, que está enriquecido en el enantiómero (-), en acetona como disolvente;
b) separar el precipitado;
c) recuperar por cristalización, a partir del licor madre de la etapa b), el (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro.
La presente invención también proporciona un método para la resolución óptica de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5metil-3(2H)-piridazinona racémica, cuyo método comprende las etapas de:
a) poner en contacto la mezcla racémica con ácido D- o L-tartárico en acetato de etilo como disolvente;
b) recuperar la sal cristalina; y
c) basificar opcionalmente la sal para formar la correspondiente base libre.
Por otro lado, la presente invención proporciona una nueva forma polimórfica cristalina de (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo y métodos para su preparación.
Descripción detallada
El término “óptica y sustancialmente puro” significa aquí una pureza óptica por encima del 90% aproximadamente, con preferencia mayor del 95% y más preferentemente mayor del 99%, expresada como el porcentaje de exceso enantiómero. Los términos “resolver” y “resolución” están destinados a incluir la separación completa o parcial de los dos enantiómeros ópticos.
De acuerdo con la presente invención, el compuesto racémico (II) se resuelve preferentemente haciendo reaccionar la mezcla racémica de (II) con ácido D- o L-tartárico en acetato de etilo como disolvente. Convenientemente, el acetato de etilo disolvente contiene de 0 a 6% en peso aproximadamente, con preferencia de 2 a 4% en peso, más preferentemente alrededor de 3% en peso de agua. Es preferible utilizar ácido D-o L-tartárico y el compuesto (II) en cantidades aproximadamente equimolares. Las sales diastereómeras de (-)6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil3(2H)-piridazinona con ácido D-tartárico o de la correspondiente (+) 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)piridazinona con ácido L-tartárico cristalizan en acetato de etilo en buen rendimiento. La sal diastereómera cristalina se puede filtrar y la base libre se puede liberar basificando la sal, por ejemplo, con solución de carbonato potásico o amoniaco. El licor madre puede ser recuperado después de la filtración y tratado adicionalmente con el fin de recuperar el enantiómero que no se separó previamente por precipitación. El tratamiento puede comprender, por ejemplo, enfriar el licor madre y recuperar la sal diastereómera cristalina resultante.
Habitualmente, el producto obtenido por el método antes descrito contiene alrededor de 90% en peso del enantiómero deseado de (II). La pureza del producto se puede aumentar a 96% en peso aproximadamente por recristalización. El acetonitrilo es el disolvente preferido para la recristalización. Por ejemplo, el producto que está enriquecido en el enantiómero (-) se recristaliza añadiendo el producto a acetonitrilo disolvente, refluyendo la mezcla y filtrando el precipitado. El filtrado se concentra, si es necesario, y se enfría con el fin de cristalizar el enantiómero () de (II).
Con fines comparativos, puede apreciarse que el método de resolución de EP 565546 B1 que comprende tratar (II) con ácido L- o D-tartárico en exceso en 2-propanol, proporciona un producto que contiene menos de 70% en peso del enantiómero deseado de (II) en el caso de que el producto no se trate adicionalmente con dioxano.
La resolución parcial del compuesto (II) se puede efectuar, como se indica en los ejemplos, empleando sistemas disolventes distintos al acetato de etilo. Dichos disolventes incluyen isopropanol, isobutanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetona y acetonitrilo. Igualmente, el uso de otros ácidos de resolución distintos al ácido D- o Ltartárico, puede dar lugar a la resolución parcial del compuesto (II), por ejemplo, ácido benzoico o ácido sulfúrico. Sin embargo, el método en donde se utiliza ácido D- o L-tartárico en acetato de etilo o acetato de etilo acuoso como disolvente, proporciona las purezas ópticas más altas para el compuesto (II) de acuerdo con la invención.
El producto final (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo (I), se prepara a partir del compuesto intermedio (II), 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona, que está enriquecido en el enantiómero (-), dejando que el compuesto intermedio reaccione con nitrito sódico y malononitrilo en condiciones ácidas, como se describe en EP 383449 B1. Se recupera entonces el compuesto (I) que está enriquecido en el enantiómero (-).
Se ha comprobado que el componente menor en una mezcla enantiómera parcialmente enriquecida del compuesto (I), se puede separar de la acetona por filtración, dejando el resto del componente principal en solución. Esto permite la recuperación del enantiómero (-) sustancialmente puro de (I) a partir del licor madre por cristalización.
De este modo, con el fin de preparar el enantiómero (-) sustancialmente puro de (I), el compuesto (I) previamente recuperado, que está enriquecido en el enantiómero (-), se suspende en acetona disolvente, que preferentemente contiene hasta 2% en peso de agua. La mezcla se refluye y el precipitado se filtra. El filtrado se concentra entonces, si es necesario, y se enfría a una temperatura de alrededor de 0 - (-5)º C. Se recupera el enantiómero (-) cristalino de (I) así precipitado. El producto contiene normalmente más de 99% en peso del enantiómero (-) deseado de (I) y, por tanto, es adecuado para utilizarse como medicamento.
Las purezas enantiómeras de los productos fueron determinadas por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los enantiómeros del compuesto (II) fueron separados empleando una columna quiral de tipo celulosa (Chiralcel OJ 25 x 0,46 cm). La fase móvil consistía en etanol. La velocidad de flujo fue de 0,5 ml/min. Los
enantiómeros del compuesto (I) fueron separados empleando una columna de j-ciclodextrina (Cyclobond I Beta, 4,6 x 250 mm). La fase móvil consistía en 36% de metanol en agua tamponada a pH 6,0 con 1% de acetato de trietilamonio. La velocidad de flujo fue de 0,8 ml/min.
Por otro lado, se ha descubierto que los métodos anteriormente descritos para preparar el enantiómero (-) sustancialmente puro de (I) proporcionan una nueva forma polimórfica cristalográficamente pura de (-)-[[4-(1,4,5,6tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, designada aquí, por conveniencia, como la forma polimórfica I. La ventaja importante de la forma polimórfica I es su alta velocidad de disolución en agua. Esto hace que la forma polimórfica I sea especialmente útil en preparados farmacéuticos de (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]-propanodinitrilo.
Igualmente, se ha comprobado que la pureza cristalográfica de la forma polimórfica I puede ser mejorada, si es
5 necesario, calentando el producto enantiómero (-) obtenido a una temperatura de al menos 70º C aproximadamente durante el periodo de tiempo necesario para la formación de la forma polimórfica I cristalográficamente pura. La temperatura adecuada es normalmente del orden de 70-160º C, con preferencia 80-130º C. El periodo de tiempo es habitualmente del orden de 1-48 horas, preferentemente 4-24 horas. Este tratamiento puede formar parte del proceso de secado del producto y se puede efectuar en vacío.
10 La forma polimórfica I de (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo se caracteriza por cristalografía de rayos X. En la figura 1 se muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma polimórfica I en el intervalo 3 - 33 28º y en la tabla 1 se muestran los datos cristalográficos.
El patrón de difracción se midió mediante el aparato de difracción de rayos X de polvo (XRPD), Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Alemania). Un tubo de rayos X con cobre diana (longitud de onda 0,1541 nm) se hizo 15 funcionar con una potencia de 40 kV x 40 mA. Para el análisis por difracción de rayos X de polvo, las muestras fueron montadas comprimiendo de forma suelta alrededor de 500 mg del polvo en el portador de muestras cilíndrico específico que tiene un diámetro de 20 mm y una altura de aproximadamente 2 mm. La evaluación matemática de los patrones de difracción fue realizada con ayuda del programa de software Diffrac AT V3.1. Las características principales de los patrones de difracción como valores 28 y las intensidades relativas de los picos se produjeron
20 como datos de salida.
Tabla 1. Angulos de difracción de rayos X (28º) y los correspondientes valores de intensidad relativa (únicamente los valores en % ; 5%) de la forma polimórfica I
Angulo 28 (º)
Intensidad relativa (%)
8,7
5
9,5
23
12,2
34
15,4
25
15,9
40
17,7
72
18,4
8
19,2
9
20,3
27
21,4
8
21,8
8
23,1
36
24,6
12
25,7
100
27,4
64
Los valores de la intensidad relativa pueden variar de forma notable debido a la diferente orientación de los cristales.
25 Por tanto, los valores de la intensidad relativa indicados en la tabla 1 pueden ser considerados como solo representativos, por ejemplo, para polvo no micronizado.
Los siguientes ejemplos intentan ilustrar adicionalmente la invención.
EJEMPLO 1
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
30 Se añadieron 100 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 2.997 ml de acetato de etilo, 94,4 ml de agua, 77,8 g de ácido D-tartárico y 1,0 g de sal de ácido D-tartárico de (-)-6-(4-aminofenil)-4,5dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se calentó luego a 65º C y se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtró en caliente y se lavó con 561 ml de acetato de etilo. El precipitado se mezcló con 400 ml de agua y el pH de la mezcla se ajustó a 9-10 con NH3. La
35 mezcla se enfrió a 0º C y se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtró, se lavo tres veces con 322 ml de agua fría y se secó bajo vacío a 50º C. El rendimiento fue de 35 g y la relación de enantiómeros (-/+) fue de 93/7%. El producto (35 g) se añadió a 777 ml de acetonitrilo y 2,0 g de celite bajo nitrógeno. El precipitado se filtró en caliente y se lavó con 33 ml de acetonitrilo el cual se añadió al filtrado. A partir del filtrado se destilaron 253 ml de acetonitrilo y el resto de la mezcla se enfrió a -5º C. El precipitado se filtró, se lavó con 76 ml de acetonitrilo y se secó bajo vacío a 50º C. Rendimiento 24,5 g. Relación de enantiómeros (-/+): 96/4%.
EJEMPLO 2
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Se añadieron 50 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 1.500 ml de acetato de etilo, 46 ml de agua, 37,5 g de ácido D-tartárico y 1,0 g de sal de ácido D-tartárico de (-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5metil-3(2H)-piridazinona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se calentó luego a 65 ± 3º C y se agitó durante 3 horas. El precipitado se filtró en caliente y se lavó con 116 ml de acetato de etilo a temperatura ambiente. El precipitado se mezcló con 200 ml de agua a temperatura ambiente y se añadieron lentamente 44 g de bicarbonato potásico en 90 ml de agua. Se comprobó que el pH estaba por encima de 9,0. La mezcla se enfrió a 0 ± 3º C y se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó tres veces con 120 ml de agua fría y se secó bajo vacío a 50 ± 5º C. Rendimiento 17,87 g. Relación de enantiómeros (-/+): 90,7/8,6%.
EJEMPLO 3
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Se añadieron 50 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 1.500 ml de acetato de etilo, 45 ml de agua y 37,3 g de ácido L-tartárico. La mezcla se calentó a 60º C y se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtró y el filtrado se enfrió a -10º C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas. El precipitado que cristalizó en el filtrado se filtró y se secó bajo vacío a 50º C. El precipitado se mezcló con 200 ml de agua a temperatura ambiente y se añadieron lentamente 43 g de bicarbonato potásico en 90 ml de agua. Se comprobó que el pH estaba por encima de 9.0. La mezcla se enfrió a 0º C y se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó tres veces con 120 ml de agua fría y se secó bajo vacío a 50 ± 5º C. Rendimiento 20,61 g. Relación de enantiómeros (-/+): 78,7/21,2%.
EJEMPLO 4
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Se añadió 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 30 ml de isopropanol y 0,6 g de ácido benzoico. La mezcla se hirvió hasta la disolución completa y se enfrió a temperatura ambiente, tras lo cual cristalizó el producto. El producto cristalino se filtró y se determinó la relación de las sales de ácido benzoico de los enantiómeros. Relación de enantiómeros (-/+): 74,1/25,5%.
EJEMPLO 5
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Se añadió 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 30 ml de isopropanol y 0,48 g de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se hirvió y se enfrió a temperatura ambiente. El producto cristalino se filtró y se determinó la relación de las sales sulfato de los enantiómeros. Relación de enantiómeros (-/+): 65,1/34,9%.
EJEMPLO 6
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Se añadieron 5 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 75 ml de acetato de etilo, 3,1 ml de agua y 3,73 g de ácido L-tartárico. La mezcla se hirvió durante 3,5 horas, se filtró el precipitado y el filtrado se enfrió a -10º C. El precipitado que cristalizó en el filtrado se filtró y se secó bajo vacío a 50º C. Rendimiento 2,86 g. La relación de las sales L-tartrato de los enantiómeros (-/+) fue de 72/27%.
EJEMPLO 7
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Se añadió 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 20 ml de isobutanol y 0,75 g de ácido L-tartárico. La mezcla se hirvió y se enfrió. Se tomó una muestra tan pronto como comenzó la cristalización (a 64º C). La relación de las sales L-tartrato de los enantiómeros (-/+) fue de 53/46%. Se añadieron 0,6 ml de agua a la mezcla, tras lo cual la mezcla se hirvió, se enfrió y se tomó una muestra al comienzo de la cristalización (a 64º C). La relación de las sales L-tartrato de los enantiómeros (-/+) fue de 60/40%. De nuevo se añadieron 0,6 ml de agua a la mezcla y se repitió el método anterior. El producto comenzó a cristalizar a 46º C. La relación de las sales L-tartrato de los enantiómeros (-/+) fue de 56/44%.
EJEMPLO 8
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Se añadió 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 60 ml de acetato de isopropilo y 0,75 g de ácido L-tartárico. La mezcla se hirvió y se tomó una muestra del precipitado sin disolver. La relación de las sales L-tartrato de los enantiómeros (-/+) fue de 44/56%. Se añadieron 1,2 ml de agua a la mezcla, tras lo cual el precipitado se disolvió. La mezcla se enfrió y se tomó una muestra al comienzo de la cristalización (a 68º C). La relación de las sales L-tartrato de los enantiómeros (-/+) fue de 24/76%.
EJEMPLO 9
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Se añadió 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 50 ml de acetato de etilo, 0,75 g de ácido L-tartárico y A) 0,5, B) 1,0 o C) 1,5 ml de agua. La mezcla se hirvió y se enfrió. La mezcla se filtró y se tomó una muestra del precipitado y del filtrado al comienzo de la cristalización. La relación de las sales L-tartrato de los enantiómeros (-/+) % fue como sigue:
PrecipitadoFiltrado Temperatura de cristalización, º C
A) 29/71 66/30 52 B) 22/77 65/32 54 C) 20/80 85/13 50
EJEMPLO 10
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Se añadió 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 50 ml de acetato de butilo y 0,75 g de ácido L-tartárico. La mezcla se hirvió y enfrió. La mezcla se filtró y se tomó una muestra del precipitado al comienzo de la cristalización (64º C). La relación de las sales L-tartrato de los enantiómeros (-/+) fue de 44/55%.
EJEMPLO 11
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Se añadió 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 10 ml de acetona y 0,75 g de ácido L-tartárico. La mezcla se calentó hasta su disolución (54º C) y se enfrió a 0º C. Se tomó una muestra del precipitado. La relación de las sales L-tartrato de los enantiómeros (-/+) fue de 49/42%.
EJEMPLO 12
(-)-6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona
Se añadió 1 g de 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica a 44 ml de acetonitrilo y 0,75 g de ácido L-tartárico. La mezcla se hirvió y enfrió. Se tomó una muestra del precipitado al comienzo de la cristalización. La relación de las sales L-tartrato de los enantiómeros (-/+) fue de 43/50%.
EJEMPLO 13
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo
La 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona obtenida en el ejemplo 2 con un porcentaje de resolución (/+) de 96/4, se trató con nitrito sódico y malononitrilo en la forma descrita en la Patente europea No. 686449 B1. Se añadieron 10 g del [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo recuperado con 5 un porcentaje de resolución (-/+) de 96/4 a 150 ml de acetona, 0,9 ml de agua, 0,2 g de carbón activo y 0,4 g de Celite. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora y se filtró en caliente. El precipitado se lavó con 10 ml de acetona caliente que se añadió al filtrado. El filtrado se refluyó durante 30 minutos. Del filtrado se destilaron 61 ml de acetona y el resto de la mezcla se enfrió a 0 - (-5)º C. La mezcla se filtró y se lavó con 10 ml de acetona fría. El producto cristalino se secó bajo vacío a 50º C. El producto contenía más del 99% del enantiómero (-) deseado y el
10 rendimiento fue de 6,8 mg. El producto era la forma polimórfica cristalina I sustancialmente pura.
EJEMPLO 14
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo
El producto del título se preparó como en el ejemplo 13 excepto que el secado se realizó a 100º C durante 5 horas. El producto consistía en la forma polimórfica cristalina I pura.
15 EJEMPLO 15
(-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo
El producto del título se preparó como en el ejemplo 13 excepto que el secado se realizó a 120º C durante 18 horas. El producto consistió en la forma polimórfica cristalina I pura.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Forma polimórfica cristalina de (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, caracterizada por el patrón de difracción de rayos X que tiene las siguientes posiciones de picos:
    Angulo 28 (º)
    8,7
    9,5
    12,2
    15,4
    15,9
    17,7
    18,4
    19,2
    20,3
    21,4
    21,8
    23,1
    24,6
    25,7
    27,4
    5 2. Método para la obtención de la forma polimórfica cristalina de la reivindicación 1 que comprende preparar (-)-[[4(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro, mediante un método que comprende las etapas de:
    (a) resolver 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona racémica por precipitación con un ácido de resolución en presencia de un disolvente;
    10 (b) tratar la 6-(4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinona recuperada, que está enriquecida en el enantiómero (-), con nitrito sódico y malononitrilo;
    (c)dejar que el [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo resultante, que está enriquecido en el enantiómero (-), entre en contacto con acetona;
    (d)separar el precipitado;
    15 (e) recuperar por cristalización, a partir del licor madre de la etapa d), el (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro y, si es necesario, calentar el producto a una temperatura de al menos 70º C.
  2. 3. Método según la reivindicación 2, en donde el disolvente es acetato de etilo, ispropanol, isobutanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetona o acetonitrilo.
    20 4. Método según la reivindicación 3, en donde el disolvente es acetato de etilo.
  3. 5.
    Método según la reivindicación 4, en donde el disolvente comprende hasta 6% en peso de agua.
  4. 6.
    Método según la reivindicación 5, en donde el disolvente comprende hasta 2-4% en peso de agua.
  5. 7.
    Método según la reivindicación 6, en donde el disolvente comprende alrededor de 3% en peso de agua.
  6. 8.
    Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el ácido de resolución es ácido D- o L-tartárico.
    25 9. Método para la obtención de la forma polimórfica cristalina de la reivindicación 1, que comprende preparar (-)-[[4(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro, mediante un método que comprende las etapas de:
    (f) suspender [[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, que está enriquecido
    en el enantiómero (-), en acetona como disolvente; 30 (g) separar el precipitado;
    (h) recuperar por cristalización, a partir del licor madre de la etapa (b), el (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo óptica y sustancialmente puro y, si es necesario, calentar el producto a una temperatura de al menos 70º C.
  7. 10.
    Método según la reivindicación 9, en donde la acetona disolvente comprende hasta 2% en peso de agua.
  8. 11.
    Método para la obtención de la forma polimórfica cristalina de la reivindicación 1, que comprende calentar (-)-[[4(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, que es una mezcla de la forma polimórfica I y de cualquier otra forma polimórfica, a una temperatura de al menos 70º C durante el período de tiempo necesario para la formación de la forma polimórfica I pura.
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