DE69733748T2

DE69733748T2 - Verfahren um reine enantiomere eines pyridazinonderivates zu erhalten

Info

Publication number: DE69733748T2
Application number: DE69733748T
Authority: DE
Inventors: Mika Timmerbacka; Jorma Lehtonen; Pekka Veli TANNINEN; Esa Muttonen; Jukka Kaukonen; Riikka Hyppölä; Reijo Bäckström
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 1996-03-27
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 2006-04-20
Anticipated expiration: 2017-03-28
Also published as: PL329068A1; CZ294964B6; PT894087E; PT2143715E; ES2370760T3; US6180789B1; SK285364B6; CZ304198A3; DE69733748D1; PL190573B1; PL190574B1; SI2143715T1; PT1619186E; SI0894087T1; CZ295002B6; CZ295001B6; NO312193B1; DK2143715T3; JP2000515492A; GB9606474D0

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Enantiomeren von [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril (I), insbesondere des (–)-Enantiomers von (I). Außerdem wird eine neue kristalline polymorphe Form des (–)-Enantiomers beschrieben.
Hintergrund der Erfindung
Die racemische Mischung von [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril (I) wurde bereits im europäischen Patent 383449 B1 des Anmelders beschrieben. Es wurde gezeigt, daß Verbindung (I) bei der Behandlung. von kongestiver Herzinsuffizienz wirksam ist und eine signifikante calciumabhängige Bindung an Troponin aufweist.
Optisch aktive Enantiomere von (I) wurden bereits im europäischen Patent 565546 B1 des Anmelders beschrieben. Es wurde gezeigt, daß die herzstärkende Wirkung vorwiegend auf das (–)-Enantiomer von (I) zurückzuführen ist. Ein Verfahren zur Herstellung von reinem (–)-Enantiomer von (I) mit optisch reinem (–)-Enantiomer von 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (II) als Zwischenverbindung wurde ebenfalls offenbart.
Die racemische Verbindung (II) kann nach literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (J. Med. Chem., 17, 273–281 (1974)). Die Spaltung der racemischen Verbindung (II) hat sich jedoch als sehr schwierig erwiesen, da die 4-Aminogruppe im Molekül schwach basisch ist. Die Salze des 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinons mit optisch aktiven Säuren hydrolysieren bei der Kristallisation leicht zu Verbindung (II) und zur spaltenden Verbindung zurück, die das Spaltverfahren stören oder vollständig unmöglich machen.
Die Auftrennung der reinen Enantiomere der Verbindung (II) auf einer chiralen HPLC-Säule wurde in der europäischen Patentanmeldung 208518 beschrieben. Dieses Verfahren läßt sich jedoch nicht im technischen Maßstab anwenden. Eine enantioselektive, siebenstufige Synthese von (–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon ausgehend von (+)-2-Chlorpropionsäure wurde ebenfalls in der Literatur beschrieben (J. Org. Chem., 56, 1963 (1991)). Die Gesamtausbeute dieses Verfahren beträgt nur 12% und führt zu (–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon mit einer optischen Reinheit von 97,2%.
In dem oben genannten europäischen Patent 565546 B1 wurde festgestellt, daß das racemische Intermediat (II) durch Behandlung von (II) mit L- oder D-Weinsäure im Überschuß in 2-Propanol und Rückgewinnung des diastereomeren kristallinen Salzes gespalten werden kann. Die optische Reinheit des Produkts ließ sich zudem durch Auflösen des gewonnenen, basisch gestellten Produkts in Dioxan erhöhen. Der racemische Rückstand wurde aus Dioxan auskristallisiert und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft, wodurch das gewünschte reine Enantiomer von Intermediat (II) erhalten wurde. Das reine (–)-Enantiomer von (I) wurde, wie in dem oben genannten europäischen Patent 383449 B1 beschrieben, durch Weiterbehandlung des (–)-Enantiomers von Intermediat (II) mit Natriumnitrit und Malononitril unter sauren Bedingungen hergestellt.
Auch wenn dieses Verfahren zu einem reinen (–)-Enantiomer von (I) führt, schränkt die Notwendigkeit, schädliches Dioxan zu verwenden, dessen großtechnische Anwendbarkeit ein. Es besteht daher Bedarf an einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von reinem (–)-Enantiomer von (I).
Beschreibung der Zeichnung
1 ist das Röntgenpulverdiffraktogramm im 2θ°-Bereich von 3–33 der polymorphen Form I von (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde nun festgestellt, daß im wesentlichen reines (–)-Enantiomer von (I) einfacher und ohne Dioxan hergestellt werden kann, wenn die Spaltung in zwei unterschiedlichen Syntheseschritten durchgeführt wird. Der Spaltschritt zu Beginn umfaßt die Spaltung des racemischen Intermediats (II) und der abschließende Spaltschritt umfaßt die Spaltung des an Enantiomer angereicherten Endprodukts (I). Es wurde auch festgestellt, daß der anfängliche Spaltschritt zu einer höheren optischen Reinheit von Intermediat (II) führt, wenn anstelle von 2-Propanol Ethylacetat als Lösemittel verwendet wird. Zudem wurde festgestellt, daß die in einer teilweise angereicherten Enantiomerenmischung von Endprodukt (I) vorhandene Sekundärkomponente aus Aceton auskristallisiert werden kann.
Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Herstellung von optisch im wesentlichen reinem (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril bereit, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:

a) Spalten von racemischem 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon durch Fällung mit einer Spaltsäure in Gegenwart eines Lösemittels,
b) Behandeln des rückgewonnenen 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinons, das an (–)-Enantiomer angereichert ist, mit Natriumnitrit und Malononitril,
c) in Kontakt treten lassen des resultierenden [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitrils, das an (–)-Enantiomer angereichert ist, mit Aceton,
d) Abtrennen des Niederschlags,
e) Rückgewinnen des optisch im wesentlichen reinen (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitrils durch Kristallisation aus der Mutterlauge von Schritt d).

Ferner stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von optisch im wesentlichen reinem (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril bereit, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:

a) Suspendieren von [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril, das an (–)-Enantiomer angereichert ist, in Aceton-Lösemittel,
b) Abtrennen des Niederschlags,
c) Rückgewinnen des optisch im wesentlichen reinen (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitrils durch Kristallisation aus der Mutterlauge von Schritt b).

Auch ein Verfahren zur optischen Spaltung von racemischem 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wird beschrieben, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:

a) In-Kontakt-bringen der racemischen Mischung mit D- oder L-Weinsäure in Ethylacetat-Lösemittel,
b) Rückgewinnen des kristallinen Salzes; und
c) gegebenenfalls Basischmachen des Salzes zur Bildung der korrespondierenden freien Base.

Ferner werden eine neue kristalline polymorphe Form I von (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben.
Ausführliche Beschreibung
Der Begriff "optisch im wesentlichen rein" bedeutet hier eine optische Reinheit über etwa 90%, vorzugsweise über 95% und besonders bevorzugt über 99%, ausgedrückt als prozentualer Enantiomerenüberschuß. Die Begriffe "spalten" und "Spaltung" sollen die vollständige oder teilweise Auftrennung der zwei optischen Enantiomeren erfassen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die racemische Verbindung (II) vorzugsweise durch Umsetzen der racemischen Mischung (II) mit D- oder L-Weinsäure in Ethylacetat-Lösemittel gespalten. Vorteilhaft enthält das Ethylacetat-Lösemittel 0 bis etwa 6 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 4 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 3 Gew.-% Wasser. Vorzugsweise werden die D- oder L-Weinsäure und die Verbindung (II) in annähernd äquimolaren Mengen verwendet. Die diastereomeren Salze von (–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon mit D-Weinsäure oder entsprechend von (+)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon mit L-Weinsäure kristallisieren mit einer guten Ausbeute aus Ethylacetat. Das kristalline, diastereomere Salz kann abfiltriert werden und die freie Base durch Basischmachen des Salzes mit beispielsweise Kaliumcarbonatlösung oder Ammoniak freigesetzt werden. Die Mutterlauge kann nach Filtration zurückgewonnen werden und zur Rückgewinnung des zuvor durch Fällung nicht abgetrennten Enantiomers weiterbehandelt werden. Die Behandlung kann beispielsweise das Abkühlen der Mutterlauge und die Rückgewinnung des entstandenen kristallinen, diastereomeren Salzes umfassen.
Das mit dem oben beschriebenen Verfahren erhaltene Produkt enthält üblicherweise etwa 90 Gew.-% des gewünschten Enantiomers von (II). Die Reinheit des Produkts kann durch Umkristallisation auf etwa 96 Gew.-% erhöht werden. Das bevorzugte Lösemittel bei der Umkristallisation ist Acetonitril. Das an (–)-Enantiomer angereicherte Produkt wird beispielsweise durch Zugabe des Produkts zu Acetonitril-Lösemittel, Erhitzen der Mischung unter Rückfluß und Abfiltrieren des Niederschlags umkristallisiert. Falls erforderlich wird das Filtrat eingeengt und abgekühlt, um das (–)-Enantiomer von (II) auszukristallisieren.
Durch einen Vergleich läßt sich feststellen, daß das Spaltungsverfahren der EP 565546 B1 , welches eine Behandlung von (II) mit L- oder D-Weinsäure im Überschuß in 2-Propanol umfaßt, ein Produkt liefert, das weniger als 70 Gew.-% des gewünschten Enantiomers von (II) enthält, wenn das Produkt nicht mit Dioxan weiterbehandelt wird.
Eine partielle Spaltung der Verbindung (II) läßt sich, wie in den Beispielen gezeigt, erreichen, wenn andere Lösemittelsysteme als Ethylacetat verwendet werden. Solche Lösemittel umfassen Isopropanol, Isobutanol, Isopropylacetat, Butylacetat, Aceton und Acetonitril. Auch die Verwendung anderer Spaltsäuren als D- oder L-Weinsäure, wie beispielsweise Benzoesäure oder Schwefelsäure, kann zu einer partiellen Spaltung von Verbindung (II) führen. Das Verfahren, bei dem D- oder L-Weinsäure in Ethylacetat oder wäßrigem Ethylacetat als Lösemittel verwendet werden, liefert erfindungsgemäß jedoch die höchsten optischen Reinheiten für Verbindung (II).
Das Endprodukt (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril (I) wird aus dem 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-Intermediat (II), welches an (–)-Enantiomer angereichert ist, hergestellt, indem man das Intermediat, wie in der EP 383449 B1 beschrieben, mit Natriumnitrit und Malononitril unter sauren Bedingungen reagieren läßt. Dann wird Verbindung (I), welche an (–)-Enantiomer angereichert ist, zurückgewonnen.
Es wurde gefunden, daß die Sekundärkomponente in einer partiell angereicherten Enantiomerenmischung der Verbindung (I) aus Aceton abfiltriert werden kann, wobei der Rest der Hauptkomponente in Lösung bleibt. Dies ermöglicht es, das im wesentlichen reine (–)-Enantiomer von (I) durch Kristallisation aus der Mutterlauge zurückzugewinnen.
Um ein im wesentlichen reines (–)-Enantiomer von (I) herzustellen, wird die zuvor gewonnene Verbindung (I), welche an (–)-Enantiomer angereichert ist, daher in Aceton-Lösemittel suspendiert, das vorzugsweise bis zu 2 Gew.-% Wasser enthält. Die Mischung wird unter Rückfluß erhitzt und der Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird dann falls nötig eingeengt und auf etwa 0––5°C abgekühlt. Das ausgefallene kristalline (–)-Enantiomer von (I) wird zurückgewonnen. Das Produkt enthält üblicherweise mehr als 99 Gew.-% des gewünschten (–)-Enantiomers von (I).
Die Enantiomerenreinheit der Produkte wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. Die Enantiomere der Verbindung (II) wurden auf einer chiralen Cellulosesäule (Chiralcel OJ 25 × 0,46 cm) aufgetrennt. Die mobile Phase bestand aus Ethanol. Die Durchflußgeschwindigkeit betrug 0,5 ml/min. Die Enantiomere der Verbindung (I) wurden auf einer β-Cyclodextrin-Säule (Cyclobond I Beta, 4,6 × 250 mm) aufgetrennt. Die mobile Phase bestand aus 36% Methanol in Wasser, das mit 1% Triethylammoniumacetat auf pH 6,0 gepuffert war. Die Durchflußgeschwindigkeit betrug 0,8 ml/min.
Außerdem wurde gefunden, daß die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen reinem (–)-Enantiomer von (I) eine neue, kristallographisch reine polymorphe Form von (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril liefern, die hier der Einfachheit halber als polymorphe Form I bezeichnet wird. Der wichtige Vorteil der polymorphen Form I ist die hohe Lösungsgeschwindigkeit in Wasser. Dies macht die polymorphe Form I besonders nützlich für pharmazeutische Präparate von (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril.
Es wurde ferner gefunden, daß die kristallographische Reinheit der polymorphen Form I von Verbindung (I) gegebenenfalls verbessert werden kann, indem man das erhaltene (–)-Enantiomerprodukt bei einer Temperatur von wenigstens etwa 70°C für die zur Bildung der kristallographisch reinen polymorphen Form (I) erforderliche Dauer erhitzt. Die geeignete Temperatur liegt üblicherweise im Bereich von 70–160°C, vorzugsweise von 80–130°C. Die zeitliche Dauer liegt üblicherweise im Bereich von 1–48 h, vorzugsweise von 4–24 h. Diese Behandlung kann Teil des Trocknungsprozesses für das Produkt sein und kann unter Vakuum durchgeführt werden.
Die polymorphe Form (I) von (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril wird durch Röntgenkristallographie charakterisiert. Das Röntgenpulverdiffraktogramm der polymorphen Form (I) im 2θ°-Bereich von 3–33 ist in 1 dargestellt und die kristallographischen Daten sind in Tabelle 1 angegeben.
Das Diffraktogramm wurde mit dem Gerät Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Deutschland) zur Röntgenpulverdiffraktometrie (X-ray powder diffraction, XRPD) gemessen. Eine Kupfertarget-Röntgenröhre (Wellenlänge 0,1541 nm) wurde mit einer Energie von 40 kV × 40 mA betrieben. Zur Analyse mittels Röntgenpulverdiffraktometrie wurden die Proben durch lockeres Pressen von etwa 500 mg des Pulvers auf dem spezifischen zylindrischen Probenträger fixiert, der einen Durchmesser von 20 mm und eine Höhe von etwa 2 mm besitzt. Die mathematische Auswertung der Diffraktogramme erfolgte mit Hilfe des Softwarepakets Diffrac AT V3.1. Als Ausgabedaten wurden die Hauptcharakteristika der Diffraktogramme als 2θ-Werte und die relativen Peak-Intensitäten erzeugt.
Tabelle 1. Röntgenstreuwinkel (2θ°) und korrespondierende Werte für die relative Intensität (nur %-Werte > 5%) für die polymorphe Form I
Die Werte für die relative Intensität können wegen der unterschiedlichen Orientierung der Kristalle merklich schwanken. Daher können die in Tabelle 1 angegebenen Werte für die relative Intensität nur als repräsentativ für z.B. nichtmikronisiertes Pulver angesehen werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
BEISPIEL 1.
(–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
100 g racemisches 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wurden unter Stickstoff zu 2997 ml Ethylacetat, 94,4 ml Wasser, 77,8 g D-Weinsäure und 1,0 g D-Tartratsalz von (–)-6-(4-Aminophenyl)4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 h lang gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf 65°C erhitzt und 2 h lang gerührt. Der Niederschlag wurde heiß filtriert und mit 561 ml Ethylacetat gewaschen. Der Niederschlag wurde mit 400 ml Wasser vermischt und der pH der Mischung wurde mit NH₃ auf 9–10 eingestellt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und 2 h lang gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, dreimal mit 322 ml kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Die Ausbeute betrug 35 g und das Verhältnis von (–/+)-Enantiomeren 93/7%. Das Produkt (35 g) wurde unter Stickstoff weiter zu 777 ml Acetonitril und 2,0 g Celite gegeben. Der Niederschlag wurde heiß filtriert und mit 33 ml Acetonitril, das zum Filtrat gegeben worden war, gewaschen. 253 ml Acetonitril wurden aus dem Filtrat abdestilliert und die verbleibende Mischung wurde auf –5°C abgekühlt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit 76 ml Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute 24,5 g. Verhältnis von (–/+)-Enantiomeren 96/4%.
BEISPIEL 2.
(–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
50 g racemisches 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wurden zu 1500 ml Ethylacetat, 46 ml Wasser, 37,5 g D-Weinsäure und 1,0 g D-Tartratsalz von (–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 h lang gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf 65 ± 3°C erhitzt und 3 h lang gerührt. Der Niederschlag wurde heiß filtriert und mit 116 ml Ethylacetat, das Raumtemperatur aufwies, gewaschen. Der Niederschlag wurde mit 200 ml Wasser mit Raumtemperatur vermischt und es wurden langsam 44 g Kaliumbicarbonat in 90 ml Wasser zugegeben. Es wurde überprüft, daß der pH über 9,0 lag. Die Mischung wurde auf 0 ± 3°C abgekühlt und 2 h lang gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, dreimal mit 120 ml kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 ± 5°C getrocknet. Ausbeute 17,87 g. Verhältnis von (–/+)-Enantiomeren 90,7/8,6%.
BEISPIEL 3.
(–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
50 g racemisches 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wurden zu 1500 ml Ethylacetat, 45 ml Wasser und 37,3 g L-Weinsäure gegeben. Die Mischung wurde auf 60°C erhitzt und 2 h lang gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat wurde auf –10°C abgekühlt und 2 h lang auf dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag, der aus dem Filtrat auskristallisierte, wurde abfiltriert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Der Niederschlag wurde mit 200 ml Wasser bei Raumtemperatur vermischt und es wurden langsam 43 g Kaliumbicarbonat in 90 ml Wasser zugegeben. Es wurde überprüft, daß der pH über 9,0 lag. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und 2 h lang gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, dreimal mit 120 kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 ± 5°C getrocknet. Ausbeute 20,61 g. Verhältnis von (–/+)-Enantiomeren 78,7/21,2%.
BEISPIEL 4.
(–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
1 g racemisches 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wurde zu 30 ml Isopropanol und 0,6 g Benzoesäure gegeben. Die Mischung wurde bis zum Lösen sieden gelassen und auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf das Produkt auskristallisierte. Das kristalline Produkte wurde abfiltriert und das Verhältnis der Benzoesäuresalze der Enantiomeren bestimmt. Verhältnis von (–/+)-Enantiomeren 74,1/25,5%.
BEISPIEL 5.
(–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
1 g racemisches 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wurde zu 30 ml Isopropanol und 0,48 g konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wurde sieden gelassen und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und das Verhältnis der Sulfatsalze der Enantiomeren bestimmt. Verhältnis von (–/+)-Enantiomeren 65,1/34,9%.
BEISPIEL 6.
(–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
5 g racemisches 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wurden zu 75 ml Ethylacetat, 3,1 ml Wasser und 3,73 g L-Weinsäure gegeben. Die Mischung wurde 3,5 h lang sieden gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde auf –10°C abgekühlt. Der aus dem Filtrat auskristallisierte Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute 2,86 g. Das Verhältnis der L-Tartratsalze der Enantiomeren (–/+) betrug 72/27%.
BEISPIEL 7.
(–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
1 g racemisches 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wurde zu 20 ml Isobutanol und 0,75 g L-Weinsäure gegeben. Die Mischung wurde sieden gelassen und abgekühlt. Sobald die Kristallisation einsetzte (bei 64°C), wurde eine Probe genommen. Das Verhältnis der L-Tartratsalze der Enantiomeren (–/+) betrug 53/46%. Es wurden 0,6 ml Wasser zu der Mischung gegeben, die Mischung wurde sieden gelassen, abgekühlt und bei Beginn der Kristallisation (bei 64°C) wurde eine Probe genommen. Das Verhältnis der L-Tartratsalze der Enantiomeren (–/+) betrug 60/40%. Es wurden erneut 0,6 ml Wasser zu der Mischung gegeben und die vorherige Vorgehensweise wurde wiederholt. Das Produkt begann bei 46°C zu kristallisieren. Das Verhältnis der L-Tartratsalze der Enantiomeren (–/+) betrug 56/44%.
BEISPIEL 8.
(–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
1 g racemisches 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wurden zu 60 ml Isopropylacetat und 0,75 g L-Weinsäure gegeben. Die Mischung wurde sieden gelassen und von dem ungelösten Niederschlag wurde eine Probe genommen. Das Verhältnis der L-Tartratsalze der Enantiomeren (–/+) betrug 44/56%. Es wurden 1,2 ml Wasser zu der Mischung gegeben, worauf sich der Niederschlag auflöste. Die Mischung wurde abgekühlt und bei Beginn der Kristallisation (bei 68°C) wurde eine Probe genommen. Das Verhältnis der L-Tartratsalze der Enantiomeren (–/+) betrug 24/76%.
BEISPIEL 9.
(–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
1 g racemisches 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wurde zu 50 ml Ethylacetat, 0,75 g L-Weinsäure und A) 0,5, B) 1,0 oder C) 1,5 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde sieden gelassen und abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert und bei Beginn der Kristallisation wurden vom Niederschlag und vom Filtrat Proben genommen. Das Verhältnis der L-Tartratsalze der Enantiomeren (–/+) in % betrug:
BEISPIEL 10.
(–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
1 g racemisches 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wurde zu 50 ml Butylacetat und 0,75 g L-Weinsäure gegeben. Die Mischung wurde sieden gelassen und abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert und bei Beginn der Kristallisation (64°C) wurde vom Niederschlag eine Probe genommen. Das Verhältnis der L-Tartratsalze der Enantiomeren (–/+) betrug 44/55%.
BEISPIEL 11.
(–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
1 g racemisches 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wurde zu 10 ml Aceton und 0,75 g L-Weinsäure gegeben. Die Mischung wurde bis zum Lösen (54°C) erwärmt und auf 0°C abgekühlt. Vom Niederschlag wurde eine Probe genommen. Das Verhältnis der L-Tartratsalze der Enantiomeren (–/+) betrug 49/42%.
BEISPIEL 12.
(–)-6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
1 g racemisches 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wurde zu 44 ml Acetonitril und 0,75 g L-Weinsäure gegeben. Die Mischung wurde sieden gelassen und abgekühlt. Bei Beginn der Kristallisation wurde vom Niederschlag eine Probe genommen. Das Verhältnis der L-Tartratsalze der Enantiomeren (–/+) betrug 43/50%.
BEISPIEL 13.
(–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril
Das in Beispiel 2 mit einer prozentualen (–/+)-Aufspaltung von 96/4 erhaltene 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon wurde wie in dem europäischen Patent 383449 B1 beschrieben mit Natriumnitrit und Malononitril behandelt. 10 g des rückgewonnenen [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitrils mit einer prozentualen (–/+)-Aufspaltung von 96/4 wurden zu 150 ml Aceton, 0,9 ml Wasser, 0,2 g Aktivkohle und 0,4 g Celite gegeben. Die Mischung wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Der Niederschlag wurde mit 10 ml heißem Aceton gewaschen, das zum Filtrat gegeben wurde. Das Filtrat wurde 30 min lang unter Rückfluß erhitzt. 61 ml Aceton wurden aus dem Filtrat abdestilliert und die verbleibende Mischung wurde auf 0 bis –5°C abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert und mit 10 ml kaltem Aceton gewaschen. Das kristalline Produkt wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet. Das Produkt enthielt über 99% des gewünschten (–)-Enantiomers und die Ausbeute betrug 6,8 mg. Das Produkt war die im wesentlichen reine kristalline polymorphe Form I.
BEISPIEL 14.
(–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril
Das Titelprodukt wurde wie in Beispiel 13 hergestellt, außer daß das Trocknen 5 h lang bei 100°C erfolgte. Das Produkt war die reine kristalline polymorphe Form I.
BEISPIEL 15.
(–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril
Das Titelprodukt wurde wie in Beispiel 13 hergestellt, außer daß das Trocknen 18 h lang bei 120°C erfolgte. Das Produkt war die reine kristalline polymorphe Form I.

Claims

Verfahren zur Herstellung von optisch im wesentlichen reinem (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril, umfassend die Schritte: a) Spalten von racemischem 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon durch Fällung mit einer Spaltsäure in Gegenwart eines Lösemittels, b) Behandeln des rückgewonnenen 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinons, das an (–)-Enantiomer angereichert ist, mit Natriumnitrit und Malononitril, c) in Kontakt treten lassen des resultierenden [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitrils, das an (–)-Enantiomer angereichert ist, mit Aceton, d) Abtrennen des Niederschlags, e) Rückgewinnen des optisch im wesentlichen reinen (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitrils durch Kristallisation aus der Mutterlauge von Schritt d).
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösemittel Ethylacetat, Isopropanol, Isobutanol, Isopropylacetat, Butylacetat, Aceton oder Acetonitril ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Lösemittel Ethylacetat ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Lösemittel bis zu 6 Gew.-%, bevorzugt 2–4 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 3 Gew.-% Wasser enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–4, wobei die Spaltsäure D- oder L-Weinsäure ist.
Verfahren zur Herstellung von optisch im wesentlichen reinem (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril, umfassend die Schritte: a) Suspendieren von [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril, das an (–)-Enantiomer angereichert ist, in Aceton-Lösemittel, b) Abtrennen des Niederschlags, c) Rückgewinnen des optisch im wesentlichen reinen (–)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitrils durch Kristallisation aus der Mutterlauge von Schritt b).
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Aceton-Lösemittel bis zu 2 Gew.-% Wasser enthält.