DE3448320C2 - - Google Patents

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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Description

Verfahren zur Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomeren von 1-Pyridyl-1-(hydroxy oder ethoxy)-ethyl-4-(o-methoxyphenyl)- piperazin.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomeren von 1-Pyridyl-1-(hydroxy oder ethoxy)-ethyl-4-(o-methoxyphenyl)- piperazin.
Die optisch aktiven Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
worin R Wasserstoff oder eine Ethylgruppe ist.
Diese Derivate als racemische Verbindungen sind wegen ihrer blutdrucksenkenden Wirkung bekannt (M. Giannini, italienisches Patent 10 56 055; C. Bacciarelli und Mitarbeiter, Boll. Chim. Farm., 119, 608, 1980). Diese Verbindungen besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das in der allgemeinen Formel (I) mit einem Stern bezeichnet ist. Es ist nun wohlbekannt, daß sehr häufig die Aktivität racemischer Verbindungen vorwiegend oder ausschließlich nur einem der optischen Isomeren zuzuschreiben ist (P.N. Patil und Mitarbeiter, Pharm. Rev. 26, 323-392, 1975), so daß man zweckmäßig und vorsorglich in solchen Fällen nur das klinisch aktivere Enantiomer verwenden sollte.
Es wurde gefunden, daß das rechtsdrehende Enantiomere der der Formel I entsprechenden Verbindung mit R=C₂H₅ eine bemerkenswert höhere blutdrucksenkende Wirkung als die racemische Verbindung bei gleicher Toxizität besitzt, während das linksdrehende Isomer fast inaktiv ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomeren der racemischen Verbindung der Formel I
worin R Wasserstoff oder die Ethylgruppe ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) die racemische Verbindung der Formel (I) mit R=H mit L-Acetylmandelsäurechlorid umsetzt,
  • b) das so hergestellte diastereoisomere Gemisch in Isopropylalkohol fraktioniert kristallisiert unter Isolierung des rechtsdrehenden Acetylmandelsäureesters,
  • c) den in Stufe b) erhaltenen (+L)-Acetylmandelsäureester bei Raumtemperatur mit einer wäßrig-alkoholischen Lösung eines Kaliumhydroxyd hydrolysiert und, gegebenenfalls,
  • d) die so hergestellte rechtsdrehende Verbindung (+)I mit R=H nach Salzbildung mit einem Alkalihydrid oder -hydroxyd, in einem Lösungsmittel mit einem üblichen Äthylisierungsmittel behandelt.
Vorzugsweise wird die gegebenenfalls durchzuführende Stufe d) des erfindungsgemäßen Verfahrens in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel durchgeführt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese einzuschränken.
Beispiel 1 Herstellung von (+)-1-(2-Hydroxy-2-(3′-pyridyl)-ethyl)- 4-(o-methoxyphenyl)-piperazin
Man gibt 23,3 g (0,11 Mol) in 100 ml CHCl₃ gelöstes L-(+)-Acetylmandelsäurechlorid tropfenweise und unter Rühren zu 31,3 g (0,1 Mol) im Vakuum getrocknetem und in 300 ml alkoholfreiem CHCl₃ gelöstem (+)-1-(2-Hydroxy-2-(3′-pyridyl)-ethyl)-4-(o-methoxyphenyl)- piperazin.
Man läßt die Lösung, die schnell dunkel wird, über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann im Vakuum zur Trockne ein; der schwere ölige Rückstand erstarrt langsam bei Anreiben mit Ether. Der so erhaltene Feststoff wird abfiltriert, 1 Stunde im Hochvakuum bei 50-60°C getrocknet und dann in 930 ml zuvor auf 60-70°C erhitztem Isopropylalkohol gelöst. Die Lösung wird mit Eiswasser gekühlt, und der kristalline Niederschlag, der sich rasch zu bilden beginnt, wird nach 1 Stunde abfiltriert.
Schmelzpunkt 194-196°C; Ausbeute 11 g (41%).
[α]D=+72,1° (c=1,39 in MeOH).
Das danach aus MeOH (1 g/3 ml) umkristallisierte mono- Hydrochlorid des diastereoisomeren (+)-L-Esters besitzt die folgenden endgültigen Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 196-198°C; [α]D=76,1° (c=1,379 in MeOH).
Summenformel: C₂₈H₃₂ClN₃O₅; Molekulargewicht 526,04;
analysierte Elemente: C, H, N; NMR- und IR-Analysen.
Zu einer Lösung von 8 g (15,2 mMol) des Esters in 160 ml MeOH gibt man 1,16 g (20,7 mMol) in 22 ml H₂O gelöstes KOH. Man läßt die Lösung über Nacht stehen, dampft im Vakuum zur Trockne ein und extrahiert den Rückstand nach Solubilisierung in verdünnter Salzsäure mehrfach mit Ether. Nach Alkalisierung mit verdünntem NH₄OH fallen 3,9 g (78%) des (+)-Enantiomeren aus der wäßrigen Lösung aus.
Schmelzpunkt: 95-96°C; [α]D=+42,5° (c=1,53; in 1N HCl).
Beispiel 2 Herstellung von (+)-1-(2-Ethoxy-2-(3′-pyridyl)-ethyl)- 4-(o-methoxyphenyl)-piperazin
Unter Rühren gibt man 5,3 g (0,1 Mol) zuvor mit Hexan gewaschenes und im Vakuum getrocknetes 50%-iges NaH in Öl zu 90 ml Dimethylsulfoxyd. Nach ungefähr 15 Minuten setzt man 31,3 g (0,1 Mol) im Hochvakuum getrocknetes (+)-1-(2-Hydroxy-2-(3′-pyridyl)-ethyl)-4-(o-methoxyphenyl)- piperazin portionsweise im Verlauf von 1,5 Stunden dazu, wobei diese Zeit erforderlich ist, um die Temperatur zwischen 25 und 32°C zu halten und übermäßige Gasentwicklung zu vermeiden.
Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 40 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann vorsichtig unter Kühlung mit Eiswasser, um die Temperatur unter 30°C zu halten, 16,2 g (0,105 Mol) Diethylsulfat dazu. Man läßt die Lösung über Nacht stehen, gießt sie in 200 ml Wasser, rührt dann 10 Minuten und extrahiert sie dreimal mit 500 ml Ether.
Die Etherextrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt rasch.
Schmelzpunkt 56-57°C (aus Hexan); [α]D=+70,1° (c=1,57 in 1 N HCl).

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung des rechtsdrehenden Enantiomeren der racemischen Verbindungen der Formel (I) worin R Wasserstoff oder die Ethylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) die racemische Verbindung der Formel (I) mit R=H mit L-Acetylmandelsäurechlorid umsetzt,
  • b) das so hergestellte diastereoisomere Gemisch in Isopropylalkohol fraktioniert kristallisiert unter Isolierung des rechtsdrehenden Acetylmandelsäureesters,
  • c) den in Stufe b) erhaltenen (+L)-Acetylmandelsäureester bei Raumtemperatur mit einer wäßrig-alkoholischen Lösung eines Kaliumhydroxid hydrolysiert und, gegebenenfalls,
  • d) die so hergestellte rechtsdrehende Verbindung (+)I mit R=H nach Salzbildung mit einem Alkalihydrid oder -hydroxyd in einem Lösungsmittel mit einem üblichen Äthylisierungsmittel behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe d) in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel durchgeführt wird.
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