DE2328758C2 - 4,4-Diphenyl-2-methyl-2-hydroxybutylamine und diese enthaltende therapeutische Zubereitungen - Google Patents
4,4-Diphenyl-2-methyl-2-hydroxybutylamine und diese enthaltende therapeutische ZubereitungenInfo
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- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
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Description
CH3
OH
40
In der
R einen Alkylrest mit I bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, die wertvolle pharmakologlsche Eigenschaften
aufweisen. Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist daher eine therapeutische Zubereitung, die eine Verbindung
der Formel J als Wirkstoff enthält.
Die Verbindungen der Fortitel I können nach an sich
bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man 2-(2-,2'-Diphenyläihyl)-2-methyloxiran der Formel Il
CH,
CH-CH2-C-CH2
\/ O
55
60
mit einem AmIn der Formel M)NR. In dem R die oben
angegebene Bedeutung hat. zweckmäßig In einem Lösungsmittel umsetzt.
In dor Regel wird als Lösungsmittel ein niederer Alkohol, vorzugsweise Äthanol oder n-Propanol. verwendet
und die Umsetzung zweckmäßigerweise in der Siedehitze
des verwendeten Alkohols durchgeföhrt. Es können aber auch andere Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, Acetonitril oder Dimethylformamid verwendet werden.
Nach Beendigung der Reaktion werden die erhaltenen Verbindungen zweckmäßig durch Destillation oder nach
der Oberführung in ein Säureadditionssalz durch UmkrisiallisaUon gereinigt
Die Ausgangsverbindung, das Oxiran der Formel II, kann aus 4,4-D!pheny!butan-2-on nach Methoden hergestellt werden, die der Literatur entnommen werden können. Besonders geeignet Ist beispielsweise die von Corey
et. al. In J. Amer. Chem. Soc. 84, 378,1 (1962) beschriebene Methode der Umsetzung mit Trlmethylsulfoxoniumjodid In Gegenwart von Natriumhydrid in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Dlmethylsulfoxid, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Das Oxiran II kann auch aus dem Keton durch Umsetzung mit Diazomethan hergestellt werden. Eine weitere
Möglichkeit besteht in der Umsetzung von 4,4-Diphenyl-2-methyIbut-l -en mit Persäuren zu dem Oxiran der
Formel II.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise in Ihre physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von organischen oder anorganischen Säuren
übergeführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen bei der Herstellung als Racemate an, die gegebenenfalls durch
fraktionierte Kristallisation geeigneter Salze optisch aktiver Säuren In die optischen Antipoden nach an sich
üblichen Methoden getrennt werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich Im pharmakologischen Test durch eine starke antiarrhythmische Wirkung aus und sind damit zur Pharmakotherapie von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Therapeutische Mittel bzw. Zubereitungen mit einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff können nach dem
Fachmann an sich bekannten Methoden entsprechend der gewünschten Appllkatlonsart erhalten werden.
Ausgangsverbindung II: 2-(2',2'-Dlphenyläthyl)-2-methyloxlran
5 g Natriumhydrid (80*lg In Parafflnöl, 0,167 MoI)
werden In 175 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxld suspendiert, und unter Rohren und Kühlen wird bei 15 bis
20° C portionsweise 35,6 g (0,167 Mol) Trlmethylsulfoxoniumjodid eingetragen. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird die Kühlung entfernt und 30 g (0,134 Mol)
4,4*Diphenylbutan-2-on, gelöst In 80 ml wasserfreiem
Dlmethylsulfoxid, werden Innerhalb einer Stunde zugetropft. Anschließend wird noch 2 Stunden bei 40° C
gerührt. Die Reaktionslosung wird auf ca, 2 1 Eiswasser gegossen, 2 Stunden unter Kühlung gerührt und der
Niederschlag abgesaugt.
Es werden 31 g Rohprodukt Isoliert. Nach Umkrlstalllsatlon aus Älhnnol/Llgroln unter Intensiver Kühlung
werden 23.5 g reines 2-(2'.2'-Dlphenyläthyl)-2-methyloxlran vom Schmelzpunkt 31.5 his 33.5' C erhalten.
tirflndungsgemä(3e Verbindungen:
N-(4.4-Dlphcny!-2-methyl-2-hydroxy-1-butyl)-N-lsopropy
la m in-hydrochloric!
7 g 2-(2',2'-DipbenyIätriyl)-2-methyloxlran (0Ό3 Mo!)
und 2,0 ml lsopropylamln (0,033 Mol) werden In 50 ml
Äthanol 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestil-Uert,
der Rückstand In Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, anschließend mit Natriumsulfat
getrocknet und Chlorwasserstoffgas bis zur neutralen Reaktion eingeleitet. Der gebildete Niederschlag wird
abfiltriert und aus Aceton/Äther umkristallisiert.
Es werden 5,7 g N-(4,4-DlphenyI-2-methyl-2-hydroxy-I-butyl)-N-isopropylamInhydrochlorfd
vom Schmelzpunkt 148 bis 151° C Isoliert, das sind 57« Ausbeute.
Cj0HaNOCI
(333,9)
(333,9)
Analyse:
berechnet
gefunden
berechnet
gefunden
71,9« C, 8,5% H, 4,2* N, 10,6* CI
71,6* C, 8,6* H, 4,4* N, 10,7* CI.
Analog wird N-W^-Diphenyl-l-methyl-l-hydroxy-lbutyl)-N-methyI-aJiInhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 203 bis 205° C erhalten.
Versuchsbericht
Antiarrhythmische Wirkung am isolierten Meerschwei nchenvorhof:
Die antiarrhythmische Wirksamkeit der Verbindung N-(4,4-Dlphenyl-2-methyl-2-hydroxy-l-butyI)-N-isopropylamin-hydrochlorid
wird an isolierten linken Herzvorhöfen von männlichen Meerschweinchen (Stamm;
Pirbrlght white, Gewicht 350 bis 450 g) bestimmt.
In einem Organbad (Volumen 125 ml) mit carbogengesattlgter
Tyrode (pH 7,4, Temperatur 32° C) suspendierte Vorhöfe sind mit 1,0 g vorbelastet und durch Rechteckimpulse
von 1 Hz Grundrhythmus und doppelten ReIzsc'nwellenwerten
(Rheobase: 0,2 bis 1,4 V, Chronaxle: 0,1 bis 0,5 msec) angetrieben. Als Kriterium für die antiarrhythmische
Wirkung wird durch automatische, kontinuierllche
FrequenzerhGhung die Frequenz (Hz) bestimmt, bei welcher die Vorhöfe gerade noch folgen
können (maximale Folgefrequenz). Aus der linearen Beziehung zwischen log Konzentration (mg/1) und der
relativen Abnahme der maximalen Folgefrequenz (Δ*) wird die Konzentration berechnet, weiche eine Abnahme
dur maximalen Folgefrequenz um 50* bewirkt (EC 50*).
Als Vergleichssubstanz dient das bekannte Antiarrhythmicum Lidocain mit der relativen Wirksamkeit (R. W.)
1,00.
Die Tabelle zeigt, daß die untersuchte erfindungsgemäße Verbindung am Isolierten Meerschweinchenvorhof,
3,4mal stärker antiarrhythmisch wirksam ist als das
bekannte Mittel Lidocain.
25 | Verbindung | Maximale | Folgefrequenz |
Beispiel 1 Lidocain |
EC 50% | R. W. | |
30 | 2,21 10,8 |
3,36 1,00 |
|
Claims (3)
- Patentansprüche:I. 4,4-D|phenyI-2-methyl-2-hydroxybutylamIne der Formel ICH- CH,- C — CH,- NHRin der R einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
- 2. N-(4,4-DiphenyI-2-methyl-2-hydroxy-l -butyl)-N-isopropylamin und dessen physiologisch verträgJi- ehe Säureadditionssalze.
- 3. Therapeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 als Wirkstoff.25In J. Amer. Chem. Soc. 75, Seiten 4458 bis 4461 (Ί953), werden Ester von 4-DlaIkyIamino-l.2-diphenylbutan-2-olen mit analgetischer Aktivität beschrieben. Aus der GB-PS 11 99 731 sind Ketone, und zwar gegebenenfalls am Aminstickstoff substituierte 4-Amino-l,ldiphenyl-3-methyl-butan-2-one, mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem und als Antikonvulsiva bekannt.Die vorliegende Erfindung betrifft 4,4-Dlphenyi-2-methyl-2-hydroxybutylamine der Formel I
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19732328758 DE2328758C2 (de) | 1973-06-06 | 1973-06-06 | 4,4-Diphenyl-2-methyl-2-hydroxybutylamine und diese enthaltende therapeutische Zubereitungen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19732328758 DE2328758C2 (de) | 1973-06-06 | 1973-06-06 | 4,4-Diphenyl-2-methyl-2-hydroxybutylamine und diese enthaltende therapeutische Zubereitungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2328758A1 DE2328758A1 (de) | 1975-01-09 |
DE2328758C2 true DE2328758C2 (de) | 1983-01-27 |
Family
ID=5883185
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19732328758 Expired DE2328758C2 (de) | 1973-06-06 | 1973-06-06 | 4,4-Diphenyl-2-methyl-2-hydroxybutylamine und diese enthaltende therapeutische Zubereitungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2328758C2 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3444837A1 (de) * | 1984-12-08 | 1986-06-12 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1199731A (en) * | 1966-04-23 | 1970-07-22 | Beecham Group Ltd | Basic Ketones and Derivatives |
-
1973
- 1973-06-06 DE DE19732328758 patent/DE2328758C2/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2328758A1 (de) | 1975-01-09 |
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