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Verfahren zur Herstellung von stickstoffsubstituierten Derivaten des
c) -Phenyl-tert.-butylamins Die- Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von stickstoffsubstituierten Derivaten des co-Phenyltert.-butylämins der allgemeinen
Formel:
worin R., Wasserstoff oder Alkyl und R2 Alkyl bedeuten und beide Alkylgruppen gleich
oder verschieden sein können und der Phenylrest gegebenenfalls durch Alkyl-, Allkoxy-
oder Oxyreste substituiert sein. kann.
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Bei der Untersuchung von sympathomimetisch wirksamen Substanzen wurde
eine große Zahl von Derivaten des ß-Pheriyläthylamins geprüft. Es zeigte sich, daß
geringe Änderungen in der Struktur dieser Verbindung ihre physiologische Wirkung
stark verändern. Gemäß einer Arbeit von Mentzer; Buu-Höi, und -Cagniant in Bull.
Soc. Chim. France 9 (z942), S.813, gehören zu den wichtigsten dieser Verbindungen
das Ephedrin
2-Methylamino-i-phenyl-propan
und Z-Methylamino-i, i-diphenylpropan
Mentzer et al haben außerdem eine Anzahl primärer, zu dieser Klasse gehörende Amine
hergestellt. -' Von den bisher untersuchten Derivaten des ß-Phenyläthylamins sind
diejenigen mit 3 Kohlenstoffatomen in der Seitenkette wie Ephedrin, Norhoinoepinephrin
[= i-(3, q.-Dioxy-phenyl)-2-aminopropanal-(i)] und i-Phenyl-2-aminopropan bei oraler
Verabreichung wirksamer als die Verbindungen mit nur 2 Kohlenstoffatomen wirksamer
als die Verbindungen mit@nur 2 Kohlenstoffatomen in der Seitenkette. Von den verschiedenen
möglichen, vom ß-Phenyläthylamin abgeleiteten Verbindungen, wurden alle, mit Ausnahme
derjenigen mit a, a-Disubstitution untersucht.
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Soweit bekannt ist, wurden zwei Methoden zur Herstellung von a, a-disubstituierten
Derivaten des ß-Phenyläthylamins vorgeschlagen. Eine Methode hängt von der Zugänglichkeit
des ß-Phenyl-ß-oxya, a-dimethyläthylamins ab. Das Verfahren zur Herstellung dieser
letzteren Substanz ist nicht so ausführlich, bzw. exakt beschrieben, - daß der Fachmann
sie in der angegebenen Weise herstellen kann und die Zugänglichkeit der Ausgangsverbindung
ist daher ausgesprochen fraglich. Eine zweite Methode erfordert co, co-Dimethyl-w-benzylacetophenön
als Ausgangsmaterial und wenn auch diese Verbindung hergestellt werden kann, sind
die Ausbeuten im allgemeinen niedrig und die ganze Methode ist langwierig und kompliziert.
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Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten
a, a-disubstituierten Derivate des ß-Phenyläthylamins gefunden, das mit leicht zugänglichen
und wohlbekannten Ausgangsmaterialien durchgeführt werden kann und außerdem verhältnismäßig
weniger Verfahrensschritte als bisher vorgeschlagen, erfordert.
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Weiterhin wurden neue Verfahren zur Herstellung von stickstoffsubstituierten,
a, a-disubstituierten Derivaten des ß-Phenyläthylamins gefunden, die leicht in guter
Ausbeute erhalten werden können.
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Die erfindungsgemäß hergestellten stickstoffsubstituierten Verbindungen
sind neu und besitzen unerwartete wertvolle physiologische Eigenschaften. Diese
Verbindungen sind bedeutungsvoll und weniger alkalisch als das freie Amin und verursachen
infolgedessen keine Schleimhautnekrose. Von primärer Bedeutung indessen ist die
Feststellung, daß diese stickstoffsubstituierten Glieder insofern eine weit bessere
vasokonstriktorische Wirkung als das freie Amin besitzen, als sie eine längere Wirkungsdauer
bei erheblich geringerer zentralstimulierender Wirkung aufweisen.
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Zur Herstellung des freien Amins wurde ein Verfahren gefunden, das
auf der Verwendung von Isobutyrophenon als Ausgangsmaterial beruht. Diese Verbindung
ist bekannt und kann durch Umsetzung von Isobuttersäureanhydrid mit Diphenylcadmium
hergestellt werden, oder nach einer Art Acetessigestersynthese aus Benzoyldimethylacetat,
wie es in der Literatur angegeben ist. Indessen wurde gefunden, daß das Ausgangsmaterial
in ausgezeichneter Ausbeute durch Acylierung von thiophenfreiem Benzol mit Isobutyrylhalogenid
hergestellt werden kann, wobei ein Metallhalogenid als Acylierungskatalysator benutzt
wird. Geeignete Katalysatoren sind Zinnchlorür, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid;
vorzugsweise wird Aluminiumchlorid als Katalysator benutzt.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Isobutyrophenon mit einem
Benzylierungsmittel, zum Beispiel Benzylhalogenid und vorzugsweise Benzylbromid,
, in Gegenwart eines Alkalimetallamids oder -allroholats, zum Beispiel Natrium-
oder Kaliumamid, -metliylat, -äthylat u. dgl. und eines aromatischen Lösungsmittels,
zum Beispiel Benzol oder Toluol, zwecks Bildung von i, 3-Diphenyl-2, 2-dimethylpropänon-(i)
benzyliert. Die letztere Verbindung wird isoliert und mit einem Alkalimetallamid,
vorzugsweise Natriumamid, in Gegenwart von Benzol oder Toluol gespalten, um a, a-Dimethyl-ß-phenil
propiönamid zu erhalten, das in Form eines kristallinischen Niederschlags aus Petroläther
anfällt. Der Niederschlag wird dann bei einer Temperatur von etwa '5o bis 7o° in
Gegenwart von Wasser und einem Alkalihydroxyd und Halogen, oder mit Alkalihypohalogenit,
zum Beispiel Kaliumhypobromit, Kaliumhypochlorit, Natriumhypobromit, Natriumhypochlorit
zwecks Bildung von Di-(ß-phenyl-a, a-dimethyläthyl)-harnstoff behandelt. Das letztere
Produkt wird dann in Gegenwart von Wasser und einem Alkalimetall-oder Erdalkalimetalloxyd
oder -hydroxyd zwecks Bildung von co-Phenyl-tert.-butylamin zersetzt. Natrium-,,
Kalium- oder Calciurnhydroxyd, Calciumoxyd u. dgl. können für diesen Zweck verwendet
werden, wobei als bevorzugtes Spaltungsreagens Calciumhydroxyd benutzt wird.
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In Übereinstimmung mit @ der Erfindung können stickstoffalkylsubstituierte
Verbindungen erhalten werden, indem man co-Phenyl-tert.-butylamin mit einem aromatischen
Aldehyd in Gegenwart von Äthylalkohol zwecks Bildung einer Schiffschen Base kondensiert,
die dann mit einem Alkylierungsmittel behandelt wird. Die Art des verwendeten Alkylierungsmittels
hängt davon ab, welcher Alkylrest in dem aminosubstituierten Produkt gewünscht wird.
Beispielsweise kann ein Methylierungs- oder Äthylierungsmittel verwendet werden,
wie Methyl- oder Äthylhalogenid, zum Beispiel Methyljodid oder Methylbromid oder
andere Alkylester, wie Methylsulfat,. Methylsulfit u. dgl. Durch. saure oder basische
Hydrolyse erhält man aus dem UmsetzungspYodukt N-Alkyl-co-phenyl-tert.-butylamin.
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Zur Herstellung von N, N-dialkylsubstituierten Verbindungen wird co-Phenyl-tert.-butylamin
mit den gleichen Alkylierungsmitteln, wie oben'. angegeben, alkyliert; wobei im
Überschuß und bei einer Temperatur unter ioo° gearbeitet wird. Die Umsetzung wird
in Gegenwart einer geeigneten säurebindenden Substanz vorgenommen, zum Beispiel
Silberoxyd, Alkali-oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat.
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Die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen sind sowohl in freier
Form, als auch in Form ihrer
Salze mit anorganischen oder organischen
Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Milchsäure,
Ölsäure oder Palmitinsäure, welche nach üblichen Verfahren leicht erhalten werden
können, verwendbar.
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Es ist offensichtlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren auch zur
Herstellung von Aralkylaminen benutzt werden kann, bei denen der Arylrest entweder
nicht substituiert ist, oder bei dem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Alkyl-,
Alkoxy- oder Hydroxylreste ersetzt sind. Beispielsweise kann man Dimethoxybenzylbromid
als Alkylierungsmittel verwenden und auf diese Weise das entsprechende Dimethoxyphenyl-tert.-butylamin
herstellen, das ebenfalls physiologisch wirksam ist.
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Das folgende Beispiel soll das erfindungsgemäße Verfahren im einzelnen
erläutern. An Stelle der erwähnten Substanzen können äquivalente Substanzen verwendet
werden und die Reaktionsbedingungen kann man in beträchtlichem Ausmaße variieren.
Beispiel a) Herstellung von Isobutyrophenon In einer 12-1-Dreihalsflasche wurden
128o g Aluminiumchlorid mit ?zooo ccm trockenem, thiophenfreiem Benzol übergossen
und eine Lösung von gig g Isobutyrylchlorid (Sdp. g2 bis g4°) in 11 Benzol wurde
langsam unter Rühren zugegeben. Nach 3stündigem Erhitzen am Rückfluß wurde die Lösung
abgekühlt und auf eine Mischung von 1 1 konzentrierter Salzsäure und 5 kg Eis gegossen.
Die benzolische Schicht wurde abgetrennt, die wäßrige Schicht mit Benzol extrahiert
und die vereinigten benzolischen Lösungen gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde rasch destilliert und ergab 1051 g Isobutyrophenon vom
Sdp. 81 bis 8g° bei 1 mm Ausbeute 83,4'/,.
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b) Herstellung von 1, 3-Diphenyl-2, 2-dimethylpropanon-(1) Es wurde
Natriumamid hergestellt, indem man 12,5 g Natrium in kleinen Anteilen zu 6oo ccm
flüssigem Ammoniak unter Verwendung von 1 g wasserhaltigem Eisenchlorid als Katalysator
hinzufügte. Das Ammoniak wurde durch Zoo ccm trockenes Toluol ersetzt und dann wurde
anschließend eine Lösung von 74 g Isobutyrophenon und 76,5 g Benzylbromid in Zoo
ccm Benzol langsam unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem
siedenden Wasserbad 48 Stunden lang erhitzt. Dann wurde Wasser zugegeben, die organische
Schicht abgetrennt und das Reaktionsprodukt durch Destillation isoliert. Das 1,
3-Diphenyl-2, 2-dimethylpropanon-(1) hatte einen Siedepunkt von 142 bis 143° bei
einem Druck von 3 mm. N1.5652. D Das 2, 4-Dinitrophenylhydrazon des 1, 3-Diphenylz,
2-dimethyl-propanons-(1) der Formel:
hatte einen Schmelzpunkt von r53° und zeigte folgende Analysenergebnisse Berechnet
für C,Hz2N404: C: 66,o1; H: 5,30; N: 13,39 Gefunden: C: 66,30; H:5,26;
N: 13,36 c) Herstellung von a, a-Dimethyl-ß-phenylpropionamid Es wurde Natriumamid
aus 7,6 g Natrium in 350 ccm flüssigem Ammoniak unter Verwendung von o,9
g wäßrigem Eisenchlorid hergestellt. Das Ammoniak wurde durch 250 ccm Toluol
ersetzt, die Mischung auf 6o° erhitzt und 714 g 1, 3-Diphenyl-2, 2-dimethylpropanon-(1)
gelöst in 150 ccm Toluol wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren 5 Stunden
lang auf einem Dampfbad erhitzt. Nach 15 Minuten trat eine rote Färbung auf, welche
nach ungefähr 1 Stunde wieder verschwand. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben,
die organische Schicht gewaschen, getrocknet und konzentriert und ergab 36,5 g a,
a-Dimethyl-ß-phenylpropionamid, welches langsam nach. der Zugabe eines gleichen
Volumens Petroläther kristallisierte. Das Produkt hatte nach der Kristallisation
aus Benzol-Petroläther einen Schmp. von 62°.
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d) Herstellung von N, N'-Di-(ß-phenyl-a, a-dimethyläthyl)-harnstoff
3,5 g a, a-Dimethyl-ß-phenylpropionamid in 420 ccm Wasser wurden zu einer Lösung
von 87,5 g Kaliumhydroxyd und 35 g Brom in 350 ccm Wasser hinzugegeben. Nach
2stündigem Stehen bei 6o° wurde das Reaktionsprodukt durch Kristallisieren aus Äthanol
erhalten (Schmp. 184°).
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Analyse BerechnetfürC21H"N20: C: 77,73; H: 8,69; N: 8,63. Gefunden:
C: 77,41; H: 8,58; N: 8,81.
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e) Herstellung von w-Phenyl-tert.-butylamin 24 g des' wie oben angegeben
erhaltenen Harnstoffderivats wurden mit 96 g Calciumhydroxyd in einer Flasche
gut gemischt. Dieselbe war in ein Luftbad eingetaucht und mit einem Tropftrichter
versehen, dessen Rohr bis zum Boden der Flasche reichte. Die Mischung wurde 7 Stunden
lang auf 24o bis 26o° (Innentemperatur) erhitzt. Während dieser Zeit wurden 86 ccm
Wasser langsam zugegeben. Die Dämpfe wurden in einem mit Eis gekühlten Auffanggefäß
gesammelt. Nach der Extraktion mit Äther und Destillation, wurde das Reaktionsprodukt
als farblose Flüssigkeit vom Sdp. 8o bis 84° bei g mm erhalten. Analyse Berechnet
für CioH15N: N: 94 Gefunden: N: 9,54.
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f) Herstellung von N-Methyl-ar-phenyl-tert.-butylamin Eine Lösung
von 15,8 g a3-Phenyl-tert.-butylamin und 12,1 g Benzaldehyd in 7o ccm 950%igem Äthanol
wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach der Destillation wurde die Schiffsche
Base vom Sdp. 147 bis 14g° bei 1 mm erhalten. Beim Stehen erstarrte
die
Substanz, wahrscheinlich infolge der Anwesenheit eines festen geometrischen Isomeren,
teilweise.
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Analyse: -Berechnet für C"H1sN: N: 5,81. Gefunden:. N: 5,66.
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Ein Gemisch von 24 g Schiffscher Base und 15,4 g Methyljodid wurde
in ein verschlossenes Rohr gebracht und in einem Dampfbad 2o Stunden langerhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde der feste Inhalt des Rohres in go ccm Methanol und 8 ccm
Wasser durch 3o Minuten langes Erhitzen am Rückfluß gelöst. Die orange gefärbte
Lösung wurde in 100 ccm 15°/oige Essigsäure gegossen und 2,5 Stunden lang gekocht.
Nach Zugabe einer hinreichenden Menge von 3o°/oigem Natriumhydroxyd, um die Lösung
stark alkalisch zu machen, wurde das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert und destilliert
und ergab die gewünschte Substanz als farblose Flüssigkeit vom Sdp. 75 bis 7g° bei
i mm.
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Analyse: Berechnet für C11H17N: C: 81,o; H: 10,5; N:
8,6.
Gefunden: - C: 80,57; H: 10,59; N:8,33.
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Die pharmakologische Prüfung ergab; daß N-Methylco-phenyl-tert.-butylamin
im wesentlichen nicht giftiger ist als Benzedrin und daß es im wesentlichen dieselbe
Giftigkeit wie die nicht substituierte Aminoverbindung besitzt.
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Bei der Prüfung hinsichtlich cerebraler Stimulation wurde gefunden,
daß das nicht substituierte Amin eine starke cerebralstimulierende Wirkung besitzt.
Diese Wirkung erwies sich als 11/2 bis 21/2mal so groß wie diejenige der N-Methylverbindung,
wobei als Versuchstiere unter anerkannten pharmakologischen Prüfungsmethoden Hunde,
Katzen und Küken verwendet wurden. Es zeigt also die nicht substituierte Aminoverbindung
eine beträchtlich stärkere zentralstimulierende Wirkung als die N-Methylverbindung.
Dieser physiologische Effekt kann unerwünscht sein oder auch nicht, je nach dem
Anwendungszweck, für den die Verbindungen bestimmt sind. Indessen ist eine starke
Cerebralstimulation offensichtlich unerwünscht, - wenn nur eine vasopressorische
Wirkung verlangt wird.
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Es wurde auch gefunden, -daß bei einem gegebenen Grad von pressorischer
Wirkung die N-Methylverbindung mehr als- zweimal so lange wie die nicht substituierte
Verbindung wirksam ist. In vasöpressörisc`hen Verbindungen ist eine lange Wirkungsdauer
von primärer Bedeutung. Zusammengefaßt. läßt -sich sagen, wenn primär eine Verwendung
für vasopressorische Wirkungen angestrebt wird, wie zum Beispiel als nasales Inhalationsmittel
zum Adstringieren der-Nasenschleimhaut, ist die freie N-Methylbase oder ihre Salze
der nicht substituierten Aminoverbindung überlegen, und zwar wegen ihrer bemerkenswert
längeren Wirkungsdauer und ihres wesentlich geringeren zentralstimulierenden Effektes.