DE1543416C - 2 Acyloxybenzanihdverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
2 Acyloxybenzanihdverbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Benzanilidverbindungen der allgemeinen Formel
(I)
worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
oder die 2-Cyclopentyläthylgruppe ist und jedes
X und Y ein Brom- oder Jodatom und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt. Beispiele für R in
der obigen Formel sind die Methyl-,Äthyl-, Isopropyl-, n-Pentyl-, n-Pentadecyl-, Cyclopropyl- und Cyclohexylgruppen.
Die bevorzugte Gruppe R ist die Methylgruppe.
Die halogenhaltigen 2-Acyloxybenzanilidverbindungen
der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß in an sich bekannter Weise
a) durch Umsetzung einer Salicylanilidverbindung der allgemeinen Formel
10
20
C-NH
y ν
(Π)
35
worin X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure
mit der allgemeinen Formel
40
R—C—QH
(III)
worin R die obengenannte Bedeutung hat oder b). durch Umsetzen einer 2-Acy.loxybenzoylhalogenidverbindung
der allgemeinen Formel
45
CHaI
55
(IV)
einer Base hergestellt werden. Geeignete reaktionsfähige Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
III, die Für diesen Zweck verwendet werden können, sind das Anhydrid und das Säurehalogenid.
Wenn ein Carbonsäureanhydrid verwendet wird, ist es vorzuziehen, dem Reaktidnsgemisch einen sauren
Katalysator, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure,
zuzugeben. Als Halogenid wird vorzugsweise ein Carbonsäurechlorid verwendet. Als Katalysator
kann ein tertiäres Ämin, wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin und N-Äthylmorpholin, in einer ausreichenden
Menge verwendet werden, um die freigesetzte Halogenwasserstoffsäure zu binden. Die Umsetzung
wird vorzugsweise in einem nicht.reagierenden Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Diäthyläther,
Äthylenglykoldimethyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie
Isooctan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und Xylol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chlorbenzol, Trichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff
und Chloroform, oder N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt.
Bei der Reaktion mit einem Säurehalogenid kann ein Überschuß des tertiären Amins verwendet, werden,
wobei ein weiteres Lösungsmittel entfallen kann. Das zugesetzte Lösungsmittel kann auch bei der Reaktion
mit einem Carbonsäureanhydrid weggelassen werden, wenn ein mehrfacher Überschuß des Carbonsäureanhydrids
verwendet wird. Die Temperatur und die Reaktionsdauer sind nicht kritisch und können über
einen weiten Bereich in Abhängigkeit von dem Reaktionsteilnehmer und den verwendeten Lösungsmitteln
variiert werden. Der bevorzugte Temperaturbereich bei der Umsetzung a) mit einem Säurehalogenid
liegt bei 15 bis 50"C, während bei Verwendung eines Säureanhydrids der bevorzugte. Bereich bei 25 bis
75° C liegt, wenn ein saurer Katalysator zligegeben wird, und bei 50 bis 150° C bei Abwesenheit eines
solchen Katalysators. Mit beiden Reaktionsteilnehmern ist bei den bevorzugten Temperaturbedingungen
die Reaktion in 1 bis 3 Stunden im wesentlichen vollständig, obgleich auch eine längere Zeitdauer bis
zu 24 Stunden angewendet werden kann. Äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer können angewendet
werden. Im eine< vollständige Reaktion zu erzielen,
wird hier doch vorzugsweise ein Überschuß am reaktionsfähigen
Derivat der Alkansäure nach der allgemeinen Formel III angewendet. Bei der Umsetzung
b) läuft die Reaktion bei 70 bis 80° C in 1 bis 2 Stunden ab. .
Die Salicylanilidverbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterial bei den vorstehenden
Verfahren verwendet werden, können im allgemeinen durch Umsetzung einer Salicylsäureverbindung der
allgemeinen Formel
in der X, Y und R die genannte Bedeutung haben und Hai ein"Halogenatom, insbesondere Chlor, bedeutet,
mit einer Anilinverbindung mit der allgemeinen Formel.
H7N-
(V)
in der Z die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart mit einer Anilinverbindung der allgemeinen Formel V
in Gegenwart von Phosphortrichlorid hergestellt werden, wobei R1 ein Wasserstoff oder eine Acetyl-
gruppe bedeutet und X, Y und Z die genannte Bedeutung haben.
Ein anderes Verfahren, das bevorzugt wird für die Herstellung von 3,4',5-Trijodsalicylanilid, ist die Umsetzung
eines Salicylsäurehalogenids mit der allgemeinen Formel
C—Hai
mit mindestens 2 Moläquivalenten der Anilinverbindung mit der allgemeinen Formel V in einem nicht
reagierenden Lösungsmedium, wie Benzol oder Toluol, wobei Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor ist
und X und Y die genannte Bedeutung haben.
Die halogenhaltigen 2-Acyloxybenzanilidverbindungen
der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung einer Salicylsäureverbindung der Formel
OH
\/— COOH
(VII)
in der X und Y die genannte Bedeutung haben, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
O
R—C^HaI
R—C^HaI
wirksam sind wie die entsprechenden halogenhaltigen Salicylanilidverbindungen. Im Gegensatz zu den SaIicylanilidverbindungen
jedoch sind die Verbindungen nach der Erfindung nicht reizerregend auf die Schleimhaut
von Warmblütern und weniger toxisch und besitzen somit höhere therapeutische Indizes.
Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden folgende Versuche
durchgeführt.
A. Antiparasitäre Wirkung gegen Leberegel,
Fasciola hepatica
Fasciola hepatica
Es wurden 13 Gruppen zu je 5 einjährigen gesunden Merinoschafen mit durchschnittlich 30 kg Gewicht
oral mit je etwa 300 Metacercarien des Leberegels infiziert. Nach 4, 6 und 9 Wochen wurde den Tieren
2-Acetoxy-4/-chlor-3,5-dijodbenzanilid (Verbindung Beispiel 1) als 4%ige Suspension in Wasser bzw.
Tetrachlorkohlenstoff (vgl. The Merck Veterinary Manual, 1961, S. 907) in Paraffin im Volumverhältnis
2:3 durch Magensonde oder bei kleinen Volumina durch Injektion in den Pansen verabreicht. Die Tiere
wurden nach der angegebenen Zeit geschlachtet und auf Egelbefall untersucht. Die prozentuale Aktivität
bezeichnet die Differenz von den von behandelten und nicht behandelten Schafen isolierten Egeln,
ausgedrückt in %. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten.
in der R und Hai die genannte Bedeutung hat, in einem nicht reagierenden Lösungsmittel, wie Benzol,
mit nachfolgender Umsetzung der anfallenden 2-Acyloxybenzoesäure der allgemeinen Formel
Alter der Egel Wochen |
Verbindung | Dosis mg/kg |
% Aktivität |
4 | Beispiel 1 | 60 | 31 |
90 | 83 | ||
CCl4 | 120 | 35 | |
180 | 35 | ||
6 | Beispiel 1 | 32 . | 67 |
48 | 97 | ||
CCl4 | 64 | -29 | |
96 | 6 | ||
9 | Beispiel 1 | 7 | 15 |
10,5 | 39 | ||
CCl4 | 7 | 8 | |
10,5 | 10 |
C-OH
mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, erhalten werden.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind wertvoll als pharmakologische Mittel. Sie sind antiparasitische
Mittel und sind gegen Trematode Pasciola hepatica und eine Vielzahl von Nematoden, z. B. die Nematode
Haemonchus contortus, wirksam. In dieser Hinsicht wurde gefunden, daß die halogenhaltigen 2-Acyloxybenzanilidverbindungen
nach der Erfindung ebenso
In einer weiteren Versuchsreihe wurden 106 Merinomutterschafe
mit einem Durchschnittskörpergewicht, die mit Leberegeln befallen waren, in drei Gruppen
von 26 Tieren und eine Gruppe von 28 Tieren aufgeteilt.
Es wurde 2-Acetoxy-4'-chlor-3,5-dijodbenzanilid (Verbindung Beispiel 1) in mittleren Dosen von 25
und 50 mg/kg bzw. CCl4 in Paraffinöl (Volumverhältnis 2: 3) in Dosen von 2 ml (etwa 100 mg/kg)
bzw. 4 ml (etwa 200 mg/kg) oral verabreicht.
Die Wirkung der Stoffe wurde durch Auszählen der Egeleier in den Fäces nach 34 Tagen und der
unreifen Stadien nach 56 Tagen bestimmt, gegenüber einer ,Vergleichszählung vor der Behandlung. Der
am 7. bis zum 1. Tag vor der Behandlung beobachtete Durchschnittsanstieg der Eierzahl betrug 36%. Die
Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.
5
Tabelle II
Tabelle II
Dosis | Mittlere prozentuale Verringerung | 56 Tage nach | |
der ausgezählten Eier | Behandlung | ||
Verbindung | 39 | ||
25 mg/kg | 34 Tage nach | 94 | |
50 mg/kg | Behandlung | ||
Beispiel 1 | 2 ml | 86 | 3 |
(100 mg/kg) | 99 | ||
CCl4 | 4 ml | 15 | |
(200 mg/kg) | 68 | ||
76 | |||
Es wurden 4 bis 5 Jahre alte Merinoschafe, die frei von Leberegelinfektionen waren, künstlich mit
je 200 lebensfähigen Schwanzlarven (Metacercarien) des Leberegels (Fasciola hepatica) infiziert, die im
Laboratorium auf dem Zwischen wirt Lymnaea tomentosa gezogen und bei 24° C gehalten waren. Die
Schafe wurden in Gruppen von 5 Tieren 6 und 12 Wochen nach der Infektion, die kritische Phasen der
Infektion darstellen, mit den in der Tabelle angegebenen Mengen von Verbindungen behandelt, die
Anthelmintica sind. Die Wahl der Dosis entsprach der in Vorversuchen ermittelten ED90 und höher.
Es wurde ferner der »Sicherheitsindex« bestimmt, der sich aus der maximalen, noch tolerierten Dosis
geteilt durch die tatsächlich verwendete Dosis ergibt. Es wurden folgende Verbindungen geprüft:
I Tetrachlorkohlenstoff (subkutan im gleichen Volumen Arachisöl).
II Hexachloräthan (durch Magensonde im gleichen Volumen Paraffin).
III »Hetol« (enthält 1,4-Bis-trichlormethylbenzol,
durch Magensonde).
IV 2,2'-Methylen-bis-(3,4,6-trichlorphenol) (5% in Lebertran, intrarumenal).
V 2,2'-Methylen-bis-(3,4,5-trichlorphenol)-monophosphat (in Gelatinekapseln).
VI Gemisch aus S^-Dibromsalicvlsäure^'-bromanilid
und 5-Bromsalicylsäure-4'-bromanilid (als beschichtetes benetzbares Pulver in Gelatinekapseln).
VII 3,3'-5,5',6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid (in Gelatinekapseln).
VIII 2-Acetoxy-4'-chlor-3,5-dijodbenzanilid gemäß der Erfindung (intrarumenal als 4%ige Suspension
in Wasser).
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
41 ti
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung in sehr kleiner Dosis bereits sehr gut
wirkt und einen hohen Sicherheitsindex besitzt, also wenig toxisch ist. Sie ist den Vergleichsverbindungen
in dieser Beziehung überlegen, insbesondere bei der schwierigen Behandlung 12 Wochen alter Infektionen.
Eine mit Leberegeln (Fasciola hepatica) befallene
Herde von Merinoschafen wurde in Gruppen von 26 bis 28 Tieren unterteilt und mit erfindungsgemäßen
Verbindungen behandelt. Die Verabreichung erfolgte durch Verfüttern. Die Wirkung der Verbindungen
wurde durch Auszählung der Eier von Leberegeln in den faeces unmittelbar vor der Behandlung und
nach etwa 1 Woche nach der Behandlung bestimmt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Ver | Nach 6 Wochen | Sicher | Nach 12 Wochen | Sicher |
bindung | ED90 oder mehr | heitsindex | ED90 oder mehr | heitsindex |
mg/kg | 1,7 | mg/kg | 10,0 | |
I | 480,0 | 80,0 | ||
(0,3 ml/kg) | 0,7 | (0,05 ml/kg) | 4,0 | |
II | 1800,0 . | 0,5 | 300,0 | 4,0 |
III | 1200,0 | 1,5' | 150,0 | 2,0 |
IV | 20,0 | 1,6 | 15,0 | 2,0 |
V | 25,0 | 1,0 | 20,0 | 3,0 |
VI | 60,0 | 1,5 | 20,0 | 4,0 |
VII | 40,0 | 2,5 | 15,0 | 6,7 |
VIII | 40,0 | 15,0 |
Verbindung
2-Acetoxy-3,4',5-tribrombenzanilid
2-Acetoxy-3,5-dibrom-4'-chlorbenzanilid
2-Acetoxy-4',5-dibrom-3-jodbenzanilid
2-Acetoxy-4'-brom-3,5-dijodbenzanilid
2-Propionoxy-3,4',5-tribrombenz-
anilid
2-Cyclopropancarboxy-3,4',5-tribrombenzanilid
Dosis
mg/kg
16 12
11
20 10
13 8 5
20 20
Abnahme der Eier
100 100
35
90
75
97 94 67
95 99
B. Toxizitätsprüfung
Es wurde eine Versuchsreihe durchgeführt, wobei vier verschiedene Verbindungen, nämlich
A. 3,5-Dibrom-4'-chlorsalicylanilid,
B. 2-Acetoxy-3,5-dibrom-4'-chlorbenzanilid (Beispiel 1),
C. 3,4',5-Tribromsalicylanilid,
D. 2-Acetoxy-3,4',5-tribrombenzanilid (Beispiel 2)
in verschiedener Menge unmittelbar in den Kaumagen bzw. Magen von Schafen verabreicht wurden. Es
wurden die maximalen tolerierten Dosen bestimmt. Sofern die Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen
B und D erheblich höher als bei den entsprechenden Salicylsäureverbindungen lagen, wurde der Versuch
vorzeitig abgebrochen.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Verbindung | 60 | A | Verabreichung | Dosis mg/kg |
Todesfälle/ Testtiere |
Magen | 30 | 0/3 | |||
B 5 |
40 | 2/3 | |||
Kaumagen | 50 | 0/3 | |||
Magen | 44 | 0/3 | |||
55 | 0/3: | ||||
Kaumagen | 66 | 0/3 | |||
77 | 0/3 |
Fortsetzung
Verbindung | Verabreichung | Dosis mg/kg |
Todesfälle/ Testticrc |
C | Magen | 56 | 0/3 |
75 | 3/3 | ||
Kaumagen | 84 | 0/3 | |
105 | 1/3 | ||
D | Magen | 80 | 0/3 |
96 | 1/3 | ||
112 | 0/3 | ||
128 | 0/3 | ||
Kaumagen | 96 | 0/3 | |
112 | 0/3 | ||
128 | 2/3 |
In der folgenden Tabelle sind die noch wirksame Mindestmenge und der Sicherheitsindex, d. h. das
Verhältnis der maximal tolerierten Dosis zur minimalen wirksamen Dosis zusammengestellt.
Ver | Minimal | Sicherheitsindex |
bindung | dosis | |
mg/kg | ||
A | 10 | 3-4 (Magen), 5-6 (Kaumagen) |
B | 11 | über 5 (Magen), über 7 (Kaumagen) |
C | 14-15 | 4-5 (Magen), 6-7 (Kaumagen) |
D | 12 | über 10 (Magen), 9-10 (Kaumagen^ |
Die Schafe, die durch 60 mg/kg der Verbindung A getötet worden waren, wurden untersucht. Sie zeigten
erhebliche Entzündungen im Magen und den Eingeweiden ; die Schafe, die 66 mg/kg Verbindung B erhalten
hatten, wurden 48 Stunden später geschlachtet und untersucht. Sie zeigten keine Entzündungen der
inneren Organe.
In einer weiteren Versuchsreihe wurden Kühe mittels einer Magensonde in den Kaumagen mit den
folgenden Verbindungen gefüttert:
E. 4'-Chlor-3,5-dijodsalicylanilid,
F. 2-Acetoxy-4'-chlor-3,5-dijodbenzanilid
(Beispiel 3 a).
(Beispiel 3 a).
In der folgenden Tabelle sind die verabreichten Mengen und die beobachteten Todesfälle angegeben.
Es ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung viel weniger toxisch als die entsprechende Salicylsäureverbindung
ist!
Verbindung | Dosis mg/kg |
Zahl der behandelten Tiere |
Todesfälle Anzahl |
E | '50 | 5 | 0(0) |
75 . | 3 | 0(0) | |
100 | 6 | 4(67) | |
200 | 2 | 2 (100) | |
F | 200 | 2 | 0(0) |
400 | 2 | 0(0) | |
800 | 6 | 1(17) | |
1600 | 5 | 1(20) | |
3200 | 2 | 1(50) |
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Zu einer Lösung von 70 g 3,5-Dibrom-4'-chlorsalicylanilin in 400 ecm Essigsäureanhydrid bei 50° C
gibt man unter Rühren 1,5 ecm 96% Schwefelsäure. Das anfallende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur
gehalten und dann in 2000 ecm Wasser gegossen.
Das wäßrige Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das unlösliche feste 2-Acetoxy-3,5-dibrom-4'-chlorbenzanilid
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol kristallisiert; F. 182
bis 182,5° C.
Eine Lösung von 10 g 3,4',5-Tribromsalicylanilid
in 30 ecm Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch
gießt man dann in 200 ecm heißes Wasser (70°), und das wäßrige Gemisch wird 30 Minuten gerührt.
Das unlösliche feste 2-Acetoxy-3,4',5-tribrombenzanilid wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und aus Benzol umkristallisiert; F. 188 bis 190° C.
B e i s ρ i e 1 3
Unter Rühren wird eine Lösung von 59 g 3,4',5-Trijodsalicylanilid
in 300 ecm Essigsäureanhydrid auf 50° C erhitzt und mit 0,5 ecm konzentrierter Schwefelsäure
behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 30 Minuten gerührt,
und das anfallende unlösliche feste 2-Acetoxy-3,4',5-trijodbenzanilid wird abgetrennt, getrocknet und
kristallisiert aus Aceton; F. 220 bis 2210C.
Bei Anwendung der vorstehenden Arbeitsweise werden die nachstehenden halogenhaltigen 2-Acetoxybenzanilide
erhalten durch Umsetzung der angegebenen Salicylsäureanilidverbindung mit Essigsäureanhydrid
:
a) Aus der Umsetzung von 50 g 4'-Chlor-3,5-Dijodsalicylanilid
erhält man 2-Acetoxy-4'-chlor-3,5-dijodbenzanilid; F. 213 bis 214° C, nach Kristallisation
aus Aceton.
b) Aus der Umsetzung von 54 g 4'-Brom-3,5-dijodsalicylanilid erhält man 2-Acetoxy-4'-brom-3,5-dijodbenzanilid;
F. 221° C nach Kristallisation aus Benzol—Petroläther.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,4',5-Trijodsalicylanilid wird wie folgt hergestellt: Zu einer
Lösung von 9 g p-Jodanilid in 50 ecm Benzol gibt man eine Lösung von 8 g 3,5-Dijodsalicylchlorid
in 25 ecm Benzol und erhitzt das anfallende Gemisch 1 Stunde auf 60 bis 65° C. Nach dem Abkühlen filtriert
man das Gemisch, um p-Jodanilinhydrochlorid abzutrennen,
und verdampft das Filtrat zur Trockne unter vermindertem Druck. Das erhaltene feste
3,4',5-Trijodsalicylanilid wird aus Aceton kristallisiert;
F. 244 bis 2480C.
In analoger Weise werden
a) ^-Chlor^S-dijodsalicylanilid; F. 202° C und
b) 4'-Brom-3,5-dijodsalicylanilid; F. 220° C,
hergestellt.
Unter Rühren erhitzt man eine Lösung von 50 g 4',5-Dibrom-3-jodsalicylanilid in 300 ecm Essigsäure-
009 585/398
anhydrid auf 5O0C und behandelt sie mit 0,5 ecm
konzentrierter Schwefelsäure. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, 30 Minuten
gerührt, und das erhaltene unlösliche feste 2-Acetoxy-4',5-dibrom-3-jodbenzanilid
wird abgetrennt, getrocknet und aus Aceton—Wasser kristallisiert;
F. 2040C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4',5-Dibrom-3-jodsalicylanilid
wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 51 g 5-Brom-2-acetoxybenzoesäure in ·°
500 ecm Eisessig von 5O0C gibt man in Anteilen
35 g Jodmonochlorid und hält das anfallende Gemisch eine weitere Stunde bei 500C. Man gibt hinreichend
Natriumsulfitlösung hinzu, um das Gemisch zu entfärben, und die Hauptmenge des Lösungsmittels '5
entfernt man durch Destillation unter vermindertem Druck. Den Destillationsrückstand kühlt man ab
und isoliert die erhaltene feste 2-Acetoxy-5-brom-3-Jodbenzoesäure und kristallisiert zweimal aus wäßriger
Essigsäure; F. 225 bis 226°C.
Zu einer Lösung von 38 g 2-Acetoxy-5-brom-3-jodbenzoesäure und 19 g p-Bromanilin in 320 g
Xylol unter Rückflußbedingungen gibt man. tropfenweise 5 g Phosphortrichlorid. Das anfallende Gemisch
erhitzt man weitere 2 Stunden unter Rückflußbedingungen und dekantiert dann die heiße Xylollösung
von dem entstandenen viskosen Niederschlag. Nach Abkühlen der Xylollösung erhält man festes 4,5-Dibrom-3-jodsalicylanilid;
F. 218 bis 219 nach Umkristallisieren aus wäßrigem Ν,Ν-Dimethylformamid.
Das isomere 3,4-Dibrom-5-jodsalicylanilid wird in analoger Weise hergestellt, indem man von 3-Brom-2-acetoxybenzoesäure
ausgeht.
35
Zu einer Lösung von 10 g 3.4',5-Tribromsalicylanilid
gibt man unter in 50 ecm Propionsäureanhydrid, erhitzt auf 5O0C und gibt unter Rühren 0,5 ecm
konzentrierte Schwefelsäure hinzu und rührt das anfallende Gemisch und erhitzt es weitere 2 Stunden
auf 50° C. Das Gemisch wird dann in 300 ecm Wasser von 700C gegossen, und das restliche Gemisch wird
weitere 30 Minuten gerührt. Das erhaltene unlösliche 2-Propionoxy-3,4',5-tribrombenzanilid wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol kristallisiert; F. 161 bis 161,50C.
Eine Lösung von 5,0 g 3,4',5-Tribromsalicylanilid in 20 ecm Isobuttersäureanhydrid erhitzt man 30 Minuten
auf 150° C. Nach dem Abkühlen wird der überschuß
von Isobuttersäureanhydrid unter vermindertem Druck abgedampft, und der erhaltene feste Rückstand
von 2-Isobutyryloxy-3,4',5-tribrombenzanilid wird aus Essigsäure kristallisiert; F. 146 bis 147°C.
6o
Zu einer Lösung von 10 g 3,4',5-Tribromsalicylanilid in einem Gemisch von 50 ecm Benzol und
50 ecm Pyridin gibt man eine Lösung von 3,0 g n-Hexanoylchlorid in 25 ecm Benzol und erhitzt
das anfallende Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß.
Das Gemisch läßt man abkühlen und isoliert den erhaltenen festen Niederschlag 2-Hexanoyloxy-3,4',5-tribrombenzanilid,
rührt gut mit 200 ecm
1 η-Salzsäure, isoliert wieder, wäscht mit 1 n-Salzsäure
und dann mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus wäßrigem Ν,Ν-Dimethylformatnid; F. 114 bis
115,50C.
Unter Anwendung der vorstehenden Arbeitsweise erhält man bei Ersatz des Hexanoylchlorids durch
6,0 g Palminoylchlorid das 2-Palmitoyloxy-3,4',5-tribrombenzanilid; F. 87 bis 890C.
B e i s ρ i e 1 8
1,6 g Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren zu 3,3 g Cyclohexancarbonsäurechlorid, die bei 0° C
gehalten wird. Zu dem anfallenden weißen körnigen Komplex gibt man eine Lösung von 9 g 3,4',5-Tribromsalicylanilid
in 200 ecm Dioxan und rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. 'Das unlösliche Pyridinhydrochlorid filtriert man ab und
dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den erhaltenen festen Rückstand von
2 - Cyclohexancarboxy - 3,4',5 - tribrombenzanilid kristallisiert man zweimal aus Essigsäure; F. 195
bis 196° C.
Nach dieser Arbeitsweise erhält, man durch Umsetzung
von 3,4',5-Tribromsalicylanilid mit
a) Cyclopropancarbonsäurechlorid 2-Cyclopropancarboxy-3,4',5-tribrombenzanilid;
F. 172 bis 1730C nach Kristallisation aus Essigsäure,
b) 3-Cyclopentylpropyonylchlorid 2-(3-Cyclopentylpropionoxy)-3,4',5-tribrombenzanilid;
F. 134 bis 136° C nach Kristallisation aus Methanol.
B e i s ρ i e 1 9
Ein Gemisch aus 43,2 g 2-Acetoxy-3,5-dijodbenzoesäure und 200 ecm Thionylchlorid erhitzt man 30 Minuten
unter Rückflußbedingungen. Den Überschuß an Thionylchlorid verdampft man unter vermindertem
Druck ab und löst den Rückstand aus 2-Acetoxy-3,5-dijodbenzoylchlorid
in 200 ecm Benzol. Die Benzollösung gibt man dann zu einer Lösung von 34,4 g p-Bromanilin in 100 ecm Benzol und erhitzt das
anfallende Gemisch 1 Stunde unter Rückflußbedingungen. Das abgekühlte Gemisch filtriert man zur
Entfernung von p-Brom-anilinhydrochlorid und wäscht das Filtrat zunächst mit kalter verdünnter
Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet. Die getrocknete Lösung wird zur Trockne eingedampft,
und das erhaltene feste 2-Acetoxy-4'-brom-3,5-dijodbenzanilid wird abgetrennt und aus Benzol kristallisiert;
F. 2210C.
Ein . Gemisch aus 35,6 g 2-Acetoxy-3,5-dibrombenzoesäurechlorid,
25,5 g p-Chloranilin und 300 ecm Benzol erhitzt man 1 Stunde unter Rückfiußbedingungen.
Das abgekühlte Gemisch filtriert man, um p-Chloranilinhydrochlorid zu entfernen, und wäscht
das Filtrat zunächst mit kalter verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet. Die getrocknete
Lösung dampft man zur Trockne ein und isoliert das erhaltene feste 2-Acetoxy-3,5-dibrom-4'-chlorbenzoanilid
und kristallisiert aus Äthanol; F. 182 bis 182,5° C.
Claims (2)
1. 2-Acyloxybenzanilidverbindungen der allgemeinen
Formel
in der R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die 2-Cyclopentyläthylgruppe, jedes
X oder Y ein Brom- oder Jodatom und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der 2-Acyloxybenzanilidverbindungen
der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Salicylanilidverbindung der allgemeinen Formel
in der X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure
der allgemeinen Formel
O
R—C—OH
R—C—OH
(III)
in der R die genannte Bedeutung hat, umsetzt oder
b) eine 2-Acyloxybenzoylhalogenidverbindung
der allgemeinen Formel
C—Hal
(IV)
in der X, Y und R die genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom, insbesondere Chlor,
bedeutet, mit einem Anilin der allgemeinen Formel
Z (II)
H,N-
in der Z die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt.
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