DE1543416C

DE1543416C - 2 Acyloxybenzanihdverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1543416C
Authority: DE
Inventors: Keith John Gymea Bay New South Wales Farnngton (Australien)
Original assignee: Parke, Davis & Co , Detroit, Mich (V St A)
Publication date: 1971-09-02

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Benzanilidverbindungen der allgemeinen Formel

(I)

worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die 2-Cyclopentyläthylgruppe ist und jedes X und Y ein Brom- oder Jodatom und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt. Beispiele für R in der obigen Formel sind die Methyl-,Äthyl-, Isopropyl-, n-Pentyl-, n-Pentadecyl-, Cyclopropyl- und Cyclohexylgruppen. Die bevorzugte Gruppe R ist die Methylgruppe.

Die halogenhaltigen 2-Acyloxybenzanilidverbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß in an sich bekannter Weise

a) durch Umsetzung einer Salicylanilidverbindung der allgemeinen Formel

10

20

C-NH

y ν

(Π)

35

worin X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure mit der allgemeinen Formel

40

R—C—QH

(III)

worin R die obengenannte Bedeutung hat oder b). durch Umsetzen einer 2-Acy.loxybenzoylhalogenidverbindung der allgemeinen Formel

45

CHaI

55

(IV)

einer Base hergestellt werden. Geeignete reaktionsfähige Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel III, die Für diesen Zweck verwendet werden können, sind das Anhydrid und das Säurehalogenid. Wenn ein Carbonsäureanhydrid verwendet wird, ist es vorzuziehen, dem Reaktidnsgemisch einen sauren Katalysator, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, zuzugeben. Als Halogenid wird vorzugsweise ein Carbonsäurechlorid verwendet. Als Katalysator kann ein tertiäres Ämin, wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin und N-Äthylmorpholin, in einer ausreichenden Menge verwendet werden, um die freigesetzte Halogenwasserstoffsäure zu binden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem nicht.reagierenden Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Diäthyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Isooctan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und Xylol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chlorbenzol, Trichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform, oder N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Bei der Reaktion mit einem Säurehalogenid kann ein Überschuß des tertiären Amins verwendet, werden, wobei ein weiteres Lösungsmittel entfallen kann. Das zugesetzte Lösungsmittel kann auch bei der Reaktion mit einem Carbonsäureanhydrid weggelassen werden, wenn ein mehrfacher Überschuß des Carbonsäureanhydrids verwendet wird. Die Temperatur und die Reaktionsdauer sind nicht kritisch und können über einen weiten Bereich in Abhängigkeit von dem Reaktionsteilnehmer und den verwendeten Lösungsmitteln variiert werden. Der bevorzugte Temperaturbereich bei der Umsetzung a) mit einem Säurehalogenid liegt bei 15 bis 50"C, während bei Verwendung eines Säureanhydrids der bevorzugte. Bereich bei 25 bis 75° C liegt, wenn ein saurer Katalysator zligegeben wird, und bei 50 bis 150° C bei Abwesenheit eines solchen Katalysators. Mit beiden Reaktionsteilnehmern ist bei den bevorzugten Temperaturbedingungen die Reaktion in 1 bis 3 Stunden im wesentlichen vollständig, obgleich auch eine längere Zeitdauer bis zu 24 Stunden angewendet werden kann. Äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer können angewendet werden. Im eine< vollständige Reaktion zu erzielen, wird hier doch vorzugsweise ein Überschuß am reaktionsfähigen Derivat der Alkansäure nach der allgemeinen Formel III angewendet. Bei der Umsetzung b) läuft die Reaktion bei 70 bis 80° C in 1 bis 2 Stunden ab. .

Die Salicylanilidverbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterial bei den vorstehenden Verfahren verwendet werden, können im allgemeinen durch Umsetzung einer Salicylsäureverbindung der allgemeinen Formel

in der X, Y und R die genannte Bedeutung haben und Hai ein"Halogenatom, insbesondere Chlor, bedeutet, mit einer Anilinverbindung mit der allgemeinen Formel.

H₇N-

(V)

in der Z die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart mit einer Anilinverbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart von Phosphortrichlorid hergestellt werden, wobei R₁ ein Wasserstoff oder eine Acetyl-

gruppe bedeutet und X, Y und Z die genannte Bedeutung haben.

Ein anderes Verfahren, das bevorzugt wird für die Herstellung von 3,4',5-Trijodsalicylanilid, ist die Umsetzung eines Salicylsäurehalogenids mit der allgemeinen Formel

C—Hai

mit mindestens 2 Moläquivalenten der Anilinverbindung mit der allgemeinen Formel V in einem nicht reagierenden Lösungsmedium, wie Benzol oder Toluol, wobei Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor ist und X und Y die genannte Bedeutung haben.

Die halogenhaltigen 2-Acyloxybenzanilidverbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung einer Salicylsäureverbindung der Formel

OH

\/— COOH

(VII)

in der X und Y die genannte Bedeutung haben, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel

O
R—C^HaI

wirksam sind wie die entsprechenden halogenhaltigen Salicylanilidverbindungen. Im Gegensatz zu den SaIicylanilidverbindungen jedoch sind die Verbindungen nach der Erfindung nicht reizerregend auf die Schleimhaut von Warmblütern und weniger toxisch und besitzen somit höhere therapeutische Indizes.

Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden folgende Versuche durchgeführt.

A. Antiparasitäre Wirkung gegen Leberegel,
Fasciola hepatica

Es wurden 13 Gruppen zu je 5 einjährigen gesunden Merinoschafen mit durchschnittlich 30 kg Gewicht oral mit je etwa 300 Metacercarien des Leberegels infiziert. Nach 4, 6 und 9 Wochen wurde den Tieren 2-Acetoxy-4^/-chlor-3,5-dijodbenzanilid (Verbindung Beispiel 1) als 4%ige Suspension in Wasser bzw. Tetrachlorkohlenstoff (vgl. The Merck Veterinary Manual, 1961, S. 907) in Paraffin im Volumverhältnis 2:3 durch Magensonde oder bei kleinen Volumina durch Injektion in den Pansen verabreicht. Die Tiere wurden nach der angegebenen Zeit geschlachtet und auf Egelbefall untersucht. Die prozentuale Aktivität bezeichnet die Differenz von den von behandelten und nicht behandelten Schafen isolierten Egeln, ausgedrückt in %. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten.

Tabelle I

in der R und Hai die genannte Bedeutung hat, in einem nicht reagierenden Lösungsmittel, wie Benzol, mit nachfolgender Umsetzung der anfallenden 2-Acyloxybenzoesäure der allgemeinen Formel

Alter der Egel Wochen	Verbindung	Dosis mg/kg	% Aktivität
4	Beispiel 1	60	31
		90	83
	CCl₄	120	35
		180	35
6	Beispiel 1	32 .	67
		48	97
	CCl₄	64	-29
		96	6
9	Beispiel 1	7	15
		10,5	39
	CCl₄	7	8
		10,5	10

C-OH

mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, erhalten werden.

Die Verbindungen nach der Erfindung sind wertvoll als pharmakologische Mittel. Sie sind antiparasitische Mittel und sind gegen Trematode Pasciola hepatica und eine Vielzahl von Nematoden, z. B. die Nematode Haemonchus contortus, wirksam. In dieser Hinsicht wurde gefunden, daß die halogenhaltigen 2-Acyloxybenzanilidverbindungen nach der Erfindung ebenso

In einer weiteren Versuchsreihe wurden 106 Merinomutterschafe mit einem Durchschnittskörpergewicht, die mit Leberegeln befallen waren, in drei Gruppen von 26 Tieren und eine Gruppe von 28 Tieren aufgeteilt.

Es wurde 2-Acetoxy-4'-chlor-3,5-dijodbenzanilid (Verbindung Beispiel 1) in mittleren Dosen von 25 und 50 mg/kg bzw. CCl₄ in Paraffinöl (Volumverhältnis 2: 3) in Dosen von 2 ml (etwa 100 mg/kg) bzw. 4 ml (etwa 200 mg/kg) oral verabreicht.

Die Wirkung der Stoffe wurde durch Auszählen der Egeleier in den Fäces nach 34 Tagen und der unreifen Stadien nach 56 Tagen bestimmt, gegenüber einer ,Vergleichszählung vor der Behandlung. Der am 7. bis zum 1. Tag vor der Behandlung beobachtete Durchschnittsanstieg der Eierzahl betrug 36%. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.

5
Tabelle II

	Dosis	Mittlere prozentuale Verringerung	56 Tage nach
		der ausgezählten Eier	Behandlung
Verbindung			39
	25 mg/kg	34 Tage nach	94
	50 mg/kg	Behandlung
Beispiel 1	2 ml	86	3
	(100 mg/kg)	99
CCl₄	4 ml		15
	(200 mg/kg)	68

	76

Es wurden 4 bis 5 Jahre alte Merinoschafe, die frei von Leberegelinfektionen waren, künstlich mit je 200 lebensfähigen Schwanzlarven (Metacercarien) des Leberegels (Fasciola hepatica) infiziert, die im Laboratorium auf dem Zwischen wirt Lymnaea tomentosa gezogen und bei 24° C gehalten waren. Die Schafe wurden in Gruppen von 5 Tieren 6 und 12 Wochen nach der Infektion, die kritische Phasen der Infektion darstellen, mit den in der Tabelle angegebenen Mengen von Verbindungen behandelt, die Anthelmintica sind. Die Wahl der Dosis entsprach der in Vorversuchen ermittelten ED₉₀ und höher. Es wurde ferner der »Sicherheitsindex« bestimmt, der sich aus der maximalen, noch tolerierten Dosis geteilt durch die tatsächlich verwendete Dosis ergibt. Es wurden folgende Verbindungen geprüft:

I Tetrachlorkohlenstoff (subkutan im gleichen Volumen Arachisöl).

II Hexachloräthan (durch Magensonde im gleichen Volumen Paraffin).

III »Hetol« (enthält 1,4-Bis-trichlormethylbenzol, durch Magensonde).

IV 2,2'-Methylen-bis-(3,4,6-trichlorphenol) (5% in Lebertran, intrarumenal).

V 2,2'-Methylen-bis-(3,4,5-trichlorphenol)-monophosphat (in Gelatinekapseln). VI Gemisch aus S^-Dibromsalicvlsäure^'-bromanilid und 5-Bromsalicylsäure-4'-bromanilid (als beschichtetes benetzbares Pulver in Gelatinekapseln).

VII 3,3'-5,5',6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid (in Gelatinekapseln).

VIII 2-Acetoxy-4'-chlor-3,5-dijodbenzanilid gemäß der Erfindung (intrarumenal als 4%ige Suspension in Wasser).

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

41 ti

Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung in sehr kleiner Dosis bereits sehr gut wirkt und einen hohen Sicherheitsindex besitzt, also wenig toxisch ist. Sie ist den Vergleichsverbindungen in dieser Beziehung überlegen, insbesondere bei der schwierigen Behandlung 12 Wochen alter Infektionen.

Eine mit Leberegeln (Fasciola hepatica) befallene

Herde von Merinoschafen wurde in Gruppen von 26 bis 28 Tieren unterteilt und mit erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt. Die Verabreichung erfolgte durch Verfüttern. Die Wirkung der Verbindungen wurde durch Auszählung der Eier von Leberegeln in den faeces unmittelbar vor der Behandlung und nach etwa 1 Woche nach der Behandlung bestimmt.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Ver	Nach 6 Wochen	Sicher	Nach 12 Wochen	Sicher
bindung	ED₉₀ oder mehr	heitsindex	ED₉₀ oder mehr	heitsindex
	mg/kg	1,7	mg/kg	10,0
I	480,0		80,0
	(0,3 ml/kg)	0,7	(0,05 ml/kg)	4,0
II	1800,0 .	0,5	300,0	4,0
III	1200,0	1,5'	150,0	2,0
IV	20,0	1,6	15,0	2,0
V	25,0	1,0	20,0	3,0
VI	60,0	1,5	20,0	4,0
VII	40,0	2,5	15,0	6,7
VIII	40,0	15,0

Verbindung

2-Acetoxy-3,4',5-tribrombenzanilid

2-Acetoxy-3,5-dibrom-4'-chlorbenzanilid

2-Acetoxy-4',5-dibrom-3-jodbenzanilid

2-Acetoxy-4'-brom-3,5-dijodbenzanilid

2-Propionoxy-3,4',5-tribrombenz-

anilid

2-Cyclopropancarboxy-3,4',5-tribrombenzanilid

Dosis

mg/kg

16 12

11

20 10

13 8 5

20 20

Abnahme der Eier

100 100

35

90

75

97 94 67

95 99

B. Toxizitätsprüfung

Es wurde eine Versuchsreihe durchgeführt, wobei vier verschiedene Verbindungen, nämlich

A. 3,5-Dibrom-4'-chlorsalicylanilid,

B. 2-Acetoxy-3,5-dibrom-4'-chlorbenzanilid (Beispiel 1),

C. 3,4',5-Tribromsalicylanilid,

D. 2-Acetoxy-3,4',5-tribrombenzanilid (Beispiel 2)

in verschiedener Menge unmittelbar in den Kaumagen bzw. Magen von Schafen verabreicht wurden. Es wurden die maximalen tolerierten Dosen bestimmt. Sofern die Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen B und D erheblich höher als bei den entsprechenden Salicylsäureverbindungen lagen, wurde der Versuch vorzeitig abgebrochen.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindung	60	A	Verabreichung	Dosis mg/kg	Todesfälle/ Testtiere

	Magen	30	0/3
B ⁵		40	2/3
	Kaumagen	50	0/3
	Magen	44	0/3
		55	0/3_:
Kaumagen	66	0/3
	77	0/3

Fortsetzung

Verbindung	Verabreichung	Dosis mg/kg	Todesfälle/ Testticrc
C	Magen	56	0/3
		75	3/3
	Kaumagen	84	0/3
		105	1/3
D	Magen	80	0/3
		96	1/3
		112	0/3
		128	0/3
	Kaumagen	96	0/3
		112	0/3
		128	2/3

In der folgenden Tabelle sind die noch wirksame Mindestmenge und der Sicherheitsindex, d. h. das Verhältnis der maximal tolerierten Dosis zur minimalen wirksamen Dosis zusammengestellt.

Ver	Minimal	Sicherheitsindex
bindung	dosis
	mg/kg
A	10	3-4 (Magen), 5-6 (Kaumagen)
B	11	über 5 (Magen), über 7 (Kaumagen)
C	14-15	4-5 (Magen), 6-7 (Kaumagen)
D	12	über 10 (Magen), 9-10 (Kaumagen^

Die Schafe, die durch 60 mg/kg der Verbindung A getötet worden waren, wurden untersucht. Sie zeigten erhebliche Entzündungen im Magen und den Eingeweiden ; die Schafe, die 66 mg/kg Verbindung B erhalten hatten, wurden 48 Stunden später geschlachtet und untersucht. Sie zeigten keine Entzündungen der inneren Organe.

In einer weiteren Versuchsreihe wurden Kühe mittels einer Magensonde in den Kaumagen mit den folgenden Verbindungen gefüttert:

E. 4'-Chlor-3,5-dijodsalicylanilid,

F. 2-Acetoxy-4'-chlor-3,5-dijodbenzanilid
(Beispiel 3 a).

In der folgenden Tabelle sind die verabreichten Mengen und die beobachteten Todesfälle angegeben. Es ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung viel weniger toxisch als die entsprechende Salicylsäureverbindung ist!

Verbindung	Dosis mg/kg	Zahl der behandelten Tiere	Todesfälle Anzahl
E	'50	5	0(0)
	75 .	3	0(0)
	100	6	4(67)
	200	2	2 (100)
F	200	2	0(0)
	400	2	0(0)
	800	6	1(17)
	1600	5	1(20)
	3200	2	1(50)

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 70 g 3,5-Dibrom-4'-chlorsalicylanilin in 400 ecm Essigsäureanhydrid bei 50° C gibt man unter Rühren 1,5 ecm 96% Schwefelsäure. Das anfallende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann in 2000 ecm Wasser gegossen.

Das wäßrige Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das unlösliche feste 2-Acetoxy-3,5-dibrom-4'-chlorbenzanilid wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol kristallisiert; F. 182 bis 182,5° C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 10 g 3,4',5-Tribromsalicylanilid in 30 ecm Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch gießt man dann in 200 ecm heißes Wasser (70°), und das wäßrige Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das unlösliche feste 2-Acetoxy-3,4',5-tribrombenzanilid wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert; F. 188 bis 190° C.

B e i s ρ i e 1 3

Unter Rühren wird eine Lösung von 59 g 3,4',5-Trijodsalicylanilid in 300 ecm Essigsäureanhydrid auf 50° C erhitzt und mit 0,5 ecm konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 30 Minuten gerührt, und das anfallende unlösliche feste 2-Acetoxy-3,4',5-trijodbenzanilid wird abgetrennt, getrocknet und kristallisiert aus Aceton; F. 220 bis 221⁰C.

Bei Anwendung der vorstehenden Arbeitsweise werden die nachstehenden halogenhaltigen 2-Acetoxybenzanilide erhalten durch Umsetzung der angegebenen Salicylsäureanilidverbindung mit Essigsäureanhydrid :

a) Aus der Umsetzung von 50 g 4'-Chlor-3,5-Dijodsalicylanilid erhält man 2-Acetoxy-4'-chlor-3,5-dijodbenzanilid; F. 213 bis 214° C, nach Kristallisation aus Aceton.

b) Aus der Umsetzung von 54 g 4'-Brom-3,5-dijodsalicylanilid erhält man 2-Acetoxy-4'-brom-3,5-dijodbenzanilid; F. 221° C nach Kristallisation aus Benzol—Petroläther.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,4',5-Trijodsalicylanilid wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 9 g p-Jodanilid in 50 ecm Benzol gibt man eine Lösung von 8 g 3,5-Dijodsalicylchlorid in 25 ecm Benzol und erhitzt das anfallende Gemisch 1 Stunde auf 60 bis 65° C. Nach dem Abkühlen filtriert man das Gemisch, um p-Jodanilinhydrochlorid abzutrennen, und verdampft das Filtrat zur Trockne unter vermindertem Druck. Das erhaltene feste 3,4',5-Trijodsalicylanilid wird aus Aceton kristallisiert;

F. 244 bis 248⁰C.

In analoger Weise werden

a) ^-Chlor^S-dijodsalicylanilid; F. 202° C und

b) 4'-Brom-3,5-dijodsalicylanilid; F. 220° C,

hergestellt.

Beispiel 4

Unter Rühren erhitzt man eine Lösung von 50 g 4',5-Dibrom-3-jodsalicylanilid in 300 ecm Essigsäure-

009 585/398

anhydrid auf 5O⁰C und behandelt sie mit 0,5 ecm konzentrierter Schwefelsäure. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, 30 Minuten gerührt, und das erhaltene unlösliche feste 2-Acetoxy-4',5-dibrom-3-jodbenzanilid wird abgetrennt, getrocknet und aus Aceton—Wasser kristallisiert; F. 204⁰C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4',5-Dibrom-3-jodsalicylanilid wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 51 g 5-Brom-2-acetoxybenzoesäure in ·° 500 ecm Eisessig von 5O⁰C gibt man in Anteilen 35 g Jodmonochlorid und hält das anfallende Gemisch eine weitere Stunde bei 50⁰C. Man gibt hinreichend Natriumsulfitlösung hinzu, um das Gemisch zu entfärben, und die Hauptmenge des Lösungsmittels '5 entfernt man durch Destillation unter vermindertem Druck. Den Destillationsrückstand kühlt man ab und isoliert die erhaltene feste 2-Acetoxy-5-brom-3-Jodbenzoesäure und kristallisiert zweimal aus wäßriger Essigsäure; F. 225 bis 226°C.

Zu einer Lösung von 38 g 2-Acetoxy-5-brom-3-jodbenzoesäure und 19 g p-Bromanilin in 320 g Xylol unter Rückflußbedingungen gibt man. tropfenweise 5 g Phosphortrichlorid. Das anfallende Gemisch erhitzt man weitere 2 Stunden unter Rückflußbedingungen und dekantiert dann die heiße Xylollösung von dem entstandenen viskosen Niederschlag. Nach Abkühlen der Xylollösung erhält man festes 4,5-Dibrom-3-jodsalicylanilid; F. 218 bis 219 nach Umkristallisieren aus wäßrigem Ν,Ν-Dimethylformamid.

Das isomere 3,4-Dibrom-5-jodsalicylanilid wird in analoger Weise hergestellt, indem man von 3-Brom-2-acetoxybenzoesäure ausgeht.

Beispiel 5

35

Zu einer Lösung von 10 g 3.4',5-Tribromsalicylanilid gibt man unter in 50 ecm Propionsäureanhydrid, erhitzt auf 5O⁰C und gibt unter Rühren 0,5 ecm konzentrierte Schwefelsäure hinzu und rührt das anfallende Gemisch und erhitzt es weitere 2 Stunden auf 50° C. Das Gemisch wird dann in 300 ecm Wasser von 70⁰C gegossen, und das restliche Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Das erhaltene unlösliche 2-Propionoxy-3,4',5-tribrombenzanilid wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol kristallisiert; F. 161 bis 161,5⁰C.

Beispiel 6

Eine Lösung von 5,0 g 3,4',5-Tribromsalicylanilid in 20 ecm Isobuttersäureanhydrid erhitzt man 30 Minuten auf 150° C. Nach dem Abkühlen wird der überschuß von Isobuttersäureanhydrid unter vermindertem Druck abgedampft, und der erhaltene feste Rückstand von 2-Isobutyryloxy-3,4',5-tribrombenzanilid wird aus Essigsäure kristallisiert; F. 146 bis 147°C.

6o

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 10 g 3,4',5-Tribromsalicylanilid in einem Gemisch von 50 ecm Benzol und 50 ecm Pyridin gibt man eine Lösung von 3,0 g n-Hexanoylchlorid in 25 ecm Benzol und erhitzt das anfallende Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß.

Das Gemisch läßt man abkühlen und isoliert den erhaltenen festen Niederschlag 2-Hexanoyloxy-3,4',5-tribrombenzanilid, rührt gut mit 200 ecm

1 η-Salzsäure, isoliert wieder, wäscht mit 1 n-Salzsäure und dann mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus wäßrigem Ν,Ν-Dimethylformatnid; F. 114 bis 115,5⁰C.

Unter Anwendung der vorstehenden Arbeitsweise erhält man bei Ersatz des Hexanoylchlorids durch 6,0 g Palminoylchlorid das 2-Palmitoyloxy-3,4',5-tribrombenzanilid; F. 87 bis 89⁰C.

B e i s ρ i e 1 8

1,6 g Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren zu 3,3 g Cyclohexancarbonsäurechlorid, die bei 0° C gehalten wird. Zu dem anfallenden weißen körnigen Komplex gibt man eine Lösung von 9 g 3,4',5-Tribromsalicylanilid in 200 ecm Dioxan und rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. 'Das unlösliche Pyridinhydrochlorid filtriert man ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den erhaltenen festen Rückstand von

2 - Cyclohexancarboxy - 3,4',5 - tribrombenzanilid kristallisiert man zweimal aus Essigsäure; F. 195 bis 196° C.

Nach dieser Arbeitsweise erhält, man durch Umsetzung von 3,4',5-Tribromsalicylanilid mit

a) Cyclopropancarbonsäurechlorid 2-Cyclopropancarboxy-3,4',5-tribrombenzanilid; F. 172 bis 173⁰C nach Kristallisation aus Essigsäure,

b) 3-Cyclopentylpropyonylchlorid 2-(3-Cyclopentylpropionoxy)-3,4',5-tribrombenzanilid; F. 134 bis 136° C nach Kristallisation aus Methanol.

B e i s ρ i e 1 9

Ein Gemisch aus 43,2 g 2-Acetoxy-3,5-dijodbenzoesäure und 200 ecm Thionylchlorid erhitzt man 30 Minuten unter Rückflußbedingungen. Den Überschuß an Thionylchlorid verdampft man unter vermindertem Druck ab und löst den Rückstand aus 2-Acetoxy-3,5-dijodbenzoylchlorid in 200 ecm Benzol. Die Benzollösung gibt man dann zu einer Lösung von 34,4 g p-Bromanilin in 100 ecm Benzol und erhitzt das anfallende Gemisch 1 Stunde unter Rückflußbedingungen. Das abgekühlte Gemisch filtriert man zur Entfernung von p-Brom-anilinhydrochlorid und wäscht das Filtrat zunächst mit kalter verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet. Die getrocknete Lösung wird zur Trockne eingedampft, und das erhaltene feste 2-Acetoxy-4'-brom-3,5-dijodbenzanilid wird abgetrennt und aus Benzol kristallisiert; F. 221⁰C.

Beispiel 10

Ein . Gemisch aus 35,6 g 2-Acetoxy-3,5-dibrombenzoesäurechlorid, 25,5 g p-Chloranilin und 300 ecm Benzol erhitzt man 1 Stunde unter Rückfiußbedingungen. Das abgekühlte Gemisch filtriert man, um p-Chloranilinhydrochlorid zu entfernen, und wäscht das Filtrat zunächst mit kalter verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet. Die getrocknete Lösung dampft man zur Trockne ein und isoliert das erhaltene feste 2-Acetoxy-3,5-dibrom-4'-chlorbenzoanilid und kristallisiert aus Äthanol; F. 182 bis 182,5° C.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Acyloxybenzanilidverbindungen der allgemeinen Formel

in der R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die 2-Cyclopentyläthylgruppe, jedes X oder Y ein Brom- oder Jodatom und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der 2-Acyloxybenzanilidverbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Salicylanilidverbindung der allgemeinen Formel

in der X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

O
R—C—OH

(III)

in der R die genannte Bedeutung hat, umsetzt oder

b) eine 2-Acyloxybenzoylhalogenidverbindung der allgemeinen Formel

C—Hal

(IV)

in der X, Y und R die genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom, insbesondere Chlor, bedeutet, mit einem Anilin der allgemeinen Formel

Z (II)

H,N-

in der Z die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt.