DE870556C

DE870556C - Verfahren zur Herstellung von Succinimiden

Info

Publication number: DE870556C
Application number: DEP5368A
Authority: DE
Inventors: Loren Marlin Long; Charles Alexis Miller
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1950-04-12
Filing date: 1951-04-10
Publication date: 1953-03-16
Also published as: US2643258A; US2643257A; DE877760C; ES197364A1

Description

Verfahren zur Herstellung von Succinimiden Diese Erfindung betrifft die Herstellung von zwei neuen substituierten Succinimiden, nämlich von N-Methyl- und N-Allyl-a-phenylsuccinimid, die eine bemerkenswert hohe krampflösende Wirkung einer besonders wertvollen Art besitzen. Diese neuen Produkte können durch die Formel dargestellt werden, in der R ein Methyl- oder Allylrest ist.

Gemäß der Erfindung werden diese Succinimide durch Erhitzung von Phenylbernsteinsäure oder -anhydrid mit Methyl- oder Allylamin hergestellt. Bei Verwendung der Säure ist das Zwischenprodukt das Di-Salz der Säure mit dem Amin. Dieses Salz wird beim Erhitzen, insbesondere bei etwa Zoo bis 25o°, unter Bildung des gewünschten N-substituierten Succinimides sowie unter Abspaltung von z Mol Amin und 2 Mol Wasser zersetzt. wenn Phenvlbernsteinsäureanhydrid als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist das Zwischenprodukt ein Halbamid, das heißt N-Methyl- oder -Allyl-ß-phenylbernsteinsäurehalbamid. Dieses Halbamid erleidet beim Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, eine Wasserabspaltung unter Bildung des entsprechenden N-substituierten Succinimides. Als Dehydratisierungsmittel können Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid und ähnliche verwendet werden.. Diese Umsetzungen können wie folgt erläutert werden. Die Produkte der Erfindung sind besonders wertvoll bei der Behandlung der »petit mal«-Form von epileptischen Anfällen. Sie sind einzigartig darin, daß sie hochwirksam sind gegen diese Art von Krämpfen, ohne unerwünschte hypnotische Effekte hervorzurufen, die gewöhnlich mit anderen krampflösenden Mitteln verbunden sind. Die Produkte sind auch von Wert bei der Behandlung der »grand mal«-Form von epileptischen Anfällen. Bei der Untersuchung nach der Standard-Elektroschock-Methode von Putnam und Mitarbeitern (Science [New York], 85, 525 [i937]) unter Verwendung von Katzen und derjenigen von Toman und Mitarbeitern (Journal of Neurophysiology, 9, 231 [i946]) unter Verwendung von Mäusen zeigen die Produkte der Erfindung eine starke krampflösende Wirkung, wie in der Tabelle gezeigt ist. Wie ebenfalls aus der Tabelle zu ersehen ist, zeigen die Produkte der Erfindung auch ein hohes Maß von Aktivität beim sogenannten Antimetrazoltest für die »petit mal«-Form von Krämpfen. Dieser Versuch wird durchgeführt, indem man fünf Ratten mit einem Gewicht von i5o bis Zoo g mit einer vorbestimmten Menge der zu untersuchenden Droge füttert und 1/2 Stunde später subkutan 93 mg/kg (g5 bis ioo % der krampferzeugenden Dosis) Metrazol (Pentamethylentetrazol) einspritzt. Die Auswertung der Droge wird basiert auf der Zahl von den fünf Ratten, die innerhalb 1/2 Stunde nach der Metrazolinjektion gegen Krämpfe geschützt sind, wobei eine 4+-Bewertung den Schutz von allen fünf Tieren anzeigt.

Elektroschock Katzentest Elektroschock Mäusetest Antimetrazoitest

R Dosierungsspiegel Dosis der Droge (mg/kg), Dosierungsspiegel

Bewertung die 5o0/0 der Versuchsmäuse Bewertung der Droge

mg/kg gegen Krämpfe schützt mg/kg

Methyl ...... ...... 4+ 200 255 + 8 4+ 250

_+ ioo - 4+ 125

Ally1 . . . . . . . . . . . . . . 4+ ioo 246 + 12 4+ . 125

i+ 50 - i+ 65

Diese Produkte sind in den anzuwendenden Mengen gar nicht toxisch, zum Beispiel hat N-Allyl-ß-phenylsuccinimid eine höchste erträgliche Dosis (M.T.D.) oral bei Mäusen von etwa 0,5 g/kg und eine LDso (tödliche Dosis für 5o % der Tiere) von 1,6 g/kg. Die höchste erträgliche Dosis bei Mäusen für N-Methylß-phenyl-succinimid ist etwa i,o g/kg und die LDso 2,7 g/kg. Im allgemeinen sind diese Verbindungen nicht toxisch, rufen keinen kumulativen toxischen Effekt hervor und haben keine toxische Wirkung auf das hämatopoetische, System.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel i a) io g Phenylbernsteinsäureanhydrid werden in 250 ccm absolutem Äther gelöst, und die Lösung wird mit trockenem Methylamin behandelt, bis die Bildung eines Niederschlages beendet ist. Nach halbstündigem Stehen wird' der Äther abdekandiert und der Rückstand mit 4o ccm Wasser unter Dekantieren gewaschen. Das Gemisch wird abfiltriert und der Niederschlag mit io ccm Wasser gewaschen. Durch Ansäuern des Filtrates wird ein weißer Niederschlag erhalten. Nach dem Trocknen wiegt er 8 g und schmilzt bei 136 bis 14o°. Beide Niederschläge werden vereinigt und aus wäßrigem Alkohol unter Gewinnung von N-Methylß-phenylbernsteinsäurehalbamid, das bei 158 bis 16o° schmilzt, umkristallisiert.
9 g N-Methyl-ß-phenylbernsteinsäurehalbamid und Zoo ccm Acetylchlorid werden zusammen auf dem Wasserbade 1/Z Stunde erhitzt. Das überschüssige Acetylchlorid wird durch Destillation entfernt, und 50 ccm Wasser werden zu dem dicken Rückstand zugefügt. Nachdem das überschüssige Acetylchlorid verseift ist, wird das Wasser dekantiert und der gelbe Rückstand in 75 ccm Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit Holzkohle behandelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Bei teilweisem Abdampfen des Äthers fällt ein weißer fester Körper aus. Man erhält 4 g N-Methyl-a-phenylsuccinimid, das bei 65 bis 68° schmilzt und die folgende Formel hat. b) 194 g Phenylbernsteinsäure werden in einem geringen Überschuß einer wäßrigen Methylaminlösung mit 40 °/o Methylamin gelöst. Wasser und überschüssiges Methylamin werden durch Destillation entfernt, und der aus dem neutralen Methylaminsalz der Phenylbernsteinsäure bestehende Rückstand wird durch Erhitzen bei Zoo bis 25o° unter dem verminderten Druck der Wasserstrahlpumpe zersetzt. Nachdem die Entwicklung von Methylamin und Wasser aufgehört hat, wird der Rückstand etwas abgekühlt und in 3oo ccm Eisessig gelöst, mit Holzkohle behandelt und dann filtriert. Durch Zugabe von i5o ccm warmem Wasser gibt die klare gelbe Lösung feine Kristalle von N-Methyl-a-phenylsuccinimid, das die gleichen Eigenschaften hat wie das oben unter a) hergestellte.
Beispiel 2 g g Phenylbernsteinsäureanhydrid werden in Zoo ccm absolutem Äther gelöst, und die Lösung wird tropfenweise mit Allylamin behandelt, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Dieses Verfahren ist von beträchtlicher Wärmeentwicklung begleitet. Das anfallende Gemisch wird 1/2 Stunde stehengelassen, worauf der Äther dekantiert und der ölige Rückstand in 50 ccm Wasser gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird filtriert und dann mit 6 n-Salzsäure angesäuert, worauf die Masse beim Stehen über Nacht fest wird. Die anfallende feste Masse wird filtriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Alkohol schmilzt das N-Allyl-ß-phenylbernsteinsäurehalbamid bei 94 bis g6°.
8 g N-Allyl-ß-phenylbernsteinsäurehalbamid und 75 ccm Acetylchlorid werden auf dem Wasserbade 1/2 Stunde erhitzt. Das überschüssige Acetylchlorid wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird gerührt, mit 2o ccm Wasser geschüttelt und abgekühlt, worauf Verfestigung eintritt. Das Wasser wird dekantiert und der Rückstand in 6o ccm Äther gelöst. Beim Abkühlen werden weiße Kristalle erhalten, die bei 58 bis 6o° schmelzen. Das N-Allyl-a-phenylsuccinimid hat die folgende Formel

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Succinimiden mit der Formel in der R einen Methyl- oder Allylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Phenylbernsteinsäure oder ihr Anhydrid mit Methylamin oder Allylamin erhitzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß Phenylbernsteinsäureanhydrid verwendet wird und das Zwischenprodukt in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels erhitzt wird.