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Verfahren zur Herstellung von a,a-Spiroheptamethylenbernsteinsäureim,iden
Es wurde gefunden, daß man a,a-Spiroheptamethylenbernsteinsäureimide der allgemeinen
Formel
erhält, in der R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet, wenn man auf Cyclooctyliden-cyanessigsäureester
in an sich bekannter Weise Alkalicyanide einwirken läßt, die entstandenen a,a-Heptamethylen-bernsteinsäuredinitril-ß-carbonsäureester
mit 50- bis 70%iger Schwefelsäure erhitzt und die dabei durch Verseifung und Decarboxylierung
gebildeten a,a-Heptamethylen-bernsteinsäuren, gegebenenfalls über ihre Anhydride,
in an sich bekannter Weise mit Harnstoff oder Aminen der allgemeinen Formel RNH2
umsetzt.
Die als Ausgangsstoff dienenden Cyclooctyliden-cyanessigsäureester sind in an sich
bekannter Weise durch Kondensieren von Cyclooctanon mit Cyanessigsäureestern erhältlich.
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Die Umsetzung mit Alkalicyanid erfolgt bereits beim Stehenlassen wäßrig-alkoholischer
Lösungen von Cyclooctyliden-cyanessigsäureester und überschüssigem Kalium- oder
Natriumcyanid bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher beim Kochen. Man erhält dabei
zunächst das Alkalimetallderivat des a,a-Heptamethylenbernsteinsäuredinitril-ß-carbonsäureesters,
aus dem man den freien Ester durch Ansäuern gewinnen kann.
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Dieser wird nun mit etwa 50- bis 70°/oiger Schwefelsäure so lange
unter Rückfluß erhitzt, bis die Kohlen-Die erfindungsgemäße Reaktionsfolge läßt
sich im Falle der Verwendung von Cyclooctyliden-cyanessigsäureäthylester, Kaliumcyanid
und Methylamin als Ausgangsstoffe wie folgt formulieren: dioxydabspaltung beendet
ist. Das ist bei Verwendung 62°/oiger Schwefelsäure und 140°C Innentemperatur nach
etwa 8 Stunden der Fall. An Stelle des freien a,a-Heptamethylen-bernsteinsäuredinitril-ß-carbonsäureesters
kann man auch unmittelbar sein Alkalimetallderivat verwenden. Eine alkalische Nachverseifung,
wie sie zur Erzielung guter Ausbeuten an a-substituierten Bernsteinsäuren aus den
Anlagerungsverbindungen von Alkalicyaniden an Alkylidencyanessigsäureestern empfohlen
wird (vgl. Journal of Organic Chemistry, Bd. 15 [1950j1, S. 381 bis 390), ist hier
nicht erforderlich.
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Zur Überführung der so erhaltenen a,a-Heptamethylenbernsteinsäure
in das entsprechende Imid verfährt man zweckmäßig so, daß man sie zunächst in an
sich bekannter
Weise durch Erhitzen, gegebenenfalls bei vermindertem
Druck oder bzw. und unter Zusatz wasserabspaltender Mittel, wie Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid
oder Phosphoroxychlorid, in ihr Anhydrid umwandelt und letzteres dann mit Ammoniak
oder einem primären Amin in üblicher Weise umsetzt. Führt man diese Umsetzung in
der Kälte aus, so erhält man im allgemeinen zunächst eine Amidsäure, die man durch
Erhitzen, z. B. auf 150 bis 200°C bei vermindertem Druck, oder durch Erwärmen mit
wasserabspaltenden Mitteln, wie Aeetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in das Imid
umwandelt. Das am Stickstoffatom unsubstituierte a,a-Spiroheptamethylenbernsteinsäureimid
(R = H) erhält man am einfachsten durch Schmelzen des Anhydrids mit Harnstoff bei
etwa 130 bis 160°C.
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Die auf die beschriebene Weise hergestellten neuen Verbindungen sind
teils kristallin, teils flüssig. Sie besitzen bei nur geringer Toxizität gute antiepileptische,
krampflösende bzw. -verhindernde Wirkung.
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Die folgende Tabelle zeigt, daß die neuen, einen Cyclooctanring in
spiranartiger Bindung enthaltenden Bernsteinsäureimide analogen bekannten Derivaten
des Cyclopentans, -hexans und -heptans durch ihre geringere Toxizität oder höhere
krampflösende Wirkung überlegen sind.
| Toxizität DL 50 Schutzdosis Schutzdosis |
| Maus p. o. gegen gegen |
| Cardiazolkrampf Elektrokrampf |
| mg/kg mg/kg mg/kg |
| .CO-NH |
| H \, etwa 1400 etwa 150 etwa 100 |
| \ CH,-CO |
| _-, .CO-N-CH3 |
| H i > 2000 etwa 400 > 400 |
| CH2-CO |
| -. CO--N-CQH9 |
| H > 2000 > 400 etwa 150 |
| CH,-CO |
| .CO-- NH |
| H Uli,-CO etwa 1400 > 400 > 400 |
| CO-NH |
| H \ CH,-CO etwa 150 > 100 > 100 |
| CO-NH |
| H \ etwa 1000 etwa 400 etwa 150 |
| CH,-CO |
Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel 1 Zu einer Lösung von 220 Teilen Cyclooctyliden-cyanessigsäureäthylester
in 880 Teilen Äthylalkohol gibt man eine Lösung von 130 Teilen Kaliumcyanid in 260
Teilen Wasser und läßt das Gemisch 48 Stunden bei 20 bis 25°C stehen. Nach dem Abdestillieren
des Alkohols im Vakuum, Versetzen mit Wasser und Ansäuern mit verdünnter Salzsäure
nimmt man das sich abscheidende Öl in Benzol auf und erhält nach Abdestillieren
desselben 245 Teile rohen a,a-Heptamethylen-bernsteinsäuredinitril-ß-carbonsäureäthylester.
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Dieses Produkt wird 8 Stunden mit einer rund 62°/°igen Schwefelsäure
(hergestellt aus 965 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 530 Teilen Wasser)
unter Rückfluß bei einer Innentemperatur von rund 140°C erhitzt. Nach dem Erkalten
gießt man auf Eis und saugt die ausgefallene rohe Säure ab. Durch Lösen in heißer
Natriumcarbonatlösung, Filtrieren und Ausfällen mit etwa 170%iger Salzsäure erhält
man 190 Teile a,a-Heptamethylen-bernsteinsäure vom Schmelzpunkt 155 bis 156°C. Aus
10°/°iger Essigsäure umkristallisiert schmilzt sie bei 157°C.
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Man versetzt die a,a-Heptamethylen-bernsteinsäure mit 380 Teilen Acetylchlorid
und erhitzt 45 Minuten unter Rückfluß. Nach Abdestillieren des überschüssigen Acetylchlorids
erhält man 157 Teile a,a-Spiroheptamethylen-bernsteinsäureanhydrid, das unter 0,3
mm Druck bei 130 bis 132°C siedet.
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38 Teile des so erhaltenen Anhydrids werden mit 13 Teilen Harnstoff
vermischt und auf 160°C erhitzt. Nach Abklingen der Reaktion hält man noch i/2 Stunde
bei dieser Temperatur und gießt die Schmelze dann in kaltes Wasser. Der ausfallende
Niederschlag wird abgesaugt,
getrocknet und aus Xylol umkristallisiert.
Man erhält 34 Teile cz,a-Spiroheptamethylen-bernsteinsäureimid vom Schmelzpunkt
1-12 bis 143°C.
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Beispiel 2 220 "feile Cyclooctyliden-cyanessigsäuremethylester werden
in 320 "Feilen Methanol gelöst. Man fügt die Lösung von 130 Teilen Kaliumcyanid
in 400 Teilen Wasser hinzu und erhitzt das Gemisch unter Rückfluß 15 Minuten zum
Sieden. Dann verfährt man weiter wie im Beispiel 1 bis zur Gewinnung des a,a-Spiroheptamethylen-bernsteinsäureanhydrids.
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Man löst 50 Teile dieses Anhydrids in 87 Teilen trockenem Benzol,
fügt 23 Teile n-Butylamin hinzu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden.
Durch Abdestillieren des Benzols bei vermindertem Druck erhält man 52 Teile des
Halb-n-butylamids der a,a-Heptamethylen-bernsteinsäure, die nach dem Umkristallisieren
aus verdünntem Alkohol bei 125 bis 126°C schmilzt.
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Durch 2stündiges Erhitzen mit 104 Teilen Acetylchlorid unter Rückfluß
und nachfolgendes Abdestillieren des überschüssigen Acetylchlorids erhält man daraus
39 Teile a,a-Spiroheptamethylen-bernsteinsäure-N-n-butylamid, das unter 0,2 mm Druck
bei 124 bis 128°C siedet.
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In entsprechender Weise erhält man aus 38 Teilen a,a - Spiroheptamethylen
- bernsteinsäureanhydrid durch Umsetzen mit 38 Teilen m-Chloranilin in 165 Teilen
Benzol 60 Teile des Halb-m-chloranilids der a,a-Heptamethylen-bernsteinsäure vom
Schmelzpunkt 167 bis 168°C und daraus 46 Teile a,a-Spiroheptamethylenbernsteinsäure-N-m-chlorphenylimid
vom Schmelzpunkt 116°C (aus Cyclohexan).
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Beispiel 3 39 Teile des wie in den vorhergehenden Beispielen hergestellten
a,a-Spiroheptamethylen-bernsteinsäureanhydrids werden in 150 Teilen trockenem Benzol
mit 20 Teilen 2-Aminopyridin 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen
kristallisieren 50 Teile des Halb-[pyridyl-(2)]-amids der a,a-Heptamethylen-bernsteinsäure
aus (Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus n-Butanol 158°C).
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Dieses Produkt wird bei vermindertem Druck auf 160 bis 170°C erhitzt,
bis nach etwa 2 Stunden kein Wasser mehr abgespalten wird. Die nach dem Abkühlen
erstarrte Schmelze wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 40 Teile a,a-Spiröheptamethylen-bernsteinsäure-N-lpyridyl-(2)]-imid
vom Schmelzpunkt 105 bis 106°C. Das daraus in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid
schmilzt bei 155 bis 156°C.
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In analoger Weise erhält man durch Umsetzen von 40 Teilen des Anhydrids
mit 32 Teilen p-Äthoxyanilin als Endprodukt 55 Teile a,a-Spiroheptamethylen-bernsteinsäure-N-(p-äthoxyphenyl)-imid
vom Schmelzpunkt 105 bis 107°C.
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Durch Umsetzen von 58 Teilen des Anhydrids mit 21 Teilen Äthanolamin
kann man bei gleicher Arbeitsweise 57 Teile des entsprechenden N-(ß-Hydroxyäthyl)-imids
vom Schmelzpunkt 47 bis 48°C herstellen. Durch Umsetzen von 40 Teilen des Anhydrids
mit 20 Teilen Allvlamin erhält man in analoger Weise 35 Teile a,a-Spiroheptamethylen-bernsteinsäure-N-allylamid
vom Siedepunkt 136°C unter 0,3 Torr.
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Beispiel 4 In eine Lösung von 40 Teilen des wie im Beispiel 1 hergestellten
a,a-Spiroheptamethylen-bernsteinsäureanhydrids in 525 Teilen absolutem Äther leitet
man unter Kühlen bis zur Sättigung gasförmiges Methylamin ein. Dann dampft man zur
Trockene ein, löst den Rückstand in verdünnter Natriumcarbonatlösung und fällt das
entstandene Halbmethylamid der a,a-Heptamethylen-bernsteinsäure mit verdünnter Salzsäure
aus. Es schmilzt bei 144 bis 145°C.
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38 Teile dieses Halbmethylamids werden mit 76 Teilen Acetylchlorid
2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Verdampfen des Acetylchlorids
hinterbleiben 30 Teile a,a-Spiroheptamethylen-bernsteinsäure-N-methylimid vom Siedepunkt
134°C unter 0,5 mm Druck.
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In analoger Weise erhält man durch Einleiten von gasförmigem Ammoniak
in die ätherische Lösung von 38 Teilen des Anhydrids 35 Teile des Halbamids der
a,a-Heptamethylen-bernsteinsäure vom Schmelzpunkt 182°C (aus Acetonitril) und daraus
26 Teile des bereits im Beispiel 1 beschriebenen a,a-Spiroheptamethylenbernsteinsäureimids
vom Schmelzpunkt 142 bis 143°C.