DE880444C

DE880444C - Verfahren zur Herstellung von Chinolinabkoemmlingen

Info

Publication number: DE880444C
Application number: DEK2693A
Authority: DE
Inventors: Henry Dr Albers
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1950-04-23
Filing date: 1950-04-23
Publication date: 1953-06-22

Description

Verfahren zur Herstellung von Chinolinabkömmlingen Es wurde gefunden, daß Abkömmlinge der 6-Alkoxychinolin-4-carbinole der allgemeinen Formel wobei R, niedrigmolekulares Alkyl, R,H, CN, C 0 # O R4, C 0 . N H. oder 6-Alkoxy-chinolylyl-(4) der Formel R, H oder C O R4, R4 H, niedriges Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Cycloalkyl bedeuten, chemotherapeutische Wirkung besitzen.
Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man durch Anlagerung von Blausäure an die 4-Aldehyde von 6-Alkoxy-chinolinen die entsprechenden Cyanhydrine bildet, die so als Razemate erhalten werden. Man kann die Cyanhydrine auch in optisch aktiver Form durch eine mittels in Steinobstsorten vorhandenen Fermenten (Oxynitrilasen) asymmetrisch gelenkte Synthese gewinnen. Durch direkte Verseifung der Cyanhydrine mit wäßrigen Mineralsäuren und gleichzeitige Decarboxylierung werden die entsprechenden Carbinole erhalten.
Werden die Cyanhydrine anstatt mit wäßrigen Mineralsäuren mit alkoholischer Salzsäure behandelt, so werden die entsprechenden Iminoäther gebildet, die durch Einwirkung von Ammoncarbonatlösung in die Glykolsäureester übergeführt werden.
Aus den Cyanhydrinen bzw. den Carbinolen sowie aus den Glykolsäureestern können durch Einwirkung von Acylhalogeniden die. entsprechenden .O-Acyl-. verbindüngen gewonnen weiden.
Wird zur Verseifung der Cyanhydrine mit Mineralsäuren konzentrierte Schwefelsäure verwendet, so werden die entsprechenden f>-Alkoky-chinolyl-4-glykolsäuren und gegebenenfalls die entsprechenden Glykölsäiirearnide `erhalten.
" Beispiel i 6-Methoxy-chinolyl-4-cyanhydrin 5o g 6-Methoxy-chinolyl-4-aldehydwerden in2oo ccm trockenem Pyridin gelöst und io g Blausäure hinzugegeben. Nach kurzer Zeit fällt das Cyanhydrin als dichter Niederschlag aus, der abgesaugt .und mit Pyridin und Petroläther gewaschen wird. Das Cyanhydrin bildet ein rein weißes Kristallpulver vom F. i80° (Zersetzung). Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
Beispiel 2 6-Methoxy-chinolyl-4-carbinol i5 g des nach Beispiel i erhaltenen Cyanhydrins werden auf dem siedenden Wasserbad mit konzentrierter Salzsäure übergossen, einige Stunden erhitzt und schließlich zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Aus der Ätherlösung fallen nach kurzer Zeit die Kristalle des Carbinols vom F. 131 ' aus. Ein Rest kann durch Abdampfen des Äthers gewonnen werden. Ausbeute: 72 % der Theorie.
Beispiel 3 6-Methoxy-cliinolyl-4-glykolsäureäthylester In eine Auflösung von 249 Cyanhydrin gemäß Beispiel i in 75o ccm mit Salzsäuregas gesättigtem absolutem Alkohol wird bis zur erneuten Sättigung Salzsäuregas eingeleitet und die Reaktionsmischung darauf über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Hierbei scheidet sich ein Teil des gebildeten Iminoätherhydrochlorids als Rohkristallisat ab, von dem die Mutterlauge getrennt und im Vakuum eingedampft wird. Das hinterbleibende. Öl wird zusammen mit dem Kristallisat direkt weiterverarbeitet durch Lösen in Wasser, Überschichten mit Äther und langsame Zugabe einer gesättigten Ammoniumcarbonatlösung bis zur schwach alkalischen Reaktion. Der gebildete und im Äther gelöste Glykolsäureäthylester wird durch Trocknen und Verdampfen des Äthers isoliert und aus Alkohol umkristallisiert. F. i34°. Ausbeute: etwa 8o °/o der Theorie.
Aus dem Glykolsäureester wird durch Einwirkung von Benzoylchlorid in Chloroformlösung mit Triäthanolamin. als.Chlorwasserstoffakzeptor das 0-Benzoylprodukt des, Glykolsäureesters als hellgelbes Öl vom Kpl i50 bis i70° gewonnen.
Aus dem Glykolsäureester wird durch Einwirkung von Säure in Gegenwart von. Kupferverbindungen, z. B. von Kupferacetat, das dem "Benzoin analog gebildete 6, 6-Dimethoxy-4, 4-chinoloin vom F. 66° erhalten. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 25o bis 252°. Dieselbe Verbindung läßt sich auch durch Benzoinkondensation aus 2 Molekülen 6-Methoxy-chinolin-4-aldehyd gewinnen.
Beispiel 4 Optisch aktives 6-Methoxy-chinolyl-4-cyanhydrin Einer Lösung von 0,45 g 6-Methoxy-4-chinolinaldehyd in 2o ccm 5o°/oigem Alkohol werden 6 ccm einer zentrifugierten Fermentlösung zugesetzt, die aus 3 ccm Fermentlösung, erhalten nach Albers und Hamann, Biochem. Ztschr., Bd. 255, S. 44 bis 65 (i9,32), und 3 ccm absolutem Alkohol besteht. Die Lösung wird io Minuten stehengelassen und darauf mit einer Mischung aus 2 ccm Natriumcyanidlösung (enthaltend 0,i276 g Na CN), 7,8 ccm n-Essigsäure und 9,8 ccm absolutem Alkohol, das Ganze mit 5o°/pigem Alkohol auf 23,55 ccm aufgefüllt, versetzt. Bei Zimmertemperatur setzt alsbald die Bildung des in dem Reaktionsgemisch schwer löslichen und als Natriumsalz ausfallenden Cyanhydrins ein. Nach Beendigung der Reaktion wird der Niederschlag abfiltriert und mit-Alkohol gewaschen. Das Produkt dreht, in Chinolin-Essigsäure-Gemisch gelöst, die Ebene des polarisierten Lichts nach rechts.
Beispiel 5 Ammonsalz der 6-Methoxy-chinolyl-4-glvkolsäure 4o g 6-Methoxy-chinolyl-4-cyanhydrin, 40 g Eisessig und i20 g konzentrierte Schwefelsäure werden unter guter Kühlung gemischt und 3 Tage im Eisschrank, danach 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf wird die Mischung auf Eis gegossen und anschließend mit 25 0/piger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das Ammonsalz der 6-Methoxychinolyl-4-glykolsäure scheidet sich als kristalliner Niederschlag ab und wird aus heißem Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 95 °/,, der Theorie.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Chinolinabkömmlingen der allgemeinen Formel wobei R, niedrigmolekulares Alkyl, R@H, CN, C 0 - 0 R4, C 0 - N H2 oder 6-Alkoxy-chinolyly 1-4 der Formel . CO- Aikyl . 0 N i

R3 H oder C 0 R, R,, H, niedrigmolekulares Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Cycloalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß an 6-Alkoxychinolyl-q.-aldehyde Blausäure angelagert und die erhaltenen Cyanhydrine durch Einwirkung von wäßrigen Mineralsäuren verseift und zum Carbinol decarboxyliert und erforderlichenfalls die erhaltenen Cyanhydrine bzw. Carbinole in bekannter Weise in die entsprechenden Glykolsäuren, deren Ester bzw. 0-Acylverbindungen oder deren Amide übergeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Blausäureanlagerung an 6-Alkoxychinolin-4-aldehyde in Gegenwart von Fermenten (Oxynitrilasen) vorgenommen wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der entsprechenden Glykolsäureester die Cyanhydrine mit alkoholischer Salzsäure behandelt, in die Iminoätherhydrochloride übergeführt und diese mit Ammoncarbonatlösung behandelt werden.
Verfahren nach den Ansprüchen i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der entsprechenden Carbonsäuren und gegebenenfalls der entsprechenden Carbonsäureamide die Cyanhydrine mit konzentrierter Schwefelsäure verseift werden.
5. Verfahren nach den Ansprüchen i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der entsprechenden 0-Acylverbindungen die Cyanhydrine bzw. Carbinole oder Glykolsäureester mit Acylhalogeniden umgesetzt werden.