-
Verfahren zur Herstellung von Dioxanverbindungen Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Dioxanverbindungen der allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe, Y eine zweiwertige Gruppe,
wie eine CO- oder C H R2 Gruppe, und R2 ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare
Alkylgruppe, eine cycloaliphatische Gruppe, eine Aryl- oder eine Aralkylgruppe bedeutet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daB man die entsprechenden unsubstituierten
Aminodioxane, insbesondere in Form ihrer threo-Verbindungen, mit Chloralcyanhydrin
oder mit Chloral oder Chloralhydrat in Gegenwart von Alkalicyanid in einem Lösungsmittel
und in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.
-
Von den Aminodioxanen ist 5-Amino-4-phenyl-1, 3-dioxan ein besonders
wichtiges Ausgangsmaterial, vor allem in Form seiner threo-Verbindungen, z. B. das
d, 1-threo-5-Amino-4-phenyl-1, 3-dioxan.
-
Die Umsetzung eines Amines mit Chloralcyanhydrin bzw. Chloral und
Alkalicyanid zwecks Einführung von Dichloracetylgruppen in die Aminogruppe, ist
an sich bekannt. Es mag dahingestellt bleiben, ob diese Reaktionsmittel intermediär
Dichloressigsäureester bilden, wie in der Literatur teilweise vermutet wird. Sie
bieten jedenfalls zur Einführung der Dichloracetylgruppe in die Aminogruppe der
5-Amino-4-phenyl-1, 3-dioxane, die hier als Ausgangsmaterial verwendet werden, besondere
Vorteile. Mit diesen Mitteln zur Einführung der Dichloracetylgruppe erhält man sehr
günstige Ausbeuten bei schnellem Reaktionsablauf.
-
Die Umsetzung der Aminodioxane mit Chloral oder Chloralhydrat wird
vorzugsweise in Gegenwart geringer Mengen eines Alkalicyanids als Katalysator durchgeführt.
Die Alkalicyanidmenge ist wesentlich geringer als die dem in Reaktion tretenden
Dioxan äquivalente Menge. Als säurebindende :Mittel verwendet man anorganische Basen
oder organische Basen, insbesondere tertiäre Basen, z. B. Triäthylamin. Anorganische
Basen, z. B. gefälltes Calciumcarbonat, Magnesiumoxyd oder Natriumcarbonat, sind
besonders vorteilhaft.
-
Bei einer anderen Ausführungsform werden die Aminodioxane direkt mit
Chloralcyanhydrin umgesetzt, insbesondere unter Verwendung von Triäthylamin als
Säureakzeptor, oder das Chloralcyanhydrin wird zunächst allein mit dem tertiären
Amin umgesetzt und dann das Aminodioxan mit dem erhaltenen Umsetzungsprodukt behandelt.
Das Reaktionsmedium ist Wasser oder auch ein organisches Lösungsmittel, insbesondere
Pyridin oder Dioxan. Das letztgenannte Lösungsmittel ist vorzuziehen, wenn die Reaktion
mit Chloralcyanhydrin unmittelbar durchgeführt wird, während man mit Chloral oder
Chloralhydrat besser in einem wäBrigen Medium arbeitet. Bei der Umsetzung mit Chloralcyanhydrin
wird vorzugsweise in einem nichtwäBrigen Medium bei Temperaturen zwischen 0 und
25° gearbeitet, während im Falle des Chlorals oder Chloralhydrats das Arbeiten in
einem wäBrigen Medium bei höheren Temperaturen von z. B. 60 bis 100° vorzuziehen
ist. Man kann das Chloralcyanhydrin in seiner Wirkung im vorliegenden Fall als Derivat
der Dichloressigsäure ansehen, ähnlich einem Dichloressigsäureester. Es hat ja die
Aufgabe, in die Aminogruppe den Dichloracetylrest einzuführen.
-
Die Reaktionsprodukte enthalten, wie die Ausgangsstoffe, zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome und können sowohl in diastereoisomeren Formen, d. h. der erythro-bzw.
threo-Form, als auch in optisch isomeren Formen vorliegen. Die Verbindungen, insbesondere
solche, die eine p-Nitrophenylgruppe enthalten, sind therapeutisch von Bedeutung,
vor allem nach Abspaltung der die Hydroxylgruppen blockierenden Gruppe Y, d. h.
nach der Aufspaltung des Dioxanringes durch Verseifung, wobei z. B, das d-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetaminopropan-1,,
3-diol erhalten wird, das unter der Bezeichnung "Chloramphenicol« bekannt ist.
Das
Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele erläutert.
-
Beispiel 1 Man gibt innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 25,4
g Chloralhydrat in 10 ccm Wasser vorsichtig unter Rühren zu einer unter Rückfluß
erhitzten Mischung von 19,5 g d,1-erythro-5-Amino-4-phenyl-2-methyl-1, 3-dioxan,
12g gefälltem Calciumcarbonat, 0,95g Natriumcyanid und 45 ccm Wasser. Die Reaktionsmischung
aus der Dioxanverbindung und dem Dichloracetylierungsmittel wird weitere 10 Minuten
gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen säuert man das Reaktionsgemisch
unter Rühren bis zum Umschlag von Kongorot mit Salzsäure an. Durch Filtration gewinnt
man 25,5 g (85 °/o der Theorie) d,1-erythro-5-Dichloracetamino-4-phenyl-2-methyl-1,
3-dioxan, das man bei 100° trocknet. Man kristallisiert aus Methanol um und erhält
farblose Kristalle, F. 220 bis 222°.
-
Beispiel 2 Man gibt innerhalb von 30 Sekunden eine Lösung von 4,67
g Chloralhydrat in 2 ccm Wasser bei 95° unter Rühren zu einer Mischung von 3,94
g d, 1-erythro-5-Amino-4-phenyl-2-methyl-1, 3-dioxan, 5 ccm Dioxan, 5 ccm Wasser,
0,2 g Natriumcyanid und 4,5 g Natriumacetatkristallen. Dann rührt man die Emulsion
10 Minuten bei 95 bis 100° und leitet die Kristallisation mit Hilfe einiger Kristalle
des gewünschten Produktes ein. Man kühlt die Mischung auf 15° ab, säuert sie bis
zum Umschlag von Kongorot an und isoliert das Reaktionsprodukt. Das d,1-erythro-5-Dichloracetamino-4-phenyl-2-methyl-1,
3-dioxan schmilzt bei 216 bis 217° (rein bei 224°). Durch Umkristallisieren aus
Methanol erhält man ein reines Produkt.
-
Beispiel 3 Man löst 10,9 g Chloralcyanhydrin in 20 ccm Dioxan und
gibt innerhalb von 5 Minuten unter Kühlung im Eisbad 9,65 g d,1-erythro-5-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,
3-dioxan (F. 73 bis 75°) zu. Dann gibt man zu der gekühlten Lösung langsam 10 g
Triäthylamin. Man läßt die fast feste Suspension 14 Stunden bei normaler Temperatur
stehen und gießt sie auf eine Mischung von Eis und Wasser. Man läßt wieder einige
Zeit stehen, säuert die Lösung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum
Umschlag von Kongorot an und trennt das feste Produkt durch Filtration ab. Die Ausbeute
an d, 1- erythro - 5 - Dichloracetamino - 4 - phenyl - 2 - methyl-1, 3-dioxan beträgt
90 °/o der Theorie. Der Schmelzpunkt beträgt nach der Reinigung 220 bis 224°. Das
Produkt besitzt folgende Formel:
Beispiel 4 Man löst 10,9 g Chloralcyanhydrin in 20 ccm Dioxan und gibt innerhalb
von 5 Minuten unter Kühlung im Eisbad 9,65 g d, 1-threo-5-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,
3-dioxan (Kp.o," 85 bis 87°; F. des Pikrates 223°) zu. Dann gibt man zu der gekühlten
Lösung langsam 10 g Triäthylamin und läßt die Suspension 10 Stunden bei gewöhnlicher
Temperatur stehen. Man gießt die Suspension auf eine Mischung aus Eis und Wasser,
läßt einige Stunden stehen, säuert die Suspension durch Zugabe von konzentrierter
Salzsäure bis zum Umschlag von Kongorot an, trennt das Reaktionsprodukt durch Filtration
ab und wäscht es mit Wasser. Die Ausbeute (15 bis 18 g) an d, 1-threo-5-Dichloracetamino-4-phenyl-2-methyl-1,
3-dioxan beträgt 100(1/,. Das gereinigte Produkt schmilzt bei 131 bis 131,5°. Dieses
Produkt hat die im Beispiel 3 angegebene Strukturformel, obwohl es natürlich chemisch
von dem in diesem Beispiel erhaltenen Produkt verschieden ist.
-
Beispiel 5 Man löst 1,93g d, 1-erythro-5-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,
3-dioxan (F. 73 bis 75°) in 5 ccm 2n-Salzsäure und 10 ccm Wasser, kühlt die Lösung
auf 0° ab und gibt 2,25 g Chloralcyanhydrin zu. Zu dieser gerührten und gekühlten
Lösung gibt man im Verlauf einer halben Stunde 2n-Natronlauge. Man läßt die Suspension
über Nacht stehen, trennt die kristallisierte feste Substanz durch Filtration ab,
wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute (2 g) an d, 1-erythro-5-Dichloracetamino-4-phenyl-2-methyl-1,
3-dioxan beträgt 66% der Theorie.