DE1144713B

DE1144713B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Carbonsaeureamiden

Info

Publication number: DE1144713B
Application number: DET19135A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl-Heinz Boltze; Hans Muehlenbein
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1960-10-14
Filing date: 1960-10-14
Publication date: 1963-03-07

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

T 19135 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 14. OKTOBER 1960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 7. MÄRZ 1963

Die Erfindung betrifft ein neues und einfaches Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel

Ri

R-CH₂-C-NH-OC-R₃ I

R₂

in der R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ri und R₂ niedrigmolekulare Alkylreste und R3 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten, die bisher nur schwer zugänglich waren.

Verbindungen der angegebenen Konstitution sind bereits beschrieben worden. Einer der Autoren (Ritter, vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 70, 1948, S. 4050, und spätere Arbeiten) beschreibt zwei Wege zu ihrer Herstellung. Hierbei wird einmal von tertiären Carbinolen ausgegangen; dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es nur bedingt technisch anwendbar ist, da die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Carbinole nur über eine Grignard-Reaktion hergestellt werden können, d. h. durch eine Umsetzung, die auch heute noch infolge ihrer Gefährlichkeit (Arbeiten mit großen Mengen Äther) sehr aufwendig ist.

Bei dem zweiten Herstellungsweg geht man von den den Carbinolen entsprechenden Alkenen aus. Diese Alkene sind entweder durch Dehydratisierung der tertiären Carbinole zugänglich, wobei sich die bereits erwähnten Nachteile ergeben, oder aber durch Dehydratisierung der entsprechenden sekundären Carbinole. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß die Dehydratisierung der sekundären Hydroxylverbindungen, z. B. Phenylisopropylcarbinol, nur in etwa 80%iger Ausbeute verläuft. Weiterhin wird diese Verfahrensweise durch die Dehydratisierung, die als gesonderte Reaktionsstufe durchzuführen ist, umständlich. Es ist auch bekannt, daß Nitrile mit sekundären Alkoholen in stark saurem Mittel zu den entsprechenden N-substituierten Amiden umgesetzt werden können. Hierbei findet nach den Angaben aus dem Stand der Technik keine Umlagerung von sekundären zu tertiären Alkoholen statt, so daß als Reaktionsprodukte N-acylsubstituierte Amine mit sekundären Alkylgruppen am N-Atom durch diese Umsetzung erhalten werden.

Das Verfahren der Erfindung geht demgegenüber von den verhältnismäßig leicht zugänglichen sekundären Carbinolen aus, führt dabei jedoch zu den Verfahren zur Herstellung
von N-substituierten Carbonsäureamiden

Anmelder:

Troponwerke Dinklage & Co.,
Köln-Mülheim, Berliner Str. 220

Dr. Karl-Heinz Boltze, Köln-Mülheim,

und Hans Mühlenbein, Bergjsch-Gladbach,

sind als Erfinder genannt worden

angegebenen Säureamiden mit tertiärem Alkylrest am N-Atom. Es umgeht die Stufe der Dehydratisierung und führt unmittelbar zu dem gewünschten Carbonsäureamid mit durchwegs hohen Ausbeuten.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur

Herstellung von N-substituierten Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel

Ri

R — C H₂ — C — NH — OC — R₃

R₂

in der R, Ri, R₂ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst 1 Mol eines sekundären Alkohols der allgemeinen Formel

OH Ri
R — CH — C — H

R₂

in der R, Ri und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 40 bis 90⁰C, besonders bei etwa 70⁰C, mit mindestens 1 Mol einer starken konzentrierten Mineralsäure, besonders Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt und daß man dann den entstandenen Ester, vorzugs-

So weise ohne ihn aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen, mit einem Nitril der allgemeinen Formel R₃ — CN, in der R₃ die vorstehende Bedeutung hat,

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ebenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels Die starke Säure der vorstehend angegebenen in dem gleichen Temperaturbereich wie bei der Art wird in der ersten Verfahrensstufe in Mengenvorhergehenden Veresterung in an sich bekannter Verhältnissen von wenigstens 1 Mol Säure je Mol Weise umsetzt und aus dem Reaktionsprodukt an- Alkohol eingesetzt. Ein Säureüberschuß ist möglich, schließend den Säurerest hydrolytisch abspaltet. 5 Das Verfahren kann beispielsweise folgendermaßen

Erfindungsgemäß wird also die Umsetzung in durchgeführt werden:

zwei Stufen, jedoch vorzugsweise ohne Abtrennung Eine starke konzentrierte Mineralsäure, vorzugsdes Reaktionsproduktes aus der ersten Reaktions- weise konzentrierte Schwefelsäure, wird zu einer vorstufe durchgeführt (Umsetzungsprodukt aus dem gewärmten konzentrierten Lösung des Alkohols der Alkohol der allgemeinen Formel II und der oben- 10 allgemeinen Formel II in Eisessig oder einem angenannten starken Säure). Dieses Umsetzungsprodukt deren Lösungsmittel, z. B. Dioxan, getropft. Hierbei der ersten Stufe wird mit einem Nitril der allgemeinen wird die Temperatur im Bereich von 40 bis 90⁰C, Formel R3CN, in der R3 die oben angegebene Be- besonders bei etwa 70⁰C gehalten. Die Reaktion ist deutung hat, umgesetzt. exotherm. Der erforderliche Temperaturbereich läßt Das neue Herstellungsverfahren verläuft vermut- 15 sich also durch Steigerung der Zugabegeschwindigich folgendermaßen: keit der Säure oder durch äußere Kühlung oder In der ersten Reaktionsstufe bildet sich aus dem Erwärmung einhalten. Gegebenenfalls kann auch ein sekundären Alkohol und der vorstehend genannten Gemisch aus der Säure und weiteren Anteilen des starken Säure unter Wasseraustritt zwischen dem Lösungsmittels, wie Eisessig oder Dioxan, zugegeben Alkohol und der Säure ein entsprechender Ester. 20 werden. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird in Dieser Ester lagert sich vermutlich in der Weise um, dieser Form oder auch nach zusätzlicher Verdünnung daß der Säurerest dieses Esters seinen Platz mit in einem organischen Lösungsmittel, wie Methyleinem an dem benachbarten Kohlenstoffatom ste- acetat oder Essigester (zur Homogenisierung der henden Wasserstoffatom tauscht, so daß nach dem Reaktionsmischung), langsam dem Nitril RgCN zu-Verfahren der Erfindung die Ester der entsprechenden 25 gegeben. Ebenso kann aber auch das Nitril dem tertiären Alkohole als Reaktionsprodukte in der Reaktionsprodukt aus der ersten Stufe zugegeben ersten Verfahrensstufe entstehen. Diese Verbindungen werden. Dieses ist insbesondere dann zweckmäßig, werden dann in an sich bekannter Weise mit den wenn mit Cyanwasserstoff gearbeitet wird. Gegebenen-Nitrilen in der zweiten Verfahrensstufe umgesetzt. falls kann auch eine Lösung des Nitrile zu dem er-Abschließend wird das Reaktionsprodukt dieser 30 wähnten Gemisch zugegeben werden. Wie erwähnt, zweiten Verfahrensstufe verseift und hierdurch der soll auch in dieser zweiten Reaktionsstufe der Säurerest von dem Reaktionsprodukt abgespalten. Temperaturbereich der ersten Verfahrensstufe nicht Nach der Erfindung werden in der ersten Ver- über- oder unterschritten werden. Es ist ratsam, fahrensstufe starke konzentrierte Mineralsäuren, nach beendeter Nitrilzugabe die Reaktionslösung zur z. B. konzentrierte Schwefelsäure oder Phosphor- 35 Erzielung einer optimalen Ausbeute noch eine Zeitsäure oder starke organische Säuren, wie Aryl- lang zu erwärmen. Geeignet sind hier Erwärmungssulfonsäuren, verwendet. Bei der Durchführung der zeiten von 30 Minuten bis 2 Stunden, wobei auch Umsetzung muß darauf geachtet werden, daß der hier der erwähnte Temperaturbereich eingehalten Temperaturbereich von 40 bis 9O⁰C, vorzugsweise wird.

70⁰C, eingehalten wird. Bei niedrigerer Temperatur 4° In den allgemeinen Formeln bedeutet der Rest R findet zwar eine Veresterung statt, jedoch keine Um- einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest. Seine lagerung, so daß nach Zugabe des Nitrils, ent- Beschaffenheit ist für die Umsetzung von untersprechend der obenerwähnten Reaktion von geordneter Bedeutung. Der Phenylrest kann also in Ritter, nicht die Verbindungen der allgemeinen beliebiger Weise, z. B. durch übliche Substituenten, Formel I, sondern Amide mit sekundären Alkyl- 45 wie Alkylgruppen oder Halogenatome, substituiert gruppen am N-Atom entstehen. Bei höheren Tempe- sein. Die Reste Ri und R2 sind niedrigmolekulare raturen hingegen findet Dehydratisierung zu den Alkylreste mit vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffentsprechenden Alkenen sowie die Bildung weiterer atomen. Es ist bevorzugt, daß Ri und R2 jeweils Nebenprodukte statt, wodurch die Ausbeute der den Methylrest bedeuten. Als Nitrile der allgemeinen erfindungsgemäß herstellbaren Amide mit tertiären 50 Formel R3CN können alle bekannten Nitrile ein-Alkylgruppen am N-Atom stark verringert wird. gesetzt werden, sofern R3 ein Wasserstoffatom oder Die zweite Verfahrensstufe, d. h. die Umsetzung einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, mit dem Nitril, wird in an sich bekannter Weise bei Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, erhöhten Temperaturen durchgeführt; dabei werden Die nach dem Verfahren der Erfindung herstelldie Temperaturbereiche der ersten Reaktionsstufe 55 baren Verbindungen besitzen besondere pharmakoeingehalten. logische Wirkungen, so daß sie in der Humanmedizin Erfindungsgemäß wird sowohl in der ersten als verwendet werden können. Sie sind weiterhin auch auch in der zweiten Reaktionsstufe in Gegenwart als Zwischenprodukte für die Herstellung wertvoller von inerten Lösungsmitteln gearbeitet. Besonders pharmazeutischer Produkte geeignet, bewährt haben sich als Lösungsmittel in der ersten 60 . Reaktionsstufe Eisessig oder Dioxan. Erfindungs- Beispiel 1 gemäß werden dabei stärker konzentrierte Lösungen 15 Gewichtsteile p-Chlorphenyl-isopropylcarbinol des Alkohols in diesen Lösungsmitteln bevorzugt, (Kp.0,7 = 98 ⁰C) werden in 8 Raumteilen Eisessig gewenn auch geringer konzentrierte Lösungen genauso löst. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit einzusetzen sind. Zur Homogenisierung werden 65 17 Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure verwährend oder vor der zweiten Reaktionsstufe weitere setzt, wobei gegen Ende der Umsetzung das Reaktions-Lösungsmittel, insbesondere Ester, wie Methylacetat gemisch auf 70⁰C erwärmt wird. Nach dem Erkalten nder Eisessig, zugegeben. wird das Gemisch unter Rühren in eine vorgelegte

Lösung von 1,8 Gewichtsteilen Cyanwasserstoff (bzw. 3,3 Gewichtsteilen Natriumcyanid) in 10 Raumteilen Eisessig so eingetropft, daß nur ein langsamer Temperaturanstieg stattfindet. Anschließend wird unter Rühren noch 1 Stunde auf 70° C erwärmt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit Sodalösung neutralisiert. Es entsteht ein Öl, welches ausgeäthert wird. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung über Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert und der Destillationsrückstand aus einer Mischung aus Benzol und Benzin umkristallisiert. Es werden 12,5 Gewichtsteile N-[a,a-Dimethyl-/^(p-chlorphenyl)-äthyl]-formamid (entsprechend 72% der Theorie) vom F. = 68 ⁰C und Kp.o,o5 = 133⁰C erhalten.

Beispiel 2

15 Gewichtsteile o-Chlorphenyl-isopropylcarbinol werden in 7 Raumteilen Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 5O⁰C erwärmt und tropfenweise mit einem Gemisch aus 17 Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure und 10 Raumteilen Eisessig versetzt, wobei die Temperatur 70⁰C nicht überschreiten soll. Das erhaltene Gemisch wird zu einer Lösung von 1,9 Gewichtsteilen Cyanwasserstoff (entsprechend 3,4 Gewichtsteilen Natriumcyanid) in 8 Raumteilen Eisessig langsam unter Rühren eingetropft. Nach 1 stündigem Rühren bei 70⁰C wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert, ausgeäthert, die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung aus Benzpl und Benzin werden 12 Gewichtsteile Ν-[α,α-Dimethyl-jS-(o-chlorphenyl)-äthyl]-formamid (entsprechend 70% der Theorie) vom F. = 65° C und Kp.o.3 = 135°C abgetrennt.

Beispiel 3

15 Gewichtsteile Phenyl-isopropylcarbinol werden in 15 Raumteilen Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 8,3 Raumteilen konzentrierter Schwefelsäure bei Temperaturen unterhalb von 80⁰C versetzt. Hiernach gibt man 4,7 Gewichtsteile Acetonitril zu und erwärmt die Mischung 1 Stunde auf 70° C. Das erkaltete Gemisch wird auf Eis gegossen, mit Sodalösung neutralisiert, die erhaltene kristalline Masse abgesaugt, mit viel Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Es werden 13,6 Gewichtsteile Ν-[α,α-Dimethyl-/S-phenyläthyl]-acetamid(entsprechend71% der Theorie) vom F. = 91,5 bis 92,5⁰C erhalten.

Beispiel 4

15 Gewichtsteile p-Chlorphenyl-isopropylcarbinol werden in 15 Raumteilen Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung wird erwärmt, tropfenweise mit 7,5 Raumteilen konzentrierter Schwefelsäure versetzt (Temperatur nicht über 7O⁰C), das Gemisch mit 30 Raumteilen Äthylacetat verdünnt, hierzu 4 Gewichtsteile Acetonitril gefügt und 1 Stunde auf 70⁰C erwärmt. Nach dem Gießen in Wasser, Neutralisieren mit Soda, Abtrennen der Essigesterschicht, Trocknen und Umkristallisieren aus Benzol werden 14,1 Gewichtsteile N - [a,a- Dimethyl - β - (ρ - chlorphenyl) - äthyl] - acetamid (entsprechend 77% der Theorie) vom F. = 122 bis 123 ⁰C erhalten.

r, Beispiel 5

15 Gewichtsteile p-Chlorphenyl-isopropylcarbinol werden in 15 Raum teilen Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 7,3 Raumteilen konzentrierter

ι» Schwefelsäure versetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen auf 70⁰C gehalten wird. Anschließend wird mit 30 Raumteilen Essigester verdünnt und bei etwa 50° C 4,9 Gewichtsteile Acrylnitril zugefügt. Nach 2stündigem Erwärmen auf 7O⁰C wird die Lösung in

Wasser gegossen, mit Soda neutralisiert, die Äthylacetatlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol werden 15,1 Gewichtsteile Ν-[α,α-Dimethyl-/9-(p-chlorphenyl)-äthyl]-acrylamid (entsprechend 78% der Theorie) vom F. = 133 bis I34°C erhalten.

Beispiel 6

18,5 Gewichtsteile p-Chlorphenyl-isopropylcarbinol werden in 18 Volumteilen Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 9,3 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und kurz erwärmt. Nach dem Verdünnen mit 36 Volumteilen Essigester werden 14,6 Gewichtsteile Benzylcyanid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 70⁰C gehalten und, wie im Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Benzol und Benzin 21,6 Gewichtsteile N-[a,a-Dimethyl-jS-(p-chlorphenyl)-äthyl]-.i5 phenylacetamid (entsprechend 72% der Theorie) vom F. = 124 bis 125°C.

Beispiel 7

18,5 Gewichtsteile p-Chlorphenyl-isopropylcarbinol 4v werden in 18 Volumteilen Eisessig gelöst, die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 9,3 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und kurz erwärmt. Nach dem Verdünnen mit 36 Volumteilen Essigester werden 12,9 Gewichtsteile Benzonitril zu- !5 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird IV2 Stunden auf 70⁰C gehalten und, wie im Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Benzol und Benzin 19,5 Gewichtsteile N-[a,a-Dimethyl-ß-(p-chlorphenyl)-äthyl]-benzoesäureamid (entsprechend 68% der Theorie) vom F. = 129 bis 13O⁰C.

Beispiel 8

9,2 Raumteile ρ - Chlorphenyl - isopropylcarbinol werden in 9 Raumteilen Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 4,5 Raumteilen konzentrierter Schwefelsäure versetzt (Temperatur nicht über 70⁰C), dann mit 18 Raumteilen Essigester verdünnt, mit 7 Gewichtsteilen α,/3-Dichlorpropionnitril versetzt und P/2 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach dem Eingießen in Wasser und Neutralisation mit Soda wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren aus Benzin werden 10,8 Gewichtsteile N-[a,a-Dimethyl-^-(p-chlorphenyl) - äthyl] - a,ß - dichlorpropionsäureamid vom F. = 108 bis HO⁰C erhalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel ο

Ri
R-CH₂-C-NH-OC-R₃ I

R₂

in der R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ri und R2 niedrigmolekulare Alkylreste und R3 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, daß man zunächst 1 Mol eines sekundären Alkohols der allgemeinen Formel

OH Ri

R —CH-C-H
R₂

II

Ester, vorzugsweise ohne ihn aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen, mit einem Nitril der allgemeinen Formel R3CN, in der R3 die vorstehende Bedeutung hat, ebenfalls in Gegenwart eines inertenLösungsmittels in dem gleichenTemperaturbereich wie bei der vorhergehenden Veresterung in an sich bekannter Weise umsetzt und aus dem Reaktionsprodukt anschließend den Säurerest hydrolytisch abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der ersten Stufe in Gegenwart von Eisessig oder Dioxan und in der zweiten Stufe zusätzlich in Anwesenheit von Carbonsäureestern, besonders Essigsäureestern, als Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der ersten Stufe in Anwesenheit von verhältnismäßig wenig Lösungsmittel, besonders mit über 50%igen Lösungen des Alkohols der allgemeinen Formel I, durchführt.

in der R, Ri und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 40 bis 9O⁰C, besonders bei etwa 70⁰C, mit mindestens 1 Mol einer starken konzentrierten Mineralsäure, besonders Schwefelsäure, oder einer starken organischen Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt und daß man dann den entstandenen In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschriften Nr. 2 457 660, 2 518 156,
^5 2 601387;

Journal of the American Chemical Society, Bd. 70, 1948, S. 4045 und ff.; Bd. 71, 1949, S. 4128 und ff, S. 4130 und ff; Bd. 72, 1950, S. 5577 und ff.; Bd. 73, 1951, S. 4076 und ff.;

4·' Hoüben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. VIII, Sauerstoffverbindungen III, 1952, S. 664.