DE899351C - Verfahren zur Herstellung von 6-Alkoxy-9-methyl-1,2,3,5,6,7,8, 9-octahydronaphthalin-1, 2-dicarbonsaeuren - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Hberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 10. DEZEMBER 1953

BIBLIOTHEK DESOEUTSCHIN PATEHTAHTES

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12o GRUPPE 25

U 1481 IVc j 12

John Alexander Hogg und Frank Harris Lincoln jun., Kalamazoo,

Mich. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung von ö-Alkoxy-Ö-methyl-1,2,3,5,6,7,8,9-octahydronaphthalin-l, 2-dicarbonsäuren Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 1. Januar 1SS2 an

Patentanmeldung bekanntgemaciit am 23. April 1953

Patenterteilung bekanntgemacht am 20. Oktober 1953

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 30. März 1951 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von o-Alkoxy-g-methyl-octahydronaphthalin-i, 2-dicarbonsäuren folgender allgemeiner Formel:

H₂C

RO—HC

H₂
C.

H₉

CH,

COOH

CH 1 \

C CH-

9 2

CH,

COOH in welcher R eine Alkylgruppebis höchstens 8 Kohlenstoffatomen darstellt. Diese Verbindungen sind im allgemeinen gut definierte, kristalline, feste Produkte, die in kaltem Wasser leicht löslich, in Methanol, heißem Wasser, Aceton, Chloroform u. dgl. löslich und in Petrolkohlenwasserstoffen unlöslich sind.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind für die Herstellung von Steroidhormonen, insbesondere Steroidderivaten, die ein an das ir-Kohlenstoffatom gebundenes Sauerstoffatom enthalten, und für die Herstellung von linearen Polymeren und Weichmachern verwendbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Erhitzen von Maleinsäureanhydrid mit einem in der 4-Stellung mit einem niederen Alkoxyrest substituierten i-Methyl-2-vinyl-

cyclohexen-i in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines polymerisationshemmenden Mittels bei einer Temperatur von etwa 8o bis ioo° während einer Dauer von etwa 12 bis-24 Stunden; das Anhydrid wird hierauf nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Verseifung mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd und anschließendem Ansäuern, zur Säure hydrolysiert. Die auf diese Weise gebildeten zweibasischen Säuren können durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Kristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch' ν,οη heißem Wasser und Äthanol gewonnen werden.

Als polymerisationshemmende Mittel können beispielsweise Hydrochinon, tert.-Butylresorcin, Pikrinsäure u. dgl. verwendet werden.

Ein in 4-Stellung mit einem niedermolekularen Alkoxyrestsubstituiertesi-Methyl-a-vinyl-cyclohexen-: wird hergestellt, indem von einem in""p-Stellung mit einem niedermolekularen Alkoxyrest substituierten Phenol (Monoalkyläther von Hydrochinon) der Formel

HC

RO-C

C-OH

CH

in welcher R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest gemäß obiger Definition darstellt, ausgegangen wird. Diese p-Alkoxyphenole reagieren leicht mit 3 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines. Mckelkatalysators bei Temperaturen von etwa-i30 bis 300⁹ unter Bildung der entsprechenden gesättigten Verbindungen, nämlich der p-Kohlenwasserstoffoxycyclohexanole der Formel

H₉C

RO —HC

CH- HO .

CH₂

C
H₂

die unter Verwendung von Kaliumdichromat und Schwefelsäure (HeIf er, HeIv. Chim. Acta, Bd. 7,1924, S- 953) zu ρ - Kohlenwasserstoff oxycyclohexanonen der. folgenden Formel oxydiert werden:

H₀C

RO-HC

C = O

CH,

C

H₂

Das erhaltene p-Kohlenwasserstoffoxycyclohexanon wird hierauf über eine Claisen-Reaktion unter Verwendung von Oxalsäurediäthyiester und Natriumäthylat in 2-Äthoxalyl-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexanon der Formel

H₈

H₂C

RO —HC

X
H₉

C=O

CH-C-COOC₉H,

übergeführt, das mittels Wärme und gepulvertem Glas (ausgenommen Pyrexglas) mit Leichtigkeit in 2 - Carbäthoxy - 4 - kohlenwasserstoff oxycyclohexanon der Formel

H,

H-C

RO —HC

C = O

CH-COOC₉H=

H₉

übergeführt wird.

Das erhaltene 2 - Carbäthoxy - 4 - kohlenwasserstoffoxycyclohexanon wird in Gegenwart von metallischem Natrium oder Kalium mit einem halogensubstituierten tertiären Amin der Formel

,R

X-CH₉-CH₉-N:

in welcher X Halogen, z. B. Chlor oder Brom, und R einen Kohlenwasserstoffrest gemäß obiger Definition bezeichnen, kondensiert. Die Reste R können gleich oder verschieden von dem "der Kohlenwasserstoffoxygruppe sein. ß-Diäthyl-aminoäthylchlorid ist z. B. ein solches halogensubstituiertes Amin. Die Reaktion wird in,einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol; Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur von etwa ~8o bis 140⁰ und vorzugsweise ungefähr bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt. Die Reaktion ist nach 10 bis 20 Stunden bendet. Nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsprodukt 2 - Carbäthoxy - 2 - (ß - disubstituier-tes aminoäthyl) -4-kohlenwasserstoff oxy cyclohexanon derFormel

	-<
H2 c'
	/R
	NR
RO-HC \
H2 /C\
C = O
C-CH2CH5

h. COOC₂H₆ H₂

in bekannter Weise, beispielsweise durch Extraktion, aus der organischen Schicht mit verdünnter Säure,

ζ. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, und anschließender Neutralisation mit Alkali, z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxyd, gewonnen werden. Das rohe Reaktionsprodukt wird hierauf mit einem Lösungsmittel, z. B. Äther oder Benzol, extrahiert und durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten.

Das auf diese Weise erhaltene 2-Carbäthoxy-2-(/S-disubstituierte aminoäthyl)-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexanon wird hierauf entcarbalkoxyliert, beispielsweise mit etwa io- bis 20°/_Oiger Salzsäure oder Schwefelsäure, durch Erhitzen bei einer Temperatur von etwa 8o bis iio°, vorzugsweise ungefähr bei Rückflußtemperatur, während einer Dauer von etwa io bis 20 Stunden oder aber mit Bariumhydroxyd in Alkohol zu einem 2-(/?-Disubstituierten aminoäthyl)-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexanon der Formel

H₂

H₂C

RO-HC

C = O

CH-CH₂CH₂-Nf

C
H₂

.R

Das Reaktionsprodukt wird in üblicher Weise, beispielsweise durch Eindampfen der wäßrigen sauren Lösung unter vermindertem Druck, anschließendem Verdünnen mit Wasser Und Behandeln mit Alkali, Extraktion mit Äther und Destillation, gewonnen.

Das 2 -(ß -Disubstituierte-aminoäthyl) -4- kohlenwasserstoff oxy cyclohexanon wird hierauf mit Methyllithium in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder N-Methylmorpholin, behandelt und gibt nach der Hydrolyse i-Methyl-2-(ß-disubstituiertes-aminoäthyl) -4-kohlenwasserstoffoxycyclohexanol der folgenden Formel

H₂

H₂C

RO-HC

CH₃

C-OH

CH-CH₂CH₂-N'

C
H₂

R R

Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt und ist gewöhnlich nach 2 bis 4 Stunden beendet.

Das i-Methyl-2-(j8-disubstituierte-aminoäthyl)-4-kohlenwasserstoffoxy-cyclohexanol wird mittels eines geeigneten Dehydratisierungsmittels dehydratisiert, beispielsweise mit Kaliumhydrogensulfat, Thionylchlorid in Pyridin, Phosphortribromid in Pyridin, Aluminiumoxyd in der Gasphase; Phosphortribromid in Pyridin wird bevorzugt. Diese allgemeinen Verfahren sind bekannt und werden in der für solche Dehydratationen üblichen Weise durchgeführt. Das Reaktionsprodukt ist ein i-Methyl-2-(j3-disubstituiertes-aminoäthyl)-4-kohlenwasserstoffoxycyclohexen-i der Formel

H₉

CH,

H_aC

RO-HC

C-CH₂CH₂-N;

H₂

Das Reaktionsprodukt wird nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Lösen in Wasser, Neutralisieren mit Alkali, Extrahieren mit Äther und anschließendem Destillieren, gewonnen. Das auf diese Weise erhaltene tertiäre Amin wird bei der nächsten Stufe des Verfahrens nach Hoffmann erschöpfend methyliert.

Das tertiäre Amin (i-Methyl-2-(/?-disubstituiertesaminoäthyl) -4-kohlenwass.erstoff oxycyclohexen-i) wird hierauf mit Dimethylsulfat und dann mit 5ogewichtsprozentigem Kaliumhydroxyd bei einer Temperatur von etwa 100 bis 140⁰, vorzugsweise von etwa ioo°, behandelt. Diese Verfahrensstufe kann auch unter Verwendung von Methyljodid und anschließend von feuchtem Silberoxyd bei einer Temperatur von etwa 100 bis 140⁰ durchgeführt werden. Bei beiden Arbeitsweisen wird eine Verbindung der Formel

H₂

H₂C C

CH₃

RO-HC

C-CH = CH₂

H₂

erhalten.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das i-Methyl-2-vinyl-4-alkoxycyclohexen-i mit Maleinsäureanhydrid in Gegenwart von Hydrochinon oder eines anderen polymerisationshemmenden Mittels bei· einer Temperatur von etwa 80 bis ioo° während einer Dauer von etwa 12 bis 24 Stunden umgesetzt, wodurch das Anhydrid der folgenden Formel erhalten wird:

CH,

H₂

CO-

-O

H₃C

RO —HC

CH-CO

CH₂

H₂

Das Anhydrid wird hierauf zur gewünschten zweibasischen Säure hydrolysiert.

899 35ί

In dem folgenden Beispiel ist die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ausführlicher beschrieben.

Beispiel
i-Methyl-2-(jS-diäthylaminoäthyl)-4-methoxy-

cyclohexen-i

Zu einer Lösung von 12,1 g (0,05 Mol) i-Methyl-2-(jS-diäthylaminoäthyl)-4-methoxycyclohexanol-i in 20 cm³ wasserfreiem Pyridin und 40 cm⁸ wasserfreiem Benzol in einem Eisbad wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 8 g Phosphortribromid in 20 cm³ wasserfreiem Benzol gegeben. Das orange gefärbte Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird in Wasser gegeben, gerührt, bis das feste Material sich gelöst hat, mit festem ·-■ Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äther extrahiert. Durch Abdestillieren der Lösungsmittel und Destillation des Rückstandes erhält man in 8o°/₀iger Ausbeute i-Methyl-2-(/?-diäthylaminoäthyl)-4-methoxycyclohexen-i als farbloses Öl, das bei 85 bis 87° unter einem Druck von 0,12 mmHg siedet, n™ = 1,4730. Das Produkt bildet mit Oxalsäure ein kristallines Salz, das bei 130 bis 132⁰ schmilzt.
Analyse (Oxalat):
für C₁₆H₂₈O₅N

berechnet: C 60,93 H 9,27 N 4,44°/₀ gefunden: C 60,83 H 9,38 N 4,70°/₀. Analyse (Methjodid):
für C₁₅H₃₀ONI

berechnet: C 49,04 H 8,23 °/o gefunden: 049,07 H 8,03%.

Das tertiäre Amin i-Methyl-2-(/3-di-äthylaminoäthyl)-4-methoxycyclohexen-iwird durch Behandlung mit überschüssigem Methyl]odid (3 bis 4 Mol je Mol

tertiäres Ämin) in Äther während 24 Stunden in das Methjodid übergeführt. Das Salz wird abfiltriert und in

Methyl- oder Äthylalkohol gelöst, worauf die Lösung mit 1¹I₂ Mol feuchtem Silberoxyd 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wird. Das Salz wird dabei in das quatemäre Hydroxyd übergeführt. Das Silber] odid wird durch Filtration abgetrennt, worauf nach Eindampfen des Filtrates das zurückbleibende quaternäre Hydroxyd bei etwa 120 bis i6o° unter vermindertem Druck erhitzt wird, wobei das Dien äbdestilliert.

" Das erhaltene Dien wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand fraktioniert.

Das erhaltene Dien siedet bei 82 bis 84⁰ unter einem Druck von 13 mm Hg. w|"_= 1,5068.

ö-Methoxy-9-methyl-i, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9-octahydronaphthalin-r, 2-dicarbonsäure Ein Gemisch aus 15 g Maleinsäureanhydrid, 5 g i-Methyl^-vinyl^-methoxycyclohexen-i und 0,5 g Hydrochinon wird in 15 ecm frisch destilliertem gereinigtem Dioxan gelöst und etwa 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man vertreibt die flüchtigen Komponenten unter vermindertem Druck auf einem Wasserdampfbad und extrahiert den Rückstand mit etwa 125 .cm³ heißem Wasser, um das überschüssige Maleinsäureanhydrid zu entfernen. Der gummiartige Rückstand wird hierauf in 100 cm⁸ Benzol gelöst, worauf etwa 50 cm³ Petroläther zugesetzt werden und der gebildete flockige Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt wird. Die klare Lösung wird zwecks Vertreibung der Lösungsmittel auf dem Wasserdampfbad eingeengt und der Rückstand in 125 cm³ Wasser, enthaltend 25 g Kaliumhydroxyd, gelöst. Die alkalische Lösung wird hierauf mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und etwa 2 Stunden auf einem Wasserdampfbad erhitzt, wodurch bewirkt wird, daß etwas polymeres Material koaguliert, so daß es durch Dekantieren entfernt werden kann. Die darüber befindliehe Flüssigkeit wird hierauf unter vermindertem Druck auf einem Wasserdampfbad eingeengt. Man löst den Rückstand in etwa 100 cm³ Wasser und versetzt die Lösung mit etwa 5 cm³ Äthanol. Nachdem die wäßrige Alkohollösung etwa 9 Tage in einem Kühlschrank gestanden hat, werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert und getrocknet. Man erhält dabei 1,66 g 6-Methoxy-9-methyl-i, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9-octahydronaphthalini, 2-dicarbonsäure, die bei 175 bis 177° schmilzt.

In ähnlicher Weise wie im Beispiel kann man aus Maleinsäureanhydrid und i-Methyl^-vinyl^-nbutoxycyclohexen - 1 die 6-n - Butoxy - 9 - methyl ι, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9-octahydronaphthalin-i, 2-dicarbonsäure und aus Maleinsäureanhydrid und i-Methyl- go 2-vinyl-4-isooctyloxy-cyclohexen-i die 6-Isooctyloxy-9-methyl-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9-octahydronaphthalini, 2-dicarbonsäure herstellen.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt.

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   ι. Verfahren zur Herstellung von 6-Alkoxy-9-methyl-i, 2, 3, 5, 6, 7, 8, g-octahydronaphthalini, 2-dicarbonsäuren der Formel

   H₂

   CH₃

   COOH

   H,C

   RO —HC

   CH-COOH

   CH₉

   in welcher R einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bis zu höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Maleinsäureanhydrid vorzugsweise in Gegenwart eines polymerisationshemmenden Mittels mit i-Methyl-2-vinyl-4-alkoxy-cyclohexen-i in einem inerten organischen Verdünnungsmittel erhitzt, das erhaltene Octahydronaphthalin-i, 2-dicarbonsäureanhydrid hydrolysiert und die gebildete 6-Alkoxy-9-methyl-i, 2, 3, 5, 6, 7, 8, g-octahydronaphthalini, 2-dicarbonsäure abtrennt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 80 bis 120° erfolgt.

   © 5637 11.53