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Verfahren zurHerstellungvon 1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propan-1, 3-diol
Es wurde gefunden, daß i-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropan-I, 3-diol dadurch hergestellt
werden kann, daß i-Phenyl-2-amino-propan-i, 3-diol mit einer Carbonylverbindung
der Formel
in welcher R einen substituierten oder nichtsubstituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-
oder Cykloalkylrest und R, einen substituierten oder nichtsubstituierten Alkyl-,
Aryl-, Aralkyl-, Cykloalkylrest oder Wasserstoff bedeuten, in Reaktion gebracht,
die freie Hydroxylgruppe des erhaltenen Oxazolidinderivats der Formel
acyliert, das Acyloxyprodukt nitriert und schließlich die Acylgruppe und
der Oxazolidinring mittels Hydrolyse oder Alkoholyse abgespalten werden.
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i-Phenyl-2-amino-propan-i, 3-diol liegt in zwei strukturisomeren Formen
vor, je nach der relativen Lage der am i-Kohlenstoffatom befindlichen Hydroxylgruppe
und der am 2-Kohlenstoffatom befindlichen
Aminogruppe (Cis- bzw.
Transform). Beide Isomeren können in je zwei optisch aktiven, rechts- bzw.
linksdrehenden Modifikationen vorkommen, wodurch insgesamt vier Isomeren vorhanden
sind. Das Verfahren gemäß der Erfindung kann für jede der vier Isomeren verwendet
werden und die räumliche Konfiguration derselben erleidet im Laufe des Verfahrens
keinerlei Veränderung.
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Zur Bildung des Oxazolidinringes können sowohl Ketone als Aldehyde
verwendet werden, wobei die Verwendung der Aldehyde wegen ihrer größeren Reaktionsfälügkeit
zu empfehlen ist. Aromatische und nitrierte aromatische Aldehyde, z. B. p-Nitrobenzaldehyd,
sind besonders geeignet, da sie zu gut kristallisierenden Derivaten führen. Die
Oxazolidinbildung wird zweckmäßig derart vorgenommen, daß die i-Phenyl-2-amino-propan-i,
3-diole mit der Carbonylverbindung vermischt und auf 8o bis 150' erhitzt
werden,wobei es zweckmäßig ist, Carbonylverbindungen mit einem oberhalb ioo' liegenden
Siedepunkt zu verwenden. Eine besonders vorteilhafte Methode besteht im Erhitzen
im Vaknum, wobei das im Laufe der Reaktion gebildete Wasser kontinuierlich entweicht.
Man kann auch derart vorgehen, daß das Gemisch aus Aminodiol und Carbonylverbindung
in einem Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, erhitzt wird, welches mit
Wasser ein a2eotropisches Gemisch ergibt. Das Erhitzen wird im allgemeinen so lange
fortgesetzt, bis ein Entweichen von Wasser nicht mehr festgestellt werden kann.
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Geht man vom razemischen Gemisch der Threoform, d. h. von
d, 1-threo-i-Phenyl-2-amino-propan-i, 3-diol aus und erhitzt dasselbe mit
i Mol p-Nitrobenzaldehyd auf i2o bis 130', so erhält man das Oxazolidin der Forinel
J mit nahezu theoretischer Ausbeute in reinem Zustande vom F. 156 bis 1570. Diese
Verbindung kann durch Erhitzen mit Salzsäure ebenfalls mit theoretischer Ausbeute
in threo-i-Phenyl-2-amino-propan-i, 3-di01 und p-Nitrobenzaldehyd gespalten werden.
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Wenn eine optisch aktive Modifikation der Verbindung als Ausgangsmaterial
verwendet wird, gelangt man zu ebenfalls optisch aktiven Oxazolidinen.
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Die freie Hydroxylgruppe der Oxazolidine kann nach den üblichen Methoden
acyliert werden. Man kann z. B. derart vorgehen, daß das Oxazolidin in wasserfreiem
Pyridin gelöst und mit einem Säureanhydrid oder einem Säurechlorid bei Zimmertemperatur
stehengelassen wird, wobei die tertiäre Base zugleich als Lösungsmittel und Säurebindungsmittel
dient. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das acylierte
Produkt isoliert. Wenn man z. B. die obenerwähnte, aus d, 1-threoi-Phenyl-2-amino-propan-i,
3-diol und p-Nitrobenzaldehyd erhaltene Verbindung in Pyridin mit Essigsäureanhydridbehandelt,
entstehteinAcetyloxazolidin vom Schmp. 161 bis 16--,'. Als Acylierungsmittel können
jedoch auch andere Säurederivate, z. B. Säurechloride, verwendet werden, wobei hierfür
sowohl aromatische als auch aliphatische Carbonsäurederivate geeignet sind.
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Die Nitrierung der Acyloxazolidinderivate kann nach verschiedenen
Verfahren vorgenommen werden, z. B. derart, daß das Acyloxazolidin bei Temperaturen
um o' in ioo"/,ige Salpetersäure eingetragen wird. Bei einer vorteilhaften Ausführungsform
wird die Salpetersäure mit Essigsäureanhydrid versetzt, wodurch einerseits die Heftigkeit
der Reaktion gedämpft, andererseits die Spaltung des Oxazolidinringes verhütet wird.
Die erhaltene Lösung wird dann in Eiswasser gegossen und das sich hierbei ausscheidende
Nitroprodukt durch Umkristallisieren gereinigt. Es ist vorteilhaft, dem Eiswasser
ein alkalisches Mittel, z. B. NaHCO, zuzusetzen, damit die Estergruppe bzw. der
Oxazolidinring keinen Schaden erleiden.
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Wird z. B. das obenerwähnte, aus d, 1-threoi-Phenyl-2-amino-propan-i,
3-diol und p-Nitrobenzaldehyd erhaltene und hieraus durch Acylieren gewonnene Acetyloxazolidin
bei Temperaturen um o' mit einem Gemisch aus ioo0/,iger Salpetersäure und Essigsäureanhydrid
nitriert, gelangt man zum Nitrooxazolidin vom Schmp. 133 bis 135' der Formel
Die VerseifLing der Estergruppe und Spaltung des Oxazolidinringes kann mittels Hydrolyse
oder Alkoholyse, zweckmäßig in saurem Medium erfolgen. Auch ein wässeriges oder
wasserfreies, z. B. äthanolisches oder methanolisches Iviedium ist hierzu geeignet,
welches man mit einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, versetzt. Nach Abspaltung der
Schutzgruppen kann die zur Bildung des Oxazolidinringes verwendete Carbonylverbindung
mit nahezu theoretischer Ausbeute zurückgewonnen und wiederverwendet werden.
Das
gewonnene i-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propan-" i, 3-diol kann gegebenenfalls in die
optisch aktiven Isomerengetrenntwerden,undzwardurchMaßnahmen, die zurTrennung von
Aminoverbindungen üblich sind. Es ist zweckmäßig, die razemischen Basen mit einer
optisch aktiven Säure in Salze umzuwandeln und das erhaltene Gemenge durch Kristallisieren
zu den Salzen der d- bzw. 1-Modifikationen der Base aufzuarbeiten und schließlich
die optisch aktive Base aus den gereinigten Salzen zu gewinnen.
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Man kann jedoch das obenerwähnte Oxazolidin vom Schmp. 156 bis 157'
auch anderen zur Trennung von razemischen Alkoholen geeigneten üblichen Maßnahmen
unterwerfen, wobei man zu den beiden optisch aktiven Modifikationen des Oxazolidins
gelangt. Durch weitere Verarbeitung derselben nach den oben beschriebenen Methoden
können beide optisch aktiven Modifikationen des i-(p-Nitrophenyl)-:z-amino-propan-I,
3-diols hergestellt werden. Die Trennung der razemischen Oxazolidine kann z. B.
derart erfolgen, daß das razemische Gemenge mit 1-Menthoxy#acetylchlorid verestert
und das erhaltene Produkt, welches aus einem Gemisch von 1-Menthoxy-acetyl-l-oxazolidin
und 1-Menthoxyacetyl-d-oxazolidin besteht, durch Kristallisieren getrennt wird,
worauf die 1-Menthoxyacetylgruppe in schwach alkalischem Medium abgespalten und
die erhaltenen, optisch aktiven Oxazolidine in der beschriebenen Weise weiterverarbeitet
werden.
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1-threo-i-(p-Nitrophenyl) - 2 - amino-propan-i, 3-101
vom Schmp. ift bis 162' stellt unter anderem ein ZwischenproduktfürdieHerstellungpharmazeutischer
Präparate dar. Beispiel a) Darstellung des Oxazolidins 6g d,1-threo-i-Phenyl-2-amino-propan-I,3-diol
werden mit 5,4 9 p-Nitrobenzaldehyd bei einem Druck von etwa 70 mm
40 Minuten auf 12o bis 13o' erhitzt, wobei das bei der Bildung des Oxazolidins entstehende
Wasser abdestilliert. Das zurückbleibende helle Öl
wird in 2o ccm heißem absolutem
Alkohol gelöst und der nach dem Erkalten erhaltene dicke Kristallbrei abgenutscht,
mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert,
worauf man mit guter Ausbeute das bei 156 bis 157' schmelzende Oxazolidin
der Formel
erhält. Das Produkt, enthält i Atom aktiven Wasserstoff (Bestimmung nach Zerewitinoff).
Stickstoffgehalt (nach Dumas) 9,290/" berechnet 9,33"/,. Zur Bildung des Oxazolidinringes
kann auch Benzaldehyd verwendet werden. Werden z. B. 4 g d, 1-threoi-Phenyl-2-amino-propan-i,
3-di01 mit 6ccm Benzaldehyd versetzt und auf einem Wasserbad von i5o' i Stunde erhitzt,
gelangt man zum entsprechenden Benzylidenderivat, welches man aus dem Reaktionsprodukt
mittels Destillation im Hochvakuum gewinnen kann. Das Produkt siedet bei o,oo5 mm
zwischen 16o bis 175' und kann durch Kristallisieren aus einem Gemisch von Äther
und Benzol gereinigt werden. Schmp. 137 bis 138', Stickstoffgehalt (nach Kjeldahl)
5,304, theoretisch 5,40/',. Das Produkt enthält i,iAtom aktiven Wasserstoff
(Bestimmung nach Zerewitinoff). b) Acylierung des Oxazolidins i
g der Verbindung nach Formel 1 werden in 7 ccm absolutem Pyridin
gelöst und unter Eiskühlung mit 2,5 ccm Essigsäureanhydrid versetzt. Nach
i5stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Lösung auf Eis gegossen und
das ausgeschiedene klebrig-ölige Reaktionsprodukt mit Essigäther extrahiert. Die
mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Essigätherlösung wird
im Vakuum eingedampft und der kristallinischeRückstand mit wenig Essigäther vermischt,
abgenutscht, getrocknet und schließlich aus absolutem Alkohol. umkristallisiert,
wobei man das acylierte Oxazolidin gemäß der Formel
erhält. Schmp. ift bis 162'; Stickstoffgehalt (nach D u m a s)
8,13 0/" theoretisch 8,2 11/0. c) Nitrierung des acylierten Oxazolidins
i g der Verbindung nach Formel II werden unter Schütteln in ein Gemisch von
5 ccm konzentrierter Salpetersäure und 2,5 ccm Essigsäureanhydrid
im Laufe von 6 Minuten allmählich eingetragen, wobei die Temperatur zwischen
-5 und o'gehalten wird. Hierauf wird die Lösung weitere io Minuten zwischen
o bis io' gehalten, dann in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser gegossen, das
ausgeschiedene nitrierte Produkt abgenutscht, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Das derart erhaltene Rohprodukt wird in 2,5 cem Essigäther gelöst,
vom Ungelösten filtriert und das Filtrat mit 2 ccm absolutem Alkohol versetzt. Das
ausgeschiedene Produkt wird aus der etwa 40fachen Menge absolutem Alkohol umkristallisiert,
wodurch man das nitrierte Acyloxazolidin vom Schmp. 133 bis 135' in Form
von Kristallnadeln erhält. Die Verbindung besitzt die Formel
Stickstoffgehalt (nach Dumas) io,88 0/" berechnet -10,85 0/,.
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. d) Hydrolyse des nitrierten Acyloxazolidins Die Verbindung
der Formel III wird bei go bis 95'
während 31/2 Stunden mit der 5ofachen
Menge 8"/()iger Salzsäure verrührt. Die erhaltene fast klare Lösung, aus welcher
der im Laufe der Hydrolyse gebildete p-Nitrobenzaldehyd zum Teil ausgeschieden ist,
wird mit Äther ausgeschüttelt, die wässerige Phase alkalisch gemacht und mit Essigäther
ausgeschüttelt. Die essigätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, welcher aus d, 1-threo-i-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propan-I,
3-diol besteht, wird aus wenig heißem Wasser umkristallisiert; Schmp. i4o bis 141'-Statt
die Base nach diesem Verfahren zu isolieren, kann man auch derart vorgehen, daß
die ausgeätherte wässerige Lösung derselben alkalisch gemacht und mit 2 Mol p-Nitrobenzoylchlorid,
gelöst in Äther, unter Eiswasserkühlung geschüttelt wird, wobei sich das 2, 3-Bis-p-nitrobenzoat
des d, 1-threo-i-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propan-i, 3-diols ausscheidet. Diese
Verbindung, aus Alkohol umkristallisieri, schmilzt bei 221: bis 222'. Durch i2stündiges
Kochen des Bisp-nitrobenzoats mit eisessighaltiger Salzsäure wird i-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propan-i:,
3-diol in reinem Zustande gewonnen.