AT210891B

AT210891B - Verfahren zur Herstellung von neuen Methylpiperidylpentanol-estern

Info

Publication number: AT210891B
Application number: AT469259A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1958-07-23
Filing date: 1959-06-26
Publication date: 1960-08-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Methylpiperidylpentanol-estern
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(4')]-pentanol- (2)-esternFormel :
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worin R ein gegebenenfalls durch Nitro- und bzw. oder Methoxygruppen substituiertes Naphthyl- oder Phenylradikal bedeutet, und deren Salzen, z. B. der Hydrochloride, Hydrobromide oder Perchlorate.

Bevorzugte Verbindungen sind solche, welche
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benzoesäure enthalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 5-[I'-Methyl-piperidyl- (4') ]-pen- tanol- (2) mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R-CO-Hal, worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt und, erwünschtenfalls, das erhaltene Hydrohalogenid des Esters durch Behandlung mit einer Base in den freien Ester oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.

Die Esterbildung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, wobei sich insbesondere wasserfreies Dioxan eignet. Die Umwandlung des bei der Veresterung erhaltenen Salzes in ein anderes Säureadditionssalz kann mit Hilfe von Ionenaustauschern oder über die freie Base mit anschliessender Behandlung mit der geeigneten Säure erfolgen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-[1'-
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tels Lithiumaluminiumhydrids oder durch katalytische Hydrierung, Überführung des erhaltenen 5- [Pyridyl- (4')]-pentanols- (2) in das entsprechende Methojodid oder Methosulfat und Reduktion dieses quaternären Salzes durch Hydrierung in Anwesenheit von Raney-Nickel erhalten wer- den. Weitere Einzelheiten dieser Darstellungsweise ergeben sich an Hand des Ausführungsbeispieles.

Die gemäss dem Verfahren nach der Erfindung erhaltenen Ester und deren Salze sind Coronar-Dillatoren und können in der Therapie der Arteriosklerose Verwendung finden.

Beispiel : 3, 2 ml Benzoylchlorid werden zu 4, 7 g 5- [1'- Methyl-piperidyl- (4')]-pentanol- (2) in 25 ml trockenem Dioxan zugesetzt. Es beginnt sofort eine Kristallausscheidung und die Mischung verfestigt sich innerhalb weniger Minuten. Nach Erhitzung, während einer halben Stunde am Rückfluss, werden der gekühlten Lösung 25 m1 4O%ige Kaliumcarbonatlösung zugesetzt, die organische Schicht wird abgetrennt, eingedampft und der Rückstand in das Hydrobromid übergeführt, das aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat in Form von Prismen kristallisiert. Man erhält 6, 6 g 5-[I'-Methyl-piperidyl- (4') ]-pentyl- (2)-benzoat-hydrobromid vom Schmelzpunkt 188-189 C.

Das entsprechende Methojodid kristallisiert aus Isopropanol/Äther in fast farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 117-119 C.

In analoger Weise werden die folgenden Substanzen erhalten :
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vom Schmelzpunkt 92-94 C.

3. 5-[1'-Methyl-piperidyl- (4') ]-pentyl- (2) -3, 4, 5- trimethoxybenzoat ; das entsprechende Hydrobromid kristallisiert aus Isopropanol im Form von Plättchen vom Schmelzpunkt 163-164 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-[1'- Methyl-piperidyl- (4')]-pentanol- (2) kann auf folgende Weise erhalten werden :
458 g 4-Vinyl-pyridin werden zu einer Lösung von 10 g Natrium in 1, 11 I heissem Acetessigsäureäthylester zugegeben, wobei die Temperatur ansteigt. Die Reaktion wird vervollständigt durch Erhitzen am Rückfluss während 5 Stunden.

Die abgekühlte Mischung wird auf Eis und

500 ml 11 n-Salzsäure gegossen. Nach dreimaliger Extraktion mit je 250 ml Diäthyläther wird der wässerige Anteil mit 500 g Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und neuerlich dreimal mit je 500 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und unter Stickstoff bis zu einer maximalen Temperatur von 100 C/12 mm destilliert.

Das Destillat besteht aus Wasser und 4-Äthyl-
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Fp. 168 C) und wird mittels Salpetersäure zu
Isonicotinsäure (Schmelzpunkt 3170 C ; Zers. ) oxydiert.

Der Destillationsrückstand wird im Ölpumpenvakuum aus einem 500 ml Kolben destilliert, wobei eine Kolbentemperatur von 190-200 C aufrechterhalten wird. Man erhält 633 g 2- Acetyl-4- [pyridyl- (4')]-buttersäure-äthylester als ein gelbes Öl vom Siedepunkt 150 C/0, 3 mm (n2O = 1, 4990 ; d20 = 1, 08). Der Ester zeigt eine bernsteinfarbige Ferrichlorid-Farbreaktion und weist eine grüne Fluoreszenz im ultravioletten Licht auf. Das Pikrat kristallisiert aus Methanol/Äther/Petroläther (Siedebereich 40-60 C) in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 83 C.

300 g 2-Acetyl-4- [pyridyl- (4')]-buttersäure- äthylester werden tropfenweise unter Rühren zu einer siedenden Lösung von 30 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 3 1 Wasser zugesetzt und die Mischung am Rückfluss erhitzt. Nach etwa einer Stunde klärt sich die Mischung. Die Erhitzung am Rückfluss wird während weiterer 4 Stunden aufrechterhalten. Nach Zusatz von 500 g Natriumchlorid wird die wässerige Schicht abgetrennt und dreimal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird bis zur vollständigen Entwässerung wiederholt mit geringen Portionen wasserfreiem Natriumcarbonat geschüttelt.

Das erhaltene Produkt und die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck in einer Stickstoffatmosphäre destilliert, wobei 198 g 5-[Pyridyl- (4')]-pentanon- (2) vom Siedepunkt 160 C/ 12 mm (n = 1, 5103 ; d20 = 1, 02) als farbloses Öl, das im ultravioletten Licht eine grüne Fluoreszenz zeigt, erhalten werden.

Die Reduktion dieser Verbindung kann durch folgende drei Verfahrensweisen erreicht werden : a) Mittels Lithiumaluminiumhydrids :
213 g 5-[Pyridyl- (4') ]-pentanon-' (2) in 500 ml Diäthyläther werden zu 50 g Lithiumaluminiumhydrid in 2 1 Diäthyläther zugesetzt, wobei die Mischung unter einem Rückflusskühler mechanisch gerührt wird. Man nimmt den Zusatz über einen Zeitraum von 3 Stunden vor und erhitzt hierauf während weiterer 2 Stunden am Rückfluss. Nach Kühlung wird der erhaltene Komplex durch aufeinanderfolgenden Zusatz von 50 ml Äthylacetat, 50 ml Wasser, 50 ml 5 n-Kaliumhydroxyd und 200 ml Wasser zersetzt.

Nach Filtrieren wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und unter ver- mindertem Druck in einer Stickstoff atmosphäre destilliert, wobei 208 g 5- [Pyridyl- (4')]-pentanol- (2) (n = 1, 5157 ; d20 = 1, 01) vom Siedepunkt 109-119 C/0, 05-0, 07 mm erhalten werden. b) Durch katalytische Hydrierung :
163 g 5- [Pyridyl- (4')]-pentanon- (2) in 500 ml Äthanol werden in Anwesenheit von 15 ml frisch hergestelltem Raney-Nickel (W 7) und 5 ml 5n-Kaliumhydroxyd hydriert. Innerhalb 2 Stunden werden bei 100 C und 100 Atmosphären 2 Mole Wasserstoff aufgenommen.

Nach Neutralisation mit 1, 5 ml Essigsäure und Filtrierung wird die Lösung eingedampft, wobei 165 g 5- [Pyridyl- (4')]-pentanol- (2) erhalten werden, welches identisch ist mit dem Produkt, das durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder durch die im folgenden beschriebene Reduktion mit Kaliumborhydrid erhalten wird. Das Hydrobromid kristallisiert aus Äthanol/ Diäthyläther in Form von Plättchen vom Schmelz-
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C.tanon- (2) in 500 ml Methanol wird unter Rühren portionsweise mit 17, 6 g Kaliumborhydrid versetzt, wobei die Temperatur durch äussere Kühlung bei 25-30 C gehalten wird. Man setzt 50 ml Wasser zu und rührt die Lösung während 2 Stunden bei 20 C. Man entfernt das Methanol durch Verdampfung unter vermindertem Druck und versetzt den Rückstand mit einer Mischung von 250 ml Wasser und 250 ml Benzol.

Die wässerige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit je 250 ml Benzol extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck in einer Stickstoffatmosphäre destilliert, wobei 102 g 5-[Pyridyl- (4') ]-pentanol- (2) (n20 = = 1, 5163 ; d20 = 1, 01) vom Siedepunkt 117 bis 122 C/0, 20 mm erhalten werden.

Man versetzt 57, 8 g 5- [Pyridyl- (4')]-pentanol- (2) in 116 ml Äthanol mit 24 ml Methyljodid und vervollständigt den Quaternisierungsvorgang durch Erhitzen am Rückfluss während einer halben Stunde. Die gekühlte Mischung wird hierauf in einen Scheidetrichter gegossen und mit 500 ml Äther geschüttelt. Das flüssige Methojodid wird abgetrennt, in 500 ml Äthanol gelöst und zusammen mit 10 ml Raney-Nickel (W 7) und 100 ml Diäthyläther in einem rostfreien Stahlautoklaven bei 100 C und 100 Atmosphären hydriert, bis 3 Mole Wasserstoff aufgenommen wurden, was ungefähr 5 Stunden erfordert. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels wird der Rückstand zu 200 ml 2n-Natriumhydroxyd und Äther gegeben.

Die wässerige Schicht wird abgetrennt und vollständig mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden bis zur Wasserfreiheit wiederholt mit geringen Mengen von wasserfreiem Natriumcarbonat geschüttelt, : über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und destilliert, wobei 60, 9 g 5-[l'-Methyl-piperidyl- (4') l-pentanol- (2) (n20 = 1, 4748 ; d'0 = 0, 93)

vom Siedepunkt 145-150 C/12 mm erhalten werden. Das Hydrobromid kristallisiert aus Äthanol/Diäthyläther in hygroskopischen Plättchen vom Schmelzpunkt 111 0 C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Methylpiperidyl-pentanol-estern der allgemeinen Formel :
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worin R ein gegebenenfalls durch Nitro- und bzw. oder Methoxygruppen substituiertes Naphthyl- oder Phenylradikal bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-[1'- Methyl-piperidyl- (4') ]-pentanol- (2) mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R-CO- - Hal, worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt und, erwünschtenfalls, das erhaltene Hydrohalogenid des Esters durch Behandlung mit einer Base in den freien Ester oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie etwa Dioxan, durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Benzoesäurehalogenid als Säurehalogenid verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass p-Nitrobenzoesäurehalogenid als Säurehalogenid verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass K-Naphthoesäure- halogenid als Säurehalogenid verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 3, 4, 5-Trimethoxy- benzoesäurehalogenid als Säurehalogenid verwendet wird.