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Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Isoxazol-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten IsoxazolDerivaten, welche im allgemeinen verschiedene pharmakologische Wirksamkeiten, wie antipyretische, analgetische, hustenreizmildernde und bzw. oder entzündungshemmende Wirkung aufweisen.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen, disubstituierten Isoxazol-Derivate entsprechend der allgemeinen Formel I :
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worin R einen gegebenenfalls, beispielsweise durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Aminogruppen bzw. Halogenatome substituierten isocyclischen oder heterocyclischen Ring, wie einen Furyl-, Thienyl-,
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Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin die Symbole R, R', R" und A wie oben definiert sind, mit einem Metallhydrid-Komplex reduziert.
Das im erfindungsgemässen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial, nämlich die Carbamoylalkyl- isoxazol-Verbindung (II), kann dadurch erhalten werden, dass man eine Carbonsäure der Formel III :
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worin die Symbole R und A dasselbe bedeuten, wie oben angegeben, halogeniert und ein so erhaltenes Isoxazolderivat der allgemeinen Formel IV :
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worin X für ein Halogenatom, insbesondere Brom oder Chlor, steht, während R und A wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel V :
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worin R'und R" dasselbe bedeuten wie oben angeführt, reagieren lässt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird derart ausgeführt, dass die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Metallhydrid-Komplex in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein N-Alkylmorpholin, in einem Temperaturbereich von etwa Zimmertemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches behandelt wird. Als Beispiele solcher MetallhydridKomplexe sind Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid zu nennen. In Abhängigkeit von der Art des Ausgangsstoffes der Formel II kann ein geeigneter Metallhydrid-Komplex gewählt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten disubstituierten Isoxazol-Derivate (I) sind im freien Zustand flüssig oder fest. Der Einfachheit halber können sie bei der Herstellung in ihre sauren Additionssalze oder in ihre quaternären Salze überführt werden, z. B. durch Behandlung der Base mit einer Säure wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Thiocyan-, Kohlen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Salicyl-, Benzoe- oder Palmitinsäure, oder mit einem Quaternisierungsmittel, wie Methylchlorid, Äthylchlorid, Äthylbromid, Methyljodid, Äthyljodid, Phen- äthylbromid, Benzolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylbromid oder p-Toluolsulfonylbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äther, Benzol und Toluol.
Die so gewonnenen disubstituierten Isoxazol-Derivate (I) und ihre nicht-toxischen Salze sind als Antipyretica, Analgetica, hustenreizmildernde und/oder entzündungshemmende Mittel nützlich. Diese Derivate sind somit im allgemeinen durch eine breite pharmakologische Wirkungsmöglichkeit mit niedriger Toxizität charakterisiert.
Das oben angeführte, erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 3, 1 g 3-Dimethylcarbamoylmethyl-5-phenylisoxazol in 15ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 1, 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 30-35 C zugegeben und die so erhaltene Lösung während 4 h bei 400 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 3 ml Wasser bei einer niedrigeren Temperatur als 20 C vermengt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand in Benzol gelöst und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die wässerige Phase wird dann mit 20%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther geschüttelt.
Der ÄtherExtrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösung-
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bei 4 mm Hg.
Das Oxalat besteht aus farblosen Nadeln mit einem F. von 204 bis 205 C nach Kristallisation aus 50%igem Äthanol.
Das Citrat bildet farblose Prismen mit einem F. von 139 bis 140 C, nach Kristallisation aus Äthanol.
Das Pikrat bildet gelbe Nadeln mit einem F. von 184 bis 1850 C, nach Kristallisation aus 50%igem Äthanol.
Beispiel 2 : In ähnlicher Weise wie Beispiel 1 wird 3-Diäthylcarbamoylmethyl-5-phenylisoxazol reduziert und ergibt 3- (2-Diâthylaminoathyl)-5-phenylisoxazol aïs hellgelbes 01 mit einem Kp. von 144 bis 146 C bei 2mm Hg.
Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Plättchen und hat, nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat, einen F. von 156 bis 1570 C.
Das Citrat besteht aus farblosen Prismen mit einem F. von 145 bis 146 C, nach Kristallisieren aus Äthanol.
Das Pikrat bildet gelbe Nadeln mit einem F. von 189 bis 190 C, nach Kristallisieren aus 80%igem Äthanol.
Beispiel 3 : In ähnlicher Weise wird das 3-Dibutylcarbamoylmethyl-5-phenylisoxazol reduziert und liefert das 3- (2-Dibutylaminoäthyl)-5-phenylisoxazol als gelbliches 01, welches sich bei 180 C und 0, 1 mm Hg zersetzt.
Das Oxalat besteht aus farblosen Prismen mit einem F. von 148 bis 149 C, nach Kristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 4 : In ähnlicher Weise wird das 3-Pyrrolidinocarbonylmethyl-5-phenylisoxazol reduziert und ergibt das 3- (2-Pyrrolidinoäthyl) -5-phenylisoxazol in Form eines hellgelben Öls.
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Das Hydrochlorid bildet farblose Nadeln mit einem F. von 188, 5 bis 1900 C, nach Kristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 5 : In gleicher Weise wird das 3-Piperidinocarbonylmethyl-5-phenylisoxazol reduziert und ergibt das 3- (2-Piperidinoäthyl) -5-phenylisoxazol als hellgelbes Öl mit einem Kp. von 1730 C bei 2 mm Hg.
Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Nadeln mit einem F. von 216 bis 217 C, nach Kristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 6 : Auf die oben beschriebene Art wird das 3-Morpholinocarbonylmethyl-5-phenylisoxazol reduziert und ergibt das 3- (2-Morpholinoäthyl) -5-phenylisoxazol als farblose Nadeln mit einem F. von 95, 5 bis 96, 50 C, nach Kristallisieren aus 50%igem Äthanol.
Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Nadeln mit einem F. von 223 bis 224 C, nach Kristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 7 : In gleicher Weise wird das 3- (2-Piperidinocarbonylâthyl)-5-phenylisoxazol reduziert und ergibt das 3- (3-Piperidinopropyl) -5-phenylisoxazol als ein gelbliches Öl.
Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Plättchen mit einem F. von 189 bis 1900 C, nach Kristallsieren aus Aceton.
Beispiel 8 : Auf gleiche Art wird das 3-Phenyl-5-dimethylcarbamoylmethylisoxazol reduziert und man erhält das 3-Phenyl-5-(2-dimethylaminoäthyl)-isoxazol in Form eines hellgelben Öls mit einem Kp. von 151 C bei 4mm Hg.
Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Nadeln mit einem F. von 187 bis 188 C, nach Kristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 9 : Auf gleiche Art wird das 3-Phenyl-5-diäthylcarbamoylmethylisoxazol reduziert und man erhält das 3-Phenyl-5-(2-diäthylaminoäthyl)-isoxazol als hellgelbes Öl mit einem Kp. von 161 C bei 5 mm Hg.
Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Nadeln mit einem F. von 162 bis 163 C, nach Kristallisieren aus Äthanol.
Das Citrat ist eine amorphe Substanz mit einem F. von 162 bis 163 C, nach Kristallisieren aus Äthanol.
Das Pikrat besteht aus gelben Nadeln mit einem F. von 175 bis 176 C, nach Kristallisieren aus 90%igem Äthanol.
Beispiel 10 : In ähnlicher Weise wird das 3-Phenyl-5-pyrrolidinocarbonyl-methylisoxazol reduziert und ergibt das 3-Phenyl-5- (2-pyrrolidinoäthyl) -isoxazol in Form von farblosen Nadeln mit einem F. von 43 bis 440 C, nach Kristallisieren aus Petroläther.
Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Nadeln mit einem F. von 205 bis 206 C, nach Kristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 11 : Auf gleiche Art wird das 3-Phenyl-5-piperidinocarbonylmethylisoxazol reduziert und
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Beispiel 12 : In ähnlicher Weise wird das 3-Phenyl-5-morpholinocarbonylmethylisoxazol reduziert und liefert das 3-Phenyl-5- (2-morpholinoäthyl) -isoxazol als farblose Nadeln mit einem F. von 70 bis 71 C, nach Kristallisieren aus Petroläther.
Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Plättchen mit einem F. von 253 bis 255 C, nach Kristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 13 : Auf ähnlichem Wege gelangt man durch Reduktion des 3-p-Methoxyphenyl-5-dimethylcarbamoylmethylisoxazols zum 3-p-Methoxyphenyl-5-(2-dimethylaminoäthyl)-isoxazol, das ein hellgelbliches Öl mit einem Kp. von 169 C bei 3mm Hg ist.
Das Hydrochlorid bildet farblose Plättchen mit einem F. von 189 bis 190 C, nach Kristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 14 : Auf ähnliche Weise wird das 3-p-Methoxyphenyl-5-piperidinocarbonylmethylisoxazol zum 3-p-Methoxyphenyl-5- (2-piperidinoâthyl)-isoxazol reduziert, welch letztere Verbindung aus farblosen Plättchen besteht und einem F. von 68 bis 69 C, nach Kristallisieren aus Petroläther, aufweist.
Das Hydrochlorid bildet farblose Prismen mit einem F. von 217 bis 218 C, nach Kristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 15 : Auf ähnliche Weise wird das 3- (2-Pyridyl)-5-dimethylcarbamoyl-methylisoxazol reduziert und ergibt das 3-(2-Pyridyl)-5-(2-dimethylaminoäthyl)-isoxazol als hellgelbe Flüssigkeit mit einem Kp. von 127 C bei 2 mm Hg.
Das Citrat besteht aus farblosen Prismen mit einem F. von 110 bis 111 C, nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Methanol.
Beispiel 16 : Auf ähnliche Art wird das 3- (3-Pyridyl) -5-diäthylcarbamoyl-methylisoxazol reduziert und liefert das 3- (3-Pyridyl) -5- (2-diäthylaminoäthyl) -isoxazol in Form einer hellgelben Flüssigkeit mit einem Kp. von 1590 C bei 3 mm Hg.
Das Citrat besteht aus farblosen Nadeln und hat nach dem Kristallisieren aus Methanol einen F. von 151 bis 1520 C.