AT251577B

AT251577B - Verfahren zur Herstellung neuer Isoxazolderivate

Info

Publication number: AT251577B
Application number: AT655264A
Authority: AT
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1963-07-31
Filing date: 1964-07-30
Publication date: 1967-01-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Isoxazolderivate 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoxazol-Verbindungen der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze. 



   In oben genannter Formel I bedeutet A eine niedrige Alkylen-Gruppe, z. B. Methylen, Äthylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, jedes der Symbole R und R'stehen für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, oder beide der Reste R und   R'bilden   zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein zusätzliches Stickstoffatom enthält, und die Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholino-Gruppe sein kann. 



   Erfindungsgemäss können die Aminoalkanolyl-isoxazol-Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Aminoalkanoyl-isoxazol-Verbindungen der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 worin A, R und R'dieselbe Bedeutung haben wie oben, mit einem Metallhydridkomplex, wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, wässeriges Alkanol oder Alkanol, behandelt werden, um   die-CO-Gruppe   im Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II)   zur-CHOH-Gruppe   zu reduzieren. 
 EMI1.3 
 borhydrid, Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur beginnend mit der Zimmertemperatur, d. i.   10-30   C,   bis zur Rückflusstemperatur, behandelt.

   Das als Reaktionsmedium verwendete inerte Lösungsmittel kann z. B. Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser, wässerige Alkanole, Alkanole u. ähnl. sein, in Berücksichtigung der Reaktivität der Ausgangs-   Amino-alkanoylisoxazol-Verbindung   (II) und des Reduktionsmittels. 



   Als spezifische Beispiele der gemäss vorliegendem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten IsoxazolVerbindungen I können genannt werden 3-(2-Dimethylamino-1-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazol, 3-(2-   Diäthyiamino-l-hydroxyäthyi)-5-phenyiisoxazoi, 3- (2-Piperidino-l-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazol, 3- (2-    

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 EMI2.1 
 



   Die so erzeugten Isoxazol-Verbindungen (I) sind in freiem Zustand flüssig oder fest. Der Einfachheit halber können bei der Herstellung dieser Verbindungen in ihre sauren Additionssalze oder quaternären Salze umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung der Base mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff-,   Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-,   Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Thiocyan-, Kohlen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Salicyl-, Benzoe- oder Palmitinsäure oder einem Quaternisierungsmittel, wie Methylchlorid, Äthylchlorid, Äthylbromid, Methyljodid, Äthyljodid, Phenäthyl-bromid,   Benzolsulfonyl-chlorid,     Benzolsulfonyl-bromid   oder   p-Toluolsulfonyl-bromid   in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äther, Benzol und Toluol.

   Auf diese Weise wird das entsprechende Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Thiocyanat, Carbonat, Acetat, 
 EMI2.2 
 



   Die erfindungsgemäss erzeugten Isoxazol-Verbindungen (I) und ihre nicht-toxischen Salze sind als antipyretische, analgetische, hustenreizverhindernde und entzündungshemmende Mittel nützlich. Sie können in einer Vielfalt an an sich konventionellen Wegen, z. B. in Form von Tabletten bestehend z. B. aus einer wirksamen einfachen Dosis der aktiven erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen und einer grösseren Menge an an sich üblichen Trägern, verabreicht werden. 



   Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird im nachstehenden durch einige Beispiele näher erläutert. Gewichtsteile stehen im selben Verhältnis zu Volumteilen wie Gramm zu Milliliter. 



   Beispiel   l :   
 EMI2.3 
 
Zu einer Lösung von   6, 3 Gew. -Teilen Lithiumaluminium-hydrid   in 250   Vol.-Teilen   wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 41, 5 Gew.-Teilen (3-Piperidino-acetyl-5-phenylisoxazol in 1600   Vol.-Teilen   wasserfreiem Äther bei Zimmertemperatur, d. i. bei   10-30   C,   unter Rühren innerhalb von 20 min zutropfen gelassen, worauf das erhaltene Gemisch während 6 Stunden bei Rückfluss erhitzt wird. Nach Kühlen 
 EMI2.4 
 Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird dann mit dem Filtrat vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und auf Tonerde chromatographiert.

   Das Eluat wird dann abgedampft und aus 50%igem wässerigen Äthanol kristallisiert, was zu   33, 5 Gew.-   Teilen 3-(2-Piperidino-1-hydroxyäthyl)-5-phenyl-isoxazol, in Form von farblosen Plättchen, mit F = 107 bis 108  C, führt. 
 EMI2.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> ber. <SEP> für <SEP> CicHO <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 40, <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 66, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 49, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 96. <SEP> 
<tb> 
 Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Prismen mit, nach Kristallisieren aus Äthanol, F =   204-206  C.   



  Analyse ber. für   CisHanOoNo. HCl :   
 EMI2.6 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> 62, <SEP> 23, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 86, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 07 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 14, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 08, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 37. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI2.7 
 
 EMI2.8 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> 61, <SEP> 94, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 57, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 60 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 93, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 82, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 00. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI2.9 
 tur umsetzt, das erhaltene 3-Diazoacetyl-5-phenylisoxazol mit trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform bei Zimmertemperatur reagieren lässt und das erhaltene 3-Chloracetyl-5-phenylisoxazol mit Piperidin in Benzol bei Zimmertemperatur zur Reaktion bringt. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Beispiel 2 :

   
 EMI3.1 
 Zu einer Lösung von 3, 8 Gew.-Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 150 Vol.-Teilen wasserfreiem 
 EMI3.2 
 wird gemäss Beispiel 1 weiter verarbeitet und man erhält 20,0 Gew.-Teile 3-(2-Morpholino-1-hydroxy-   äthyl)-5-phenylisoxazol,   in Form von farblosen Nadeln mit F = 139-1400 C (kristallisiert aus 95%igem Äthanol). 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> ber. <SEP> für <SEP> C15H18O3N2: <SEP> C <SEP> 65,67, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 61, <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 21 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 68, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 71, <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 13. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> 



  C <SEP> 57, <SEP> 97, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 16, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 37, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 33, <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 37. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.6 
 reagieren lässt, das erhaltene 3-Diazoacetyl-5-phenylisoxazol mit trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform bei Zimmertemperatur umsetzt und das entstandene 3-Chloracetyl-5-phenylisoxazol mit Morpholin in Benzol bei Zimmertemperatur zur Reaktion bringt. 



   Beispiel 3 : 
 EMI3.7 
 
Zu einer Lösung von 28,4 Gew.-Teilen 3-(3-Piperidinopropionyl)-5-phenylisoxazol in 500   Vol.-Teilen   wasserfreiem Äthanol wird eine Lösung von 1, 9 Gew. Teilen Natriumborhydrid in 40   Vol.-Teilen   wasserfreiem Äthanol, bei Zimmertemperatur unter Rühren, zutropfen gelassen, worauf das so erhaltene Gemisch während   l   Stunde bei 50   C gerührt wird. Nach Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 10% iger   Chlorwasserstoffsäure   angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, dann mit   10% iger Natriumhydroxydiösung   alkalisiert und mit Chloroform extrahiert.

   Der Chloroformextrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt ; man erhält in Form einer Flüssigkeit 33   Gew.-Teile 3- (3-Piperidino-l-hydroxypropyl)-5-     phenylisoxazol. 



  Das Hydrochlorid besteht aus Kristallen, die, nach Kristallisieren aus Äthanol, einen F von 174 bis   176  C aufweisen. 



   Analyse her. für C17H22O2N2.HCl: 
 EMI3.8 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> 63, <SEP> 25%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 18%, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 68%, <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 14%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 37%, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 56%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.9 
 Beispiel 4 : 
 EMI3.10 
 
Zu einer Lösung von 14,3 Gew.-Teilen 3-(3-Morpholinopropionyl)-5-phenylisoxazol in 400   Vol.-   Teilen wasserfreiem Äthanol wird eine Lösung von 0, 95 Gew.-Teilen Natriumborhydrid in 200 Vol.Teilen wasserfreiem Äthanol, bei Zimmertemperatur unter Rühren, zutropfen gelassen und das erhaltene Gemisch wird dann bei   500 C   während 30 min gerührt.

   Das Reaktionsgemisch wird dann gemäss dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren behandelt und man erhält in Form einer Flüssigkeit   15, 1 Gew.-Teile     3- (3-Morpholino-1-hydroxypropyl)-5-phenylisoxazol. 



  Das Hydrochlorid besteht aus Kristallen mit, nach Kristallisieren aus Äthanol, einem F von 204 bis     2060   C. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> nO, <SEP> N.,. <SEP> HChC <SEP> 59, <SEP> 17%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 52%, <SEP> N8, <SEP> 63%, <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,42%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 62%, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 70%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

(3PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Isoxazolderivate der allgemeinen Formel (I) : EMI4.4 worin A ein niedriger Alkylenrest ist, R und R'Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten, oder zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedtigen einkernigen heterocyclischen Rmg bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder ein zusätzliches Stickstoffatom enthält, dadurch gekennzeichnet, dass Aminoalkanoylisoxazol-derivate der allgemeinen Formel (II) : EMI4.5 wo-in A, R und R'die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einem Metallhydridkomplex, wie Lithium- EMI4.6 **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.