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mit den oben angegebenen organischen oder anorganischen Säuren in ihre therapeutisch wertvollen Säureadditionssalze überführen.
Die neuen Verbindungen können in die entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen übergeführt werden, indem man die tertiären Basen mit einem Ester umsetzt, der aus einer hydroxylgruppenhaltigen niederen Kohlenwasserstoffverbindung und einer starken anorganischen oder organischen Säure hergestellt ist. Hydroxylgruppenhaltige niedere Kohlenwasserstoffverbindungen enthalten 1-7 Kohlenstoffatome im Molekül, und die Ester derselben sind insbesondere diejenigen von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Besondere Beispiele für solche Ester sind die niederen Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Äthylbromid und Propylchlorid, die niederen
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Alkylarylsulfonate, wie Methy1-p-toluolsulfonat, oder Aralkylhalogenide, wie Benzylchlorid.
Die Quaterni- sierungsreaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Raumtemperatur oder unter Kühlung, bei Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel zu diesem Zweck sind niedere Alkanole, wie Äthanol, Propanol oder
Butanol, organische Säureamide, wie Formamid oder Dimethylformamid. Wenn niedere Alkylhalogenide als Quaternisierungsmittel verwendet werden, sind Formamid und Dimethylformamid die bevorzugten
Lösungsmittel, und die Umsetzung wird vorteilhaft in einem geschlossenen Gefäss unter Druck durchge- führt, der sich beim Erhitzen ausbildet.
Die so gewonnenen quaternären Ammoniumverbindungen können in die entsprechenden quaternären
Ammoniumhydroxyde übergeführt werden. Dies kann durch Umsetzung der quaternären Ammonium- halogenide mit Silberoxyd, durch Umsetzung der Sulfate mit Bariumhydroxyd, durch Behandeln der quaternären Salze mit einem Anionenaustauscher oder durch Elektrodialyse erfolgen. Aus der Base können quaternäre Ammoniumsalze durch Umsetzung mit Säuren, wie den oben für die Herstellung der Säureadditionssalze genannten Säuren, oder gegebenenfalls mit einem niederen Monoalkylsulfat, wie Methylsulfat oder Äthylsulfat, hergestellt werden. Die quaternäre Ammoniumverbindung kann auch ohne Überführung in das quaternäre Ammoniumhydroxyd unmittelbar in ein anderes quaternäres Salz umgewandelt werden.
So erhält man durch Umsetzung eines quaternären Ammoniumjodids mit frisch hergestelltem Silberchlorid das quaternäre Ammoniumchlorid, oder das quaternäre Ammoniumjodid kann durch Behandeln mit Salzsäure in wasserfreiem Methanol in das entsprechende Chlorid übergeführt werden.
Bei der Prüfung nach dem Verfahren von Nickerson und Mitarbeitern (J. Pharm. Expt'l. Ther. 89, S. 167,1947) zeigen die neuen Verbindungen eine stärkere adrenolytische Aktivität als N- (2-Chloräthyl)- dibenzylamin-hydrochlorid. Für die Verwendung zu diesem Zwecke können die Verbindungen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern in Form ihrer Basen oder ihrer Salze gemischt werden. Als Träger kommen organische oder anorganische feste oder flüssige Stoffe in Betracht, die sich zur oralen oder parenteralen Verabfolgung eignen. Als Träger geeignete inerte Stoffe sind Wasser, Glycerin, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Harze, Polyalkylenglykole usw. Die Präparate können als Tabletten, Kapseln, Pillen, Zäpfchen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen hergestellt werden.
Die folgenden Beispiel dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend auszulegen. Die Temperaturangaben beziehen sich auf Celsiusgrade.
Beispiel 1 : Eine Suspension von 42, 5 Gew.-Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 1500 Raumteilen Äther wird unter Rühren und Kühlung allmählich mit 116 Gew. -Teilen 1-Methyl-2, 5-dicarbäthoxy- pyrrolidin in 250 Vol.-Teilen Äther versetzt. Das Gemisch wird 16 h unter Rückfluss erhitzt und der überschüssige Reaktionsteilnehmer mit 25% iger Natronlauge zersetzt. Die Ätherlösung wird dekantiert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand liefert bei der Destillation I-Methyl-2, 5-bishydroxy-
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Thionylchlorid und 100 Vol.-Teilen trockenem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h auf 60 erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der feste Rückstand mit Hexan gewaschen.
Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton und bnttärben mit Aktivkohle
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50 Vol.-Teilen Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Rückfluss erhitzt und 16 h gerührt, worauf man das überschüssige Hydrid mit 25%iger Kalilauge zersetzt. Die Ätherlösung wird dekantiert und
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3 h unter Rühren auf 600 erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben und der harzartige Rückstand kurz mit 20 Vol.-Teilen absolutem Äthanol aufgekocht. Der Alkohol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit Äther gewaschen und mit konz. Kalilauge neutralisiert. Das Öl wird mit Äther extrahiert.
Nach dem Trocknen und Destillieren liefert der Extrakt 1-ss-Phenäthyl-2,5-bischlormethylpyrrolidin; Kp 0,05mm = 124-126 , welches in das Pikrat umgewandelt wird. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthylalkohol zeigt das Pikrat einen Schmelzpunkt von 181-182 o.
Beispiel 4 : 10 Gew.-Teile 1-Phenyl-2,5-dicarbäthoxypyrrolidin (Braun & Seemann, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 56, [1923] S. 1840) werden in das Hydrochlorid übergeführt, welches
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600 erhitzt. Das feste Produkt wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1-Phenyl- 2, 5-bis-chlormethylpyrrolidin-hydrochlorid.
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R <SEP> Schmp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids
<tb> n-C4H9- <SEP> 155-1570 <SEP> C <SEP>
<tb> l-CloH7CH2- <SEP> 154-1560 <SEP> C <SEP>
<tb> 4-CH3-C, <SEP> H4-CH,- <SEP> 168-170 <SEP> 0 <SEP> C <SEP>
<tb> 4-CI-CaH4CH2- <SEP> 174-1750 <SEP> C <SEP>
<tb> 4-CH30-C6H4-CH2- <SEP> 160-163 <SEP> C <SEP>
<tb> 2-Br-CH4-CH2-126-129 <SEP> C <SEP>
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