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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l- (Nieder-tert.-amino-nieder- alkyl) (p-alkoxybenzyl)-benzinidazolen der Formel :
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worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Nieder-tert.-aminogruppe, Ri ein Halogenatom, vor allem Chlor, R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom und alkyl eine Alkylgruppe bedeuten, und ihrer Salze.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Benzimidazolen der obigen Formel, worin A einen niederen Alkylenrest, insbesondere Äthylen, und R eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe, insbesondere aber eine Di-niederalkyl-aminogruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe, darstellt und worin alkyl
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ihrer Salze.
Die neuen Verbindungen sind wirksam als Analgetika und Muskelrelaxantia und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden.
Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel :
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ihre Salze.
Die neuen Benzimidazole werden in an sich bekannter Weise erhalten. Eine Verfahrensweise besteht darin, dass man in die 1-Stellung von 2- (p-Alkoxybenzyl)-5-halogen- oder 5, 6-Dihalogen-benzimidazolen direkt oder stufenweise den Nieder-tert.-amino-niederalkylrest einführt. So kann man beispielsweise ein 2- (p-Alkoxybenzyl)- 5-halogen-benzimidazol mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel :
HO-A-R' umsetzen, wobei A die oben gegebene Bedeutung hat und R'eine Nieder-tel1 :. -aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest, z. B. eine Oxygruppe, bedeutet und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in die tert. Aminogruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandeln, eine Oxygruppe z.
B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung mit einem sekundären Amin. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Einführung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit den 2- (p-Alkoxybenzyl)-benzimidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B.
Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium- tert.-butylat, Kalium-tert.-amylat, Natrium- äthylat, Natriumoxyd oder Natriumhydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der Benzimidazole.
Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt.
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Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt.
Die neuen Verbindungen können als Arznei- mittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, paren- terale oder topicale Applikation geeigneten, phar- mazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle,
Benzylalkohole, Gummi,. Polyalkylenglykole, Vase- line, Cholesterin oder andere bekannte Arznei- mittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben,
Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Ge- gebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Sta- bilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur
Veränderung des osmotischen Druckes oder
Puffer. Sie können auch noch andere therapeu- tisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 2, 7g 2- (p-Methoxybenzyl)-5-chlor- benzimidazol werden in 100 cm3 absolutem Di- oxan gelöst, 0, 4 g Natriumamid werden unter Rüh- ren zugefügt, die Reaktionsmischung auf 70 er- wärmt und bei dieser Temperatur 1, 4 g ss-Diäthyl- aminoäthylchlorid, gelöst in 10 cm3 Dioxan, wäh- rend einer Stunde langsam zugetropft. Unter Rüh- ren wird die Reaktionsmischung 4 Stunden bei 70 gehalten, dann mit Norit versetzt, filtriert, einge- dampft und in 100 cm3 Äther aufgenommen.
Die ätherische Lösung wird dreimal mit 20 cm3
1-n. Salzsäure ausgeschüttelt, der Salzsäureauszug mit Natronlauge alkalisch gestellt und die freige- setzte Base in Äther aufgenommen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Lösen in Alkohol und Zugabe von einem Äquivalent alkoholischer Salzsäure wird die Base in ihr Hydrochlorid übergeführt. Das so erhaltene
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- Diäthylamino - äthyl) - 2- (p-methoxybenzyl) -183-1840.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- (pMethoxy-benzyl)-5-chlor-benzimidazol kann wie folgt hergestellt werden : 11, 8 g p-Methoxybenzyl-cyanid werden in einer Mischung von 80 cm Chloroform und 4, 64 cm3 Äthanol gelöst. Die Mischung wird bei 0 0 mit trockenem Salzsäuregas gesättigt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. 10 g 2-Amino-5-chlor-anilin, in 100 cm3 Chloroform gelöst, werden nun zu der oben genannten Reaktionsmischung zugefügt und das ganze 12 Stunden am Rückfluss gehalten. Zu der abgekühlten Reaktionsmischung werden 200 cm3 Wasser zugefügt und soviel wässeriges Ammoniak, dass nach dem Durchschütteln der zwei Phasen die wässerige Schicht deutlich alkalisch reagiert.
Die Chloroformschicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Chloroform-Ligroin kristallisiert. Das erhaltene 2- (p-Methoxybenzyl)-5-chlor-benzimid- azol schmilzt bei 169 :.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der allgemeinen Formel :
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worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Nieder-tert.-aminogruppe, Ri ein Halogenatom, vor allem Chlor, R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom und alkyl eine Alkylgruppe bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in die 1-Stellung von 2- (p-Alkoxybenzyl) -5-halogen
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rest einführt und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze überführt.
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