AT205970B - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l- (Nieder-tert.-anino-nieder-   alkyl)-2- (p-alkylbenzyl)-benzimidazolen   der Formel : 
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 worin A einen niederen Alkylenrest, Reine Nieder- 
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  Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Benzimidazolen der obigen Formel, worin A einen niederen Alkylenrest, insbesondere Äthylen, und R eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Piperazino-oder Morpholinogruppe, besonders aber eine Di-niederalkyl-aminogruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe, darstellt und worin alkyl für eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, steht und worin   R   und Ru die angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer Salze. 



   Die neuen Verbindungen sind wirksam als Analgetika und Muskelrelaxantia und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel : 
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 worin alkyl für eine Niederalkylgruppe steht,   R   Chlor und   R2   Wasserstoff oder Chlor bedeuten, 
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 (ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-methyl-benzyl)-dichlor-benzimidazol und ihre Salze. 



   Die neuen Benzimidazole werden in an sich bekannter Weise erhalten. Eine Verfahrensweise besteht z. B. darin, dass man in die 1-Stellung von   2- (p-Alkylbenzyl)-5-halogen- oder-5, 6-dihalogen-    benzimidazolen direkt oder stufenweise den tert. Amino-niederalkylrest einführt. So kann man ein   2- (p-Alkyl-benzyl)-5-halogen- oder-5, 6-dihalo-    gen-benzimidazol mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel : 
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 umsetzen, wobei Adie oben angegebene Bedeutung hat und   R'eine Nieder-tert.-aminogruppe   oder einen in eine solche überführbaren Rest, z. B. eine Oxygruppe, bedeutet und in den erhaltenen
Verbindungen mit einem in die tert. Amino- gruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandeln, eine Oxygruppe z. B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung mit einem sekundären Amin.

   Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Einführung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit den 2- (pAlkyl-benzyl)-benzimidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali-und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B.

   Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenillithium,   Kalium-tert.-butylat,   Kaliumtert.-amylat, Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natriumhydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der Benzimidazole.
Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit von   Verdünnungs- und   bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig, bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt. 

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    Je nach der Arbeitsweise erhält man neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren. 



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. 



  Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt. 



  Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungrn, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



  Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



  Beispiel : 2, 56 g 2- (p-Methyl-benzyl)-5-chlor-benzimid- azol, gelöst in 50 cm3 Dioxan, werden bei 70   mit 0, 4 g Natriumamid versetzt. Bei der gleichen Temperatur wird während einer halben Stunde 1, 4 g ss-Diäthylamino-äthylchlorid, gelöst in 10 cm3 Dioxan, zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Reaktionsmischung für 2 Stunden bei 700 gehalten, dann nach Zugabe von Norit heiss filtriert eingedampft und der Rückstand in 100 cm3 Äther aufgenommen. Der Ätherextrakt wird mit 50 cm3 1-n. wässeriger Salzsäure ausgezogen, die wässerige Schicht mit Natronlauge alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in 100 cm3 Äther aufgenommen.

   Der Äther-   extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Zugabe von einem Äquivalent alkoholischer Salzsäure in das   l- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-methyl-benzyl)-5-    chlor-benzimidazol-hydrochlorid vom F. 90 bis   1100   übergeführt. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- (pMethylbenzyl)-5-chlor-benzimidazol kann wie folgt hergestellt werden :   7, 86   g p-Methyl-benzyl-cyanid in 3, 5 cm3 Äthanol und 100 cm3 Chloroform werden bei 0   mit trockenem Salzsäuregas gesättigt, 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit   7,     13 g 2-Amino-5-chlor-anilin   versetzt und 12 Stunden am Rückfluss gekocht. 



   Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird kräftig mit 100 cm3 1-n. wässeriger Ammoniaklösung durchgeschüttelt, die klare Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Magensiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. 



   Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 2- (pMethyl-benzyl)-5-chlor-benzimidazols liegt bei   163 .   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der allgemeinen Formel : 
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 worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Nieder-   tert.-aminogruppe, Ri   ein Halogenatom und alkyl eine Alkylgruppe bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in die 1-Stellung von   2- (p-Alkylbenzyl) -5-halogen- oder -5, 6-di   halogen-benzimidazolen direkt oder stufenweise einen Nieder-tert.-amino-niederalkylrest einführt und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze überführt. 
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Claims (1)

1. einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-AR'umsetzt, wobei A einen niederen Alkylenrest und R'eine Nieder-tert.-aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest bedeutet, und in erhaltenen Verbindungen mit einem in eine tert. Aminogruppe überführ- baren Rest diesen in eine solche umwandelt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2- (p-Alkyl- benzyl)-5-halogen-oder-5, 6-dihalogen-benzimid- azol mit einem tert. Aminoalkylhalogenid umsetzt. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, EMI2.3