AT214429B

AT214429B - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther

Info

Publication number: AT214429B
Application number: AT341460A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-08-10
Filing date: 1959-11-05
Publication date: 1961-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von basischen Phenoläthern der Formel
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worin R1 einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Rg die gleiche Bedeutung wie R2 hat oder mit Vorteil für Wasserstoff steht und wobei R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden können und n eine ganze, niedere Zahl, mindestens aber 2 bedeutet, und ihren Salzen.

Die Erfindung betrifft besonders die Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin Ri bis R3 die oben gegebene Bedeutung besitzen, wobei sie zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome, enthalten und n für eine Zahl von 2 bis 4 steht, und ihren Salzen und vor allem von Verbindungen der Formel
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worin R1 und R2 die oben gegebene Bedeutung haben, wobei sie zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome, enthalten, und ihren Salzen.

Der Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters R1 mit 3-7 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise ein Alkylrest, wie Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Heptyl, ein Cycloalkylrest, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder ein ungesättigter Rest, wie Allyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. R2 ist zweckmässig ebenfalls aliphatischen Charakters, vor allem ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1-10, insbesondere 3-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einniederer, gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Methallyl, Butyl, sek. Butyl, Pentyl oder Hexyl, oder auch ein Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Rg kann die gleichen Bedeutungen wie R2 haben, mit Vorteil steht es jedoch für Wasserstoff. Zusammen mit dem Stickstoffatom können R2 und Rg z. B. einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest darstellen.

Die neuen Verbindungen, ganz besonders diejenigen der Formel
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worin Ri einen Butyl- oder Pentylrest und R2 Methyl oder Äthyl oder einen Propyl- oder Butylrest bedeutet, und ihre Salze besitzen gute lokalanästhetische Eigenschaften und sollen dementsprechend als Heilmittel verwendet werden.

In erster Linie sind hier zu erwähnen das N- [ss- (m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-methylamin, das N- [ss- (m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-isobutyl- amin und das N- [ss- (m-n-Butoxyphenoxy)- äthyl]-n-butylamin und ihre Salze.

Die neuen basischen Phenoläther werden nach
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deutung haben, z. B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel
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Erhaltene Verbindungen, in denen Rg Wasserstoff bedeutet, können, wenn erwünscht, am Stickstoff in üblicher Weise durch den Kohlenwasserstoffrest R3 substituiert werden.

Die genannten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden.

Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzo1- oder Toluolsulfon- säure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 33, 2- (0, 20Mol) m-n-Butoxyphenol, 41, 3g (0, 24 Mol) N- (ss-Chloräthyl)- diäthylamin-hydrochlorid und 83 g (0, 6 Mol) Pottasche werden in 400 cm3 Aceton 12 Stunden unter kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, nutscht von den anorganischen Salzen ab und engt das Filtrat bis fast zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und durch mehrmaliges Ausschütteln mit verdünnter Natronlauge vom Ausgangsphenol befreit. Man wäscht die Chloroformlösung anschliessend mehrere Male mit Wasser und trocknet sie dann über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Abdampfendes Lösungsmittels hinterbleibt ein dunkler Rückstand, welcher
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aus Essigester vom F. 109-110 .

Beispiel 2 : 83 g (0, 50 Mol) m-n-Butoxyphenol, 110g (0, 59 Mol) N- (Y-Chlorpropyl)- diäthylamin-hydrochlorid und 208 g (1, 50 Mol) wasserfreie Pottasche werden in 800 cm3 Aceton unter kräftigem Rühren 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man von anorganischen Bestandteilen ab, dampft das Filtrat ein und löst den Rückstand in Chloroform.

Zur Entfernung des Ausgangsphenols schüttelt man mehrere Male mit verdünnter Natronlauge aus. Schliesslich wäscht man die Chloroformlösung mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand ergibt bei der Destillation das [y- (m- n-Butoxyphenoxy)-propyl]-N, N-diäthylamin der Formel
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als gelbes Öl vom Kp.,os 116-120 .

Das Citrat kristallisiert aus Äthanol-Essigester in sehr feinen Kristallen vom F. 87-88 .

Auf analoge Weise erhält man a) aus m-n-Butoxyphenol und N- (ss-Chlor- äthyl)-n-butylamin-hydrochlorid das N- [ss- (m-n- Butoxyphenoxy) -äthyl]-n-butylamin-hydrochlorid vom F. 157-158 (aus Äthanol-Äther) ; die freie Base siedet bei 123-126'/0, 05 mm ; b) aus m-n-Propoxyphenol und N- (ss-Chlor- äthyl)-n-propylamin-hydrochlorid das N- [ss- (m- n-Propoxyphenoxy)-äthyl]-n-propylamin-hydro-

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rid vom F. 151-153 (aus Methanol-Essigester) ;

r) aus m-n-Pentoxyphenol und N- (ss-Chlor- äthyl)-sek.-butylamin-hydrochlorid das N- [ss- (m-
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butylamin- hydro-methylamin-hydrochlorid das N- [ss- (m-n-But- oxyphenoxy) - äthyl] - methylmin - hydrochlorid vom F. 138-139 (aus Äthanol-Essigester) ; die freie Base siedet bei 110-112 /0, 08mm ;
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(ss-Chloräthyl)-phenoxy)-äthyl]-n-butylamin-hydrochlorid vom F. 140-142 (aus Essigester) ; die freie Base siedet bei 118-125'/0, 1 mm.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther der Formel
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worin R einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen
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für Wasserstoff steht, wobei R2 und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden können, und n eine niedere ganze Zahl, mindestens aber 2, ist, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenole der allgemeinen Formel
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Verbindungen, in denen R3 Wasserstoff ist, diesen durch einen Kohlenwasserstoffrest ersetzt und bzw. oder erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen verwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Verbindungen ausgeht, in deren Formeln R1, R2 und n die in An- : spruch 1 angegebene Bedeutung haben und Rg Wasserstoff bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- zeichnet, dass man von solchen Verbindungen ausgeht, in deren Formeln R und n die in Anspruch J 1 gegebene Bedeutung haben, R2 für einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters <Desc/Clms Page number 4> steht und R3 die gleiche Bedeutung wie R2 hat oder für Wasserstoff steht und die Reste R bis Rg zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Verbindungen ausgeht, in deren Formeln R1 und R2 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, zusammen aber mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten, R3 für Wasserstoff und n für die Zahl 2 steht.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Verbindungen ausgeht, in deren Formeln Ri für n-Butyl steht und R2 einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen darstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Verbindungen ausgeht, in deren Formeln R1 einen Butyl-oder Pentylrest und R2 einen Propyl-oder Butylrest bedeuten.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Verbindungen ausgeht, in deren Formeln Ri n-Pentyl und R2 Isopropyl bedeuten.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Verbindungen ausgeht, in deren Formeln R. n-Pentyl und R2 Isobutyl bedeuten.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 2,5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Verbindungen ausgeht, in deren Formeln Ri und R2 n-Butyl bedeuten.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 2,5 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als den Rest des Aminoalkohols abgebende Verbindung einen reaktionsfähigen Ester desselben, vorzugsweise ein Halogenid, zweckmässig in Form eines Salzes, verwendet.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 3,4, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als den Rest des Aminoalkohols abgebende Verbindung einen reaktionsfähigen Ester desselben, vorzugsweise ein Halogenid, zweckmässig in Form eines Salzes, verwendet.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als den Rest des Aminoalkohols abgebende Verbindung einen reaktionsfähigen Ester desselben, vorzugsweise ein Halogenid, zweckmässig in Form eines Salzes, verwendet.