AT214907B

AT214907B - Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazino-Äther

Info

Publication number: AT214907B
Application number: AT101160A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-02-11
Filing date: 1960-02-10
Publication date: 1961-05-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazino-Äther
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Äthern der Formel
EMI1.1
worin R einen niederen Alkylrest, wie Äthyl oder Propyl, besonders aber Methyl bedeutet, und R'einen Rest aliphatischen Charakters darstellt., sowie ihrer Salze. Ein Rest aliphatischen Charakters ist insbesondere ein substituierter oder unsubstituierter aliphatischer, cycloaliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder ein Benzylrest, der auch Substituenten, wie niedere Alkoxygruppen, z. B. Methoxy, Äthoxy, Methylendioxy, niedere Alkylreste, z. B. Methyl oder Äthyl, oder Halogenatome, z. B.

Chlor, Brom oder Jod oder Trifluormethyl, enthalten kann, vor allem aber ein niederer Alkyl-oder Alkenylrest, wie Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, in erster Linie jedoch Methyl, oder ein niederer Alkoxyalkylrest, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxy-äthylrest.

Die neuen Äther besitzen eine wertvolle zentralerregende Wirkung mit aussergewöhnlicher Verteilung der zentralen Angriffspunkte.

Sie können daher zur Steigerung zentraler Funktionen, wie z. B. bei zentralen Depressionszuständen, Verwendung finden.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin Alk einen niederen Alkylrest, vor allem Methyl oder Äthyl, insbesondere jedoch Butyl bedeutet, und ihre Salze.

Die neuen Äther werden nach an sich bekannten Verfahren gewonnen. Man geht so vor, dass man in Verbindungen der Formel R-X-CH2-CH2- OR', worin R und R'die oben gegebene Bedeutung haben, und X einen in die Hydrazinomethylengruppe
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überführbaren Rest darstellt, diesen in die Hydrazinomethylengruppe umwandelt.

Der Rest X ist vor allem durch eine Reduktion und/oder gegebenenfalls Hydrolyse in die Hydrazinomethylengruppe umwandelbare Gruppe. In erster Linie kommen hier Reste der Formel
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oder ihre N-acylierten Derivate in Betracht.

Die Reduktion kann mit naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit einem Wasserstoffabgebenden Mittel, wie einem komplexen Metallhydrid, erfolgen und wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Insbesondere kann man in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise fein verteilten Platins, reduzieren. Dabei können eventuell vorhandene hydrogenolytisch abspaltbare Acylreste, z. B. Carbobenzoxyreste, abgespalten werden.

Auch Gruppen der Formel
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kommen in Betracht, worin X'eine N-Nitroso- aminogruppe, die N-acyliert sein kann, wie eine N-Nitroso-urethan-oder-harnstoffgruppierung bedeutet, die durch übliche Reduktion, gegebenenfalls gefolgt von Hydrolyse, verfahrensgemäss umgewandelt werden.
EMI1.6
oder N-Methylidenhydrazinogruppe oder eine N-Nitroso-glycinester-oder Sydnongruppierung

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Die neuen Verbindungen, ihre Salze oder entsprechenden Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial.

Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Vaseline, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Eine neutral reagierende Lösung von 25 g Hydrazinhydrat in 250 cm3 2-n. Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 51 g ss-Methoxy-äthyl-methylketon versetzt. Das so erhaltene Hydrazon hydriert man hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 12 Atm mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb einer Stunde wird die für ein halbes Mol berechnete Menge Wasserstoff, 11, 2 l, aufgegenommen. Man nutscht dann vom Katalysator ab, dampft im Vakuum zur Trockne und versetzt den Rückstand mit 500 cm3 konz. Natronlauge, wobei sich 2-Hydrazino-4-methoxy-butan der Formel
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langsam als Öl abscheidet. Nach Abtrennung im Scheidetrichter lässt es sich bei einem Druck von 11 mm Hg. bei 72-730 destillieren.

Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 68 g Hydrazin-hydrochlorid in 300 cm3 Wasser gibt man 116 g ss-Äthoxy-äthyl-methylketon in 200cm3 Äthanol. Nach Zugabe von 2 g Platinoxyd wird bei Zimmertemperatur und einem Druck von 80 Atm hydriert. Nach einer Stunde ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Dar Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Auf Zugabe von 500 cm3

konz. Natronlauge zum Rückstand scheidet sich ein Öl ab, das abgetrennt, über Kaliumhydroxyd getrocknet und im Wasserstrahlvakuum destilliert wird. Das 2-Hydrazino-4-äthoxy-butan der Formel
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siedet bei 77-78 /11 mm.

Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 144 g ss-Butoxy-äthyl-methylketon in 200 cm3 Äthanol gibt man 68 g Hydrazin-hydrochlorid in 300 cm3 Wasser und hydriert das Gemisch nach Zugabe von 2 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 80 Atm. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist (l Stunde), wird der Katalysator abgenutscht und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 500 cm3 konz. Natronlauge, wobei sich ein Öl abscheidet, das über Kaliumhydroxyd getrocknet und anschliessend fraktioniert wird.

Bei 108 bis 110 /11 mm destilliert das 2-Hydrazino-4-nbutoxy-butan der Formel
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Beispiel 4 : Eine Lösung von 119 g ss-Benzyl- oxy-äthyl-methylketon in 200 cm3 Äthanol wird mit 49 g Hydrazin-hydrochlorid in 200 cm3 Wasser versetzt und nach Zugabe von 3 g Platinoxyd unter einem Druck von 80 Atm bei Zimmer- temperatur hydriert. Nach einer Stunde ist die Wasserstoffaufnahme beendet und der Kata- lysator wird abfiltriert. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 500 cm3 konz. Natronlauge und trocknet das abgeschiedene Öl über Natriumhydroxyd. Das so erhaltene 2-Hydrazino-4-benzyloxy-butan der Formel
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destilliert bei 103-107 /0, 3 mm.

Das als Ausgangsmaterial verwendete ss-Benzyl- oxy-äthyl-methylketon kann folgendermassen hergestellt werden :
Zu einer Mischung von 220 g Benzylalkohol und 140 g Methylvinylketon gibt man bei Zimmertemperatur 1 cm3 konzentrierte Schwefelsäure und lässt während 24 Stunden stehen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 20 g Magnesiumoxyd versetzt, gut durchgerührt und abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum destilliert. Man erhält so das ss-Benzyloxy-äthyl-methylketon der Formel
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das bei 125-130 /12 mm siedet.
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chlorid in 200 cm3 Wasser und hydriert das Gemisch nach Zugabe von 2 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 80 Atm. Nach einer Stunde ist die Wasserstoff- aufnahme beendet.

Man nutscht den Katalysator ab, dampft zur Trockne ein und versetzt den Rückstand mit 500 cm3 konz. Natronlauge. Es scheidet sich ein Öl ab, das der fraktionierten Destillation unterworfen wird. Bei 142-148 / 0, 3 mm siedet das 2-Hydrazino-4- (ss-n-butoxy- äthoxy)-butan der Formel
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Das ss- (ss'-n-Butoxy-äthoxy)-äthyl-methylketon kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung von 118 g 2-n-Butoxy-äthanol und 70 g Methyl-vinylketon wird mit 1 cm3 konz. Schwefelsäure versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 20 g Magnesiumoxyd wird gut durchgerührt und filtriert.

Das Filtrat wird destilliert, wobei das ss- (ss'-n-Butoxy-äthoxy)- äthyl-methylketon der Formel
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bei 122-125 /12 mm siedet.
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Keton wird hierauf im Vakuum abdestilliert. Es verbleibt ein Öl, das man in 200 cm3 Äthanol löst und nach Zugabe von 1, 0 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 5 atü hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators dampft man zur Trockne ein und kocht den Rückstand während drei Stunden mit 200 cm 3 2-n. Schwefelsäure.

Anschliessend wird die wässerige Lösung durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther

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worin R einen niederen Alkylrest und R'einen Rest aliphatischen Charakters darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der
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überführbaren Rest darstellt, diesen in die Hydrazinomethylengruppe umwandelt und, wenn erwünscht, erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass X ein durch Reduktion und/oder gegebenenfalls Hydrolyse in die Hydrazinomethylengruppe überführbarer Rest ist.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, EMI4.4 Formel EMI4.5 darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass X eine reaktionsfähig veresterte Oxymethylengruppe darstellt.

5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass X die Aminomethylengruppe darstellt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel CH3-X-CH2-CH2-O-Alk, worin Alk einen niederen Alkylrest, vor allem Methyl, bedeutet und X obige Bedeutung hat, verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel CH3-X-CH-CH2-O-R, worin R einen Alkoxyalkylrest darstellt und X obige Bedeutung hat, verwendet.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel EMI4.6 EMI4.7 worin X obige Bedeutung hat, verwendet.