AT221503B

AT221503B - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze

Info

Publication number: AT221503B
Application number: AT942760A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-12-18
Filing date: 1960-12-16
Publication date: 1962-06-12

Description

Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von basischen Phenoläthern der Formel
EMI1.1
worin R einen gesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest, der auch in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und R. einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihren Salzen.

Der gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene gesättigte niedere Kohlenwasserstoffrest R ist vor allem aliphatischer Natur, z. B. ein niederer Oxaalkylrest, wie der 4-Qxa-pentyl- (I) -rest, oder vorzugsweise ein niederer, gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, sek.

Butyl, Amyl, Isoamyl oder Hexyl, vor allem aber n-Propyl. Als niedere Kohlenwasserstoffreste R1 sind die eben erwähnten oder Alkenylreste, wie Allyl, vor allem Alkylreste, wie Methyl, anzuführen.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen ausgesprochen sympathicolytische Wirkung mit einer bradykarden und sedativen Wirkungskomponente. Sie sollen dementsprechend als Medikamente verwendet werden.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin R2 und Ra niedere Alkylreste mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihre Salze, und besonders diejenigen der Formel
EMI1.3
worin R4 für einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest steht, und ihre Salze.

Die sedative Wirkungskomponente ist besonders ausgeprägt beim N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)-n- propylamin und seinen Salzen, dessen Herstellung damit auch einen besonderen Gegenstand der Erfindung darstellt.

Die neuen basischen Phenoläther werden gewonnen, indem man Ester der Formel
EMI1.4
worin R und Ri die oben gegebene Bedeutung haben, oder Salze davon unter Abspaltung von Kohlendioxyd erhitzt.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder ihrer Salze.

Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren

wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzoloder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Sie können auch in Form ihrer Salze verwendet werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver- änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel :
In eine eisgekühlte Lösung von zirka 150 g (1, 5 Mol) Phosgen in 600 cm3 trockenem Benzol lässt man unter Rühren langsam eine Mischung von 124 g (1, 0 Mol) Guajakol und 121 g (1, 0 Mol) Dimethylanilin einfliessen, wobei die Reaktionstemperatur 100 nicht übersteigen soll. Man rührt anschliessend 12 Stunden weiter und extrahiert dann mit 400 cm3 2 n-Salzsäure und ebensoviel Wasser. Die benzolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 500 abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so das o-Methoxyphenoxy-ameisensäurechlorid als farblose Flüssigkeit vom Kp. mm : 109-113 .

Zu einer Lösung von 93, 5 g (0, 5 Mol) o-Methoxyphenoxy-ameisensäurechlorid in 500 cm3 Methylenchlorid tropft man unter Rühren und guter Eiskühlung 96, 5 g (0, 5 Mol) in 300 cm3 Methylenchlorid gelöstes N-Benzyl-N-propyl-N- (ss-hydroxyäthyl)-amin zu. Hierauf lässt man die klare Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Extraktion mit 500 cm3 eiskalter n-Natronlauge und zwei 500 cm3Portionen Wasser trocknet man die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft dann das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 500 cm3 Feinsprit gelöst und in Gegenwart von 2 g 10%iger Palladiumkohle bei 40-45 katalytisch entbenzyliert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum.

Der Rückstand, der die Verbindung der Formel
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enthält, wird decarboxyliert, indem man ihn während einer Stunde auf 180-1900 erhitzt. Nach dem Abkühlen rührt man das Produkt in 500 cm3 2 n-Salzsäure ein, extrahiert die Neutralprodukte mit Äther und macht die saure wässerige Lösung durch Zugabe von 250 cm3 5 n-Natronlauge alkalisch. Extraktion mit Methylenchlorid liefert das N- [ss- (o-Methoxyphenoxy)-äthyl]-n-propylamin der Formel
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das bei der Destillation im Hochvakuum als farbloses Öl vom Kp. o, i : 93-95 erhalten wird. Das Hydrochlorid schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 141-142 o.

In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten : das N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)- methylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester ; F. 134-135 ); das N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)- isobutylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester; F. 147-149 ); das N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)n-butylamin (Hydrochlorid aus Essigester ; F. 148-150 ) ; das N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)-äthylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester ; F. 105-107 ) ; das N- (o-Methoxyphenoxy-äthyl)-tert. butylamin ; Kip.", : 85-90' (Hydrochlorid aus Essigester-Äther ; F. 131-133 ) ; das N- (o-Methoxyphenoxy- äthyl)-isopropylamin ;

Kp. : 145-146 (Hydrochlorid aus Essigester-Äther ; F. 93-95 ) ; das N- (o-

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(y-methoxy-propyl)-amin, Kp. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther der Formel
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worin R einen gesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest, der auch in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und Ri einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester der Formel
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worin R und R. i die oben gegebene Bedeutung haben, oder Salze davon unter Abspaltung von Kohlendioxyd erhitzt und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen verwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man von Kohlensäureestern der Formel II, worin R und Ri niedere Alkylreste mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen darstellen, oder deren Salzen ausgeht.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Kohlensäureestern der Formel II, worin Ri für den Methylrest und R für einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest steht, oder deren Salzen ausgeht.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man vonn-Propylaminoäthyl- (o-methoxy-phenyl)-carbonat oder seinen Salzen ausgeht.