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Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther und ihrer Salze Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin Ph ein l, 2-Phenylenrest ist, Ar einen Phenylenrest bedeutet, Alk eine niedere Alkylengruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen 0 und'Am ist, Am eine disubstituierte Aminogruppe ist, R einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet und die Gruppe der Formel - (CnH2n-4) - für einen unverzweigten Alkenylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen steht, und der davon abgeleiteten Salze.
Der 1, 2-Phenylenrest ist unsubstituiert ; er kann aber auch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten in beliebiger Stellung enthalten. Geeignete Substituenten sind z. B. niedere Alkylreste, wie Methyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, niedere Alkenyloxygruppen, wie Allyloxy,
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Nitro-oder Trifluormethylgruppen.
Die Gruppe der Formel- (CnH2n-4)- stellt einen unverzweigten Alkenylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen dar. Sie ist mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Restes Ph verbunden und trägt die Gruppen Ar und R. Solch ein Rest ist vor allem der l, 4-But-l-enylenrest, wie auch der l, 4-But-2-enylenrest, der 1, 5-Pent-1-enylenrest, der l, 5-Pent-2-enylenrest oder der l, 5-Pent-3-enylenrest.
Die Verbindungen der Erfindung sind besonders 3,4-Dihydronaphthaline oder auch in zweiter Linie 2,3-Dihydronaphthaline oder Benzösuberene.
Die niedere Alkylgruppe des tert. Amino-niederalkoxyrestes, der sich in beliebiger Stellung, vor allem jedoch in 4-Stellung des Phenylrestes Ar befinden kann, besitzt vorzugsweise 2-7, vor allem 2
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2-äthylentylen, 1, 5-Hexylen, 1, 6-Hexylen oder 1, 7-Heptylen. Die tert. Aminogruppe ist z. B. eine Diniederalkylaminogruppe, worin die Niederalkylreste vorzugsweise je 1 - 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.
B. die Dimethylamino-, Methyläthylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino- oder Diisopropylaminogruppe oder eine Alkylenaminogruppe, in welcher der Alkylenrest 4 - 8 Kohlenstoffatome aufweist, eine Azaalkylenaminogruppe, worin der Alkylenrest 4-6 Kohlenstoffatome besitzt, eine Oxaalkylenamino- oder Thiaalkylenaminogruppe, worin der Alkylenrest vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome aufweist. Zu erwähnen sind beispielsweise Pyrrolidino, 2-Methylpyrrolidino, Piperidin, 2-Methylpiperidino, 4-Methylpiperidino, N, N- (1, 6-Hexylen) -imino, N, N- (l, 7-Heptylen) -imino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-Äthylpiperazino, 4-Hydroxyäthylpiperazipo, N, N- (3-Aza-1, 6-hexylen) -imino, N, N- (3-Aza-3-methyl-l, 6- - hexylen)-imino.
N, N- (4-Aza-l,'7-heptylen)-imino, N, N- (4-Aza-4-methyl-1, 7-heptylen)-imino, Morpholino, 3-Methylmorpholino oder Thiamorpholino.
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In der tert. Aminoniederalkoxygruppe kann der niedere Alkylrest entweder teilweise oder ganz Teil eines gesättigten heterocyclischen Ringes sein, dessen heterocyclisches Glied das Stickstoffatom der tertiären Aminogruppe ist. Zu nennen ist z. B. der l-Methyl-2-piperidylmethyl-, 1-Methyl-3-piperidylme-
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zusätzliche Substituenten in beliebiger Stellung aufweisen, vor allem Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, niedere Alkylreste, wie Methyl, niedere Halogenalkylreste, wie Trifluormethyl oder eine zusätzliche tert. Aminoniederalkoxygruppe der angegebenen Art.
Der Rest R stellt vor allem einen Phenylrest dar, der unsubstituiert oder substituiert sein kann, z. B. wie es oben für den Rest Ph angegeben ist. Der Rest R kann, wie oben angegeben, auch einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, vor allem einen Pyridylrest, wie z. B. 3-oder 4-Pyridyl, darstellen.
Die neuen Verbindungen besitzen östrogene Eigenschaften und können als östrogene Mittel, z. B. bei der Fütterung von Tieren zur Erhöhung der Gewichtszunahme und der Verbesserung der Futterausnutzung, verwendet werden. Die neuen Verbindungen besitzen ferner hypocholesterolämische Eigenschaften und können entsprechend als Medikamente Anwendung finden.
Die neuen Verbindungen besitzen auch wertvolle Antifünguswirkungen und können dementsprechend als Heilmittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Sie sind z. B. wirksam gegen Pilze, die oberflächliche Dermatophytosen hervorrufen, wie Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton gallinae, Trichophyton interdigitale, Microsporum audouini, Microsporum canis, Microsporum gypseum, und können damit z. B. bei den entsprechenden Erkrankungen, wie Dermatophytosis, angewendet werden.
Sie wirken auch gegen solche Pilze, welche chronische Infektionen der Haut und der darunter liegenden Gewebe verursachen, wie z. B. Sporotrichiumschenkii, oder gegen Pilze, welche tiefer sitzende systemische Mykosen verursachen, wie Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, und können dementsprechend angewendet werden. Die neuen Verbindungen sind auch wirksam gegen Actinomyceten, wie Nocardia asteroides, gegen grampositive Bakterien, wie Diplococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, oder gramnegative Bakterien, wie Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, und gegen Protozoen, wie Trichomonas vaginalis, und können entsprechend in der Heilkunst angewendet werden.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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worin Ph'vor allem für 1,2-Phenylen, jedoch auch für Niederalkyl-1, 2-phenylen, Niederalkoxy-1, 2- - phenylen, Halogen-1, 2-phenylen, Nitro-1, 2-phenylen oder Trifluormethyl-1, 2-phenylen steht. Am* vor allem eineDiniederalkylaminogruppe, aber auch eine Alkylenaminogruppe, worin Alkylen 4 - 7 Koh-
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pe Am'vom Sauerstoffatom durch 2 oder 3, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatome trennt, und R'vor allem einen unsubstituierten Phenylrest oder auch Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Halogenphenyl oder einen Rest der Formel Am'- {Cm'H2m') -O-phenyl- darstellt, worin Am'und die Gruppe der Formel - (Cj 'Hg, ')- die oben genannte Bedeutung haben, sowie ihre Säureadditionssalze,
vor allem die therapeutisch verwendbaren.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
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worin Ph, R, Ar und die Gruppe der Formel'(CnHHn )- die oben genannte Bedeutung besitzen, zusammen mit einem tert. Aminoalkohol der Formel
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worin Alk und Am die obige Bedeutung haben, in den gemischten Kohlensäureester überführt und aus diesem, z. B. durch Erhitzen, Kohlendioxyd abspaltet,
Die Reaktion des Ausgangsmaterials mit dem tert. Aminoalkohol wird vorzugsweise in Gegenwart eines disubstituierten Carbonats durchgeführt, z. B. eines Diarylcarbonats, wie Diphenylcarbonat, oder in erster Linie mit einem Diniederalkylcarbonat, z. B. Dimethylcarbonat, Äthylmethylcarbonat, Di-
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aluminat, eines Metall-niederalkanolats, z. B.
Natriumäthanolat oder Titaniumbutylat, durchführen, wobei gleichzeitig das Kohlendioxyd aus dem erhaltenen Ester abgespalten wird. Die Reaktion wird in erster Linie in Abwesenheit eines Lösungsmittels, kann aber auch in Gegenwart eines solchen oder einer Mischung solcher vorgenommen werden, falls erwünscht auch in einer Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
So kann man eine Verbindung der Formel
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worin Ph und R die oben genannte Bedeutung haben und die Gruppe der Formel -(CnH2n-3)- einen unver-
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genatom, wie Chlor, Brom oder Jod, darstellt, und in der erhaltenen Verbindung die Elemente des Wassers durch Behandlung mit dehydratisierenden Mitteln abspalten und die in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe, z. B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, in die freie Hydroxylgruppe überführen. Die Hy-
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chlorid, oder mit einem basischen Mittel, wie Natronlauge, durchgeführt. Die Hydrogenolyse wird ebenfalls in üblicher Weise vorgenommen.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen als freie Basen oder in Form ihrer Salze erhalten. Als Salze kommen Säureadditionssalze, z. B. therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Pivalin-, Glykolsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthan-1, 2-disulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluol-oder Naphthalin-2-sulfonsäure, in Frage.
Andere Säureadditionssalze können auch als Zwischenprodukte verwendbar sein, wie z. B. für die Herstellung von therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen oder für die Reinigung der freien. Basen oder zu ihrer Identifizierung. Je nach der Natur der Endprodukte und den Reaktionsbedingungen lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.
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Ein entstandenes Salz kann in die freie Base umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit einem alkalisches Mittel, wie einem Metallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, einem Metallcarbonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, oder einem entsprechenden Bicarbonat oder Ammoniak, oder durch Behandlung mit einem Hydroxylion-Austauscherharz.
Ein erhaltenes Salz, vor allem ein Salz mit einer anorganischen Säure, kann in ein anderes Salz umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit einem geeigneten Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem das entstehende anorganische Salz unlöslich ist und daher aus der Reaktion entfernt werden kann, oder durch Behandlung mit einem Anion-Austauscher.
Eine freie Base kann in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit der entsprechenden Säure oder mittels eines geeigneten Anion-Austauschers. Ein Salz kann auch in Form eines Hydrates gewonnen werden oder es kann mit Kristallösungsmitteln kristallisieren.
Erhaltene Mischungen isomerer Verbindungen lassen sich in üblicher Weise in die einzelnen Isomeren trennen. So kann man Mischungen von Racematen in die einzelnen reinen Racemate auftrennen und/ oder Racemate in die optisch aktiven Formen zerlegen.
Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, welche zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen können in der Form von pharmazeutischen Präparaten für topicale, enterale oder parenterale Applikation gebraucht werden. Diese Präparate enthalten die neuen Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Für die Bildung derselben kommen solche. Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : Eine Mischung von 11, 1 g 1- (p-Hydroxyphenyl) -2-phenyl-3, 4-dihydronaphthalin, 33, 0 g Diäthylcarbonat, 30,0 g 2-N, N-Diäthylaminoäthanol und 0,025 g Kaliumcarbonat wird in einem Destillationsgefäss, das mit einem Rührer versehen ist, während 6 h auf 1800 erhitzt. Das Destillat, das bis zu einem Siedepunkt von 800 übergeht, wird verworfen und die Reaktionsmischung weitere 8 h auf 180 bis 2000 erhitzt. Der Rückstand wird in einer Mischung von Benzol und Pentan aufgenommen, die erhaltene Lösung filtriert und unter Kühlen mit gasförmiger Salzsäure behandelt. Man dekantiert das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Äther- auf und verdünnt mit Pentan.
Nach dem Stehenlassen kristalli-
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Das dazu verwendete Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt erhalten :
Zu einer Mischung von 2, 4 g Magnesiumspänen in 50 ml Äther gibt man einige Tropfen Methyljodid, um die Reaktion in Gang zu setzen, und dann eine Lösung von 19 g p-Bromanisol in 50 m1 Äther. Die Grignard-Mischung wird während 2 h am Rückfluss gekocht und dann unter Eiskühlung mit einer Lösung von 6,7 g 2-Phenyl-1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalin-l-on in 50 ml Äther tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe kocht man weitere 3 h am Rückfluss und lässt die Reaktionsmischung während 15 h stehen.
Unter Eiskühlung wird dann der Grignard-Komplex durch Zugabe von 25 m1 gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung zerstört, wobei gleichzeitig Dehydratisierung des gebildeten Hydroxyproduktes eintritt. Die Mischung wird auf 200 m1 Wasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, die wässerige Phase mit Äther extrahiert. Hierauf vereinigt man die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man erhält so das l- (p-Methoxyphenyl)-2-phenyl-3, 4-dihydronaphthalin der Formel
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129 -"1300PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther der allgemeinen Formel
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worin Ph ein 1, 2-Phenylenrest ist, Ar einen Phenylenrest bedeutet, Alk eine niedere Alkylengruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen 0 und Am ist und Am eine disubstituierte Aminogruppe ist, R einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet und die Gruppe der Formel -(CnH2n-4)- für einen unverzweigten Alkylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen steht, und ihrer
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worin Ph, Ar, R und die Gruppe der Formel- (C H. )- die oben genannte Bedeutung besitzen, zusammen mit einem tert.
Aminoalkanol der Formel HO-Alk-Am worin Alk und Am die obige Bedeutung haben, in den gemischten Kohlensäureester überführt und aus diesem Kohlendioxyd abspaltet und, wenn erwünscht, erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in andere Salze oder die freien Basen überführt und/oder erhaltene Mischungen von Isomeren trennt.