AT242125B

AT242125B - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther, ihrer Säureadditionssalze, N-Oxyde und quaternären Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: AT242125B
Application number: AT985162A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1961-12-18
Filing date: 1962-12-17
Publication date: 1965-08-25

Description

Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther, ihrer
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Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von basischen Äthern der Formel
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worin Ph ein 1, 2-Phenylenrest ist, Ar einen Phenylenrest bedeutet, Alk niedere Alkylengruppen mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen 0 und Am, Am eine disubstituierte Aminogruppe, das Ringglied (Cn H) einen unverzweigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest (n dabei eine ganze Zahl von 3 bis 5 und x eine gerade Zahl kleiner als 5) und R Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest bedeuten, sowie ihren Säureadditionssalzen, N-Oxyden und quaternären Ammoniumverbindungen.

Der 1, 2-Phenylenrest Ph ist unsubstituiert ; er kann aber auch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten in beliebiger Stellung enthalten. Geeignete Substituenten sind z. B. niedere Alkylreste, wie Methyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, niedere Alkenyloxygruppen, wie Allyloxy, niedere Alkylendioxygruppen, wie Methylendioxy, Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, Nitrooder Trifluormethylgruppen.
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bzw. der Indene, der 3, 4-Dihydronaphthaline, der 2, 3-Dihydronaphthaline oder der Benzosuberene.

Die niedere Alkylengruppe Alk des tert. Aminoniederalkoxyrestes, der sich in beliebiger Stellung, vor allem jedoch in 4-Stellung des Phenylenrestes Ar befinden kann, besitzt vorzugsweise 2 - 7, vor allem 2 oder 3 Kohlenstoffatome und trennt die tertiäre Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome. Zu nennen sind besonders 1, 2-Äthylen, l-Methyl-1, 2-äthylen, 2-Methyl-
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1,1 - 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.

B. die Dimethylamin-, Methyläthylamino-, Diäthylamin-, Dipropylamino- oder Diisopropylaminogruppe, oder eine Alkylenaminogruppe, in welcher der Alkylenrest 4 - 8 Kohlenstoffatome aufweist, eine Azaalkylenaminogruppe, worin der Alkylenrest 4 - 6 Kohlenstoffatome besitzt, eine Oxaalkylenamino-oder Thiaalkylenaminogruppe, worin der Alkylenrest vor-

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In der tert. Amino-niederalkoxygruppe kann der niedere Alkylrest entweder teilweise oder ganz Teil eines gesattigten heterocyclischen Ringes sein, dessen heterocyclisches Glied das Stickstoffatom der tertiären Aminogruppe ist. Zu nennen ist z. B. der l-Methyl-2-piperidylmethyl-, l-Methyl-3-piperidylmethyl-, 1- Äthyl-4-piperidyl- oder 1- Methyl-3-pyrrolidylmethylrest.

Abgesehen von der tert. Amino-niederalkoxygruppe kann der Phenylenrest Ar noch einen oder mehrere zusätzliche Substituenten in beliebiger Stellung aufweisen, vor allem Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, niedere Alkylreste, wie Methyl, niedere Halogenalkylreste, wie Trifluormethyl oder eine zusätzliche tert. Amino-niederalkoxygruppe der angegebenen Art.

Der Rest R stellt in erster Linie Wasserstoff dar. In zweiter Linie kann er auch einen aliphatischen Rest, besonders einen niederen Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl darstellen.

Quaternäre Ammoniumverbindungen sind insbesondere solche, die sich durch Reaktion der tert. Amine mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen erhalten lassen. Als Alkohole sind vor allem zu nennen, niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohol oder 1- oder 2-Phenyläthanol. Die reaktionsfähigen Ester leiten sich vor allem von starken anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren oder Sulfonsäuren, wie Salzsäure, Brom-oderjodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, niederen Alkansulfonsäuren, niederen Hydroxyalkansulfonsäuren oder Benzolsulfonsäuren ab. Auch die quaternären Ammoniumhydroxyde sind in die Erfindung eingezogen, ebenso wie die Salze davon mit andern als den gerade erwähnten Säuren, z.

B. solchen wie sie weiter unten beschrieben werden.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Antifunguswirkungen und können dementsprechend als Heilmittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Sie sind z. B. wirksam gegen Pilze, die oberflächliche Dermatophytosen hervorrufen, wie Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton gallinae, Trichophyton interdigitale, Microsporum audouini, Microsporum canis, Mierosporum gypseum, und können damit z. B. bei den entsprechenden Erkrankungen, wie Dermatophytosis, angewendet werden. Sie wirken auch gegen solche Pilze, welche chronische Infektionen der Haut und der darunterliegenden Gewebe verursachen, wie z. B. Sporotrichium schenkii, oder gegen Pilze, welche tiefer sitzende systemisehe Mykosen verursachen, wie Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, und können dementsprechend angewendet werden.

Die neuen Verbindungen sind auch wirksam gegen Actinomyceten, wie Nocardia asteroids, gegen grampositive Bakterien, wie Diplococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, oder gramnegative Bakterien, wie Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, und gegen Protozoen, wie Trichomonas vaginalis, und können entsprechend in der Heilkunst angewendet werden.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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und die entsprechenden 1, 2-Dehydroderivate, worin Ph 1, 2-Phenylen, Niederalkyl-1,2-phenylen, Niederalkoxy-1,2-phenylen, Halogen-1, 2-phenylen, Nitro-1, 2-phenylen oder Trifluormethyl-J 2-phenylen bedeutet, die Gruppe der Formel-(C ,H ,)-einen unverzweigten niederen Alkylenrest mit vorzugs- weise 1 - 3, vor allem 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, Am'für eine Di-niederalkylaminogruppe oder für eine Alkylenaminogruppe, in der Alkylen 4 - 7 Kohlenstoffatome aufweist, oder für Morpholino

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vor allem 2 Kohlenstoffatome trennt, und Hal ein Halogenatom, besonders Chlor oder auch Brom bedeutet und der Buchstabe p für eine ganze Zahl von 0 bis 2, speziell für 1 steht,

und ihre Säureadditionssalze, vor allem ihre pharmazeutisch verwendbaren nicht toxischen Säureadditionssalze.

Ganz speziell wertvoll als Antifungus-mittel ist das 1-[p-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-m-chlorphenyl]0 - indan der Formel
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und seine therapeutisch verwendbaren Salze.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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worin Ph, R, Ar und die Gruppe der Formel-(CH)-mit n und x die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein Metallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines tert. Amino-niederalkanols der allgemeinen Formel HO-Alk-Am, worin Alk und Am die obige Bedeutung haben, umsetzt und, wenn er- wünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit dem Ringglied - (C H) - dieses durch Hydrierung in das Ringglied - (C H) - umwandelt. n 2n-2
Die Verätherung der Hydroxylgruppe wird in üblicher Weise durchgeführt. So geht man z. B. so vor, dass man die phenolische Hydroxylgruppe in ein'Metallsalz, vor allem ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, überführt und dieses dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines tert.

Amino-niederalkanols umsetzt.

Reaktionsfähige Ester sind vor allem solche starker Mineralsäuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer Niederalkansulfonsäure, oder einer Benzolsulfonsäure, wie der Toluolsulfonsäure. Bevorzugte Ester sind diejenigen von Halogenwasserstoffsäuren, wie der Chlorwasserstoffsäure.

Die Umsetzung des Ausgangsmaterials, vor allem in Form eines Metallsalzes, mit dem reaktionsfähigen Ester des tert. Amino-niederalkanols wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. des gleichen, das man für die Herstellung des Metallsalzes benützt hat, wenn notwendig, unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur und/oder in Gegenwart eines Inertgases durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So kann man eine Verbindung der Formel
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worin Ph und R die oben genannte Bedeutung haben, und die Gruppe der Formel-(CH)-einen

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ist, worin Hal ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod darstellt, und in der erhaltenen Verbindung die Elemente des Wassers durch Behandlung mit dehydratisie : enden Mitteln abspalten, und die in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe, z. B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die freie Hydroxylgruppe überführen. Die Hydrolyse wird vorzugsweise sauer, z. B. mit einer wässerigen Halogenwasserstoffsäure oder einem geeigneten Salz einer starken anorganischen Säure und einer schwachen organischen Base, z. B.

Pyridinhydrochlorid, oder mit einem basischen Mittel, wie Natronlauge, durchgeführt. Die Hydrogenolyse wird ebenfalls in üblicher Weise vorgenommen. In der oben erhaltenen Hydroxyverbindung kann die Hydroxylgruppe auch durch Hydrogenolyse durch Wasserstoff ersetzt werden und hierauf die phenolische Hydroxygruppe am Phenylenrest Ar in der oben genannten Art gebildet werden, wobei man das
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Eine erhaltene Verbindung der oben genannten Formel I, worin x für 4 steht, kann in eine entsprechende Verbindung mit x = 2 umgewandelt werden. So kann man in einer entstandenen Verbindung der Formel
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z. B. durch Behandlung mit einem Alkalimetall, wie Natrium, in Gegenwart eines niederen Alkanols oder mit einem Metallamalgam in Gegenwart eines Wassersioffdonators, z. B.

Natriumamalgam in Gegenwart von feuchtem Äther, oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators.

Die neuen Basen werden je nach den Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Als Salze kommen Säureadditionssalze, z. B. therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Pivalin-, Glykolsäure, Milchsäure, Malonsaure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthan -1, 2- disulfonsäure, 2-Hydroxy- äthansulfonsäure, p-Toluol-oder Naphthalin-2-sulfonsäure in Frage.

Andere Säureadditionssalze können auch als Zwischenprodukte verwendbar sein, wie z. B. für die Herstellung von therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen oder für die Reinigung der freien Basen oder zu ihrer Identifizierung. Je nach der Natur der Endprodukte und den Reaktionsbedingungen lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.

Ein entstandenes Salz kann in die freie Base umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit einem alkalischen Mittel, wie einem Metallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, einem Metallcarbonat, z. B.

Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, oder einem entsprechenden Bicarbonat oder Ammoniak, oder durch Behandlung mit einem Hydroxylion-Austauscherharz.

Ein erhaltenes Salz, vor allem ein Salz mit einer anorganischen Säure, kann in ein anderes Salz umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit einem geeigneten Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Barium-oder Silbersalz, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem das entstehende anorganische Salz unlöslich ist und daher aus der Reaktion entfernt werden kann, oder durch Behandlung mit einem Anion-Austauscher.

Eine freie Base kann in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit der entsprechenden Säure oder mittels eines geeigneten Anion-Austauschers. Ein Salz kann auch in Form eines Hydrates gewonnen werden, oder es kann mit Kristall-Lösungsmittel kristallisieren.

N-Oxyde der neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen, z. B. durch Behandlung der freien Base mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Ozon oder einer Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder Perschwefelsäure. Die N-Oxyde lassen sich gemäss der oben genannten Umsetzung auch in ihre Salze überführen.

Quaternäre Ammoniumverbindungen lassen sich z. B. durch Reaktion der tertiären Amine mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken Säure, wie z. B. niederen Alkylhalogeniden, Diniederalkylsulfaten, Niederalkylsulfonaten oder Phenylniederalkylhalogeniden, wie sie oben beschrieben sind, erhalten. Die quaternären Verbindungen können in andere quaternäre Verbindungen umgewandelt werden, wie z. B. quaternäre Ammoniumhalogenide durch Behandlung mit Silberoxyd, oder quaternäre Ammoniumsulfate mit Bariumhydroxyd, oder quaternäre Ammoniumsalze mit einem Hydroxylion-Austauscher in die entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyde. Solche Austauschreaktionen lassen sich auch mittels Elektrodialyse durchführen.

Ein quaternäres Ammoniumhydroxyd lässt sich durchReaktion mit einer Säure in ein entsprechendes Salz verwandeln. Man kann auch ein quaternäres Ammoniumsalz direkt in ein anderes verwandeln. So lässt sich z. B. ein quaternäres Ammoniumjodid mit frisch hergestelltem Silberchlorid oder mit Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methanol zum Chlorid umsetzen. Solche Umsetzungen lassen sich auch mittels Anion-Austauschern durchführen.

Erhaltene Mischungen isomerer Verbindungen lassen sich in üblicher Weise in die einzelnen Isomeren trennen. So kann man Mischungen von Racematen in die einzelnen reinen Racemate auftrennen und/ oder Racemate in die optisch aktiven Formen zerlegen.

Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, welche zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 10,0 g 1- (p-Hydroxyphenyl) -indan in Xylol gibt man unter Rühren eine heisse Mischung von 3,5 g einer 50% eigen Mineralölsuspension von Natriumhydrid und Xylol. Die Mischung wird während 3 h am Rückfluss gekocht, dann auf. Raumtemperatur gekühlt und hierauf tropfenweise mit 8, 0 g ss-Diäthylaminoäthylchlorid versetzt. Nach 16stündigem Rückflusskochen und Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit wässerigem Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und dann mit Äther extrahiert. Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn zur Trockne ein. Der Rückstand ergibt bei
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[p- (ss-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-indanBeispiel 2 : Das Natriumsalz von l- (p-Hydroxyphenyl)-indan, hergestellt aus 20 g der Hydroxyverbindung und 7 g einer salzigen Mineralölsuspension von Natriumhydrid in Xylol, wird mit 17,7 g
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pension in 50 cm Xylol gibt man unter Erhitzen auf nahezu den Siedpunkt tropfenweise eine Lösung von 7 g 1-(m-Chlor-p-hydroxyphenyl)-indan in Xylol. Die Reaktionsmischung wird während 3 h unter Rückfluss gekocht. Hierauf gibt man unter Rühren eine Lösung von 3,8 g ss-Diäthylaminoäthylchlorid in Xylol zu und setzt das Rückflusskochen über Nacht fort.

Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung durch vorsichtiges Zuführen von piger wässeriger Salzsäure angesäuert, worauf man die wässerige Phase abtrennt und sie nach Zugabe von Ammoniumhydroxyd bis zur alkalischen Reaktion mit Äther extrahiert.

Die organische Phase wird abgeschieden, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, welcher das 1-[m-Chlor-p-(ss-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-indan der Formel
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darstellt, wird durch Behandeln seiner äthanolischen Lösung mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 147 - 1490 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : EineLösung von 42 g l- (p-Hydroxyphenyl)-indan wird portionenweise zu einer Lösung von 4,6 g Natrium in 200 cm Äthanol hinzugefügt. Man kocht die Mischung 2 h am Rückfluss, dampft das Äthanol ab und trocknet den Rückstand 2 Tage am Hochvakuum. Man erhält so das Natriumsalz des 1- (p-Hydroxyphenyl)-indans. Man löst es in 150 cm3 Schwefelkohlenstoff und lässt durch die Lösung so lange Chlorgas hindurch perlen, bis 1 Moläquivalent Chlor absorbiert ist. Dabei hält man die Temperatur durch Eiskühlung auf 20 - 25 . Nun filtriert man vom anorganischen Niederschlag ab, verdampft den Schwefelkohlenstoff unter vermindertem Druck und verdünnt den Rückstand mit Wasser.

Nun wird mit Äther extrahiert,

die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand stellt das l- (m-Chlor-p-hydroxyphenyl)-indan dar, welches durch Destillation (Kp 0 5 160-1630) gereinigt wird. Bei 1750 (0, 5 cm3) geht ferner eine kleine Menge 1-(3',5'-Dichlor-4'-hydroxyphenyl)-indan über.

Beispiel 4 : Eine Mischung von 2,4 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaph thalin und 0,5 g einer 53%igen Suspension von Natriumhydrid in 20 cm 8 Dimethylformamid wird während 1 h gerührt und dann mit einer Lösung von 1, 16 g ss-Diäthylaminoäthylchlorid versetzt. Man lässt die Re- aktionsmischung 18 h bei Raumtemperatur stehen, konzentriert sie auf ein Volumen von 10 cm und verdünnt sie mit Wasser. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden kombiniert und mit n-Salzsäure gewaschen. Die saure Lösung wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert, worauf man die Ätherlösung eindampft und den Rückstand destilliert.

Man erhält so das 1- [p-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Eine Mischung von 16,2 g 1 - Methyl-1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalin, 18,8 g Phenol und 2,5 g Alu-
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200 cm3 warmes Wasser ein. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen, dann mit'Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung nachgewaschen, über Natrium-
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(p-Hydroxyphenyl)-l-methyl-l,Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 3, 17 g 1-(3',5' - dichlor-4-hydroxyphenyl)-1-methyl- -1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalin in 25 cm2 Dimethylformamid gibt man 0,48 g einer 53'eigen Natriumhydridsuspension in Mineralöl und rührt die Mischung während 1 h.

Nun fügt man eine Lösung von 1, 35 g ss-Diäthylaminoäthylchlorid in 20 cm3 Toluol zu, lässt die Mischung 18 h bei Raumtemperatur stehen, konzentriert sie auf ein Volumen von ungefähr 10 cm3 und verdünnt sie mit Wasser. Man extrahiert die Mischung mit Äther, trennt die organische Phase ab und wäscht sie mit n-Salzsäure. Das gewünschte 1-[3',5'-Dichlor-4-(ss-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-methyl-1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid der Formel
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kristallisiert spontan und schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton
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wird 3 h am Rückfluss gekocht. Man entfernt den Überschuss an Sulfurylchlorid unter vermindertem Druck und löst das zurückbleibende dunkle Öl in Äther.

Die Ätherlösung wird mit 25 cm gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
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pension und Xylol gibt man unter Erhitzen bis fast zum Sieden tropfenweise eine Lösung von 8,8 g l- (m, m'-Dichlor-p-hydroxyphenyl)-indan in Xylol. Nach 3stündigem Kochen am Rückfluss gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 4,75 g ss-Diäthylaminoäthylchlorid in Xylol zu. Man kocht über Nacht und fügt langsam 151oigne wässerige Salzsäure hinzu. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt. Man extrahiert das organische Material mit Äther, wäscht die organische Lösung, trocknet sie und dampft sie ein. Der Rückstand wird destilliert, KPO ! 197 bis 2000.

Das so erhaltene 1-[m,m'-dichlor-p-(öss-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-indan der Formel
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wird in Alkohol gelöst und durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure in Äther in das Hydrochlorid übergeführt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Äther bei 139 - 1420 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Durch eine Lösung von 15 g Natriumsalz des l- (p-Hydroxyphenyl)-indans in 225 cm3 Schwefelkohlenstoff lässt man unter Rühren und Kühlen Chlorgas hindurchperlen. Der anorganische Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand mit Wasser verdünnt.

Man extrahiert mit Äther, trocknet die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält so das l- (m, m'-Dichlor-p-hydroxyphenyl)-indan vom Kp 0,2 163 bis 165 .

Beispiel 7 : Eine Mischung von 5 g l- (p-Hydroxyphenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin und l g einer 53%igen Natriumhydrid-Suspension (in Mineralöl) in 50 cm Dimethylformamid wird 1 h gerührt und dann mit einer Lösung von 2,7 g ss-Diäthylaminoäthylchlorid in 50 cm3 Toluol versetzt. Man arbeit-
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trahydronaphthalin der Formel
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das durch Destillation (Kp 0 3 170-1750) gereinigt werden kann. Durch Behandlung einer ätherischen Lösung mit Chlorwasserstoff'erhält man das Hydrochlorid, das nach mehrmaligem Umkristallisierenaus einer Mischung von Aceton und Äther bei 152 - 1530 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Zu einer Mischung von 13 g Aluminiumchlorid und 20 g Phenol in 20 cm2 Hexan gibt man tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit fliessendem Wasser eine Lösung von 15 1, 2, 3, 4-Tetrahydronaphthalin-1-ol. Nachdem die Chlorwasserstoffentwicklung aufgehört hat, rührt man während 2 h bei Raumtemperatur weiter, giesst die Mischung in 100 cm2 eiskalte wässerige 6n-Salzsäure und 50 cms Hexan. Die Mischung wird gerührt, das kristalline Material abgenutscht und an der Luft getrocknet.

Man erhält so das
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(p-Hydroxyphenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydropaohthalin, dasBeispiel o : Eine Mischung von 1, 8 g l- (m-Chlor-p-hydroxyphenyl)-l, 2,3, 4 tetrahydronaphthalin und 0,36 g einer zuigen Natriumhydrid-Suspension (in Mineralöl) in 20 cm'Dimethylformamid wird 1 h gerührt und dann mit einer Lösung von 1 g ss-Diäthylaminoäthylchlorid in 20 cm Toluol versetzt.

Man arbeitet analog Beispiel 4 auf und erhält das 1-[m-Chloro-p-(ss-diäthylaminoäthoxy)-phe- idyll-1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalin der Formel
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Durch Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure erhält man das Hydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus einer 5 : 1 : 10-Mischung von Aceton, Äthanol und Äther bei 166 - 1670 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Zu einer Mischung von 13 g Aluminiumchlorid und 30 g o-Chlorphenol in 25 cm Hexan gibt man unter Rühren eine Lösung von 15 g 1,2, 34-Tetrahydronaphthalin-l-ol. Die dunkelrote Reaktionsm. - schung wird während 2 h gerührt und dann 15 h stehen gelassen.

Hierauf fügt man 500 ml 6n-Salzsäure und 50 ml Benzol zu und rührt, bis man eine homogene Suspension erhält. Dann wird die organische Phase absitzen gelassen, abgetrennt und die wässerige Lösung dreimal mit Benzol extrahiert, worauf man die kombinierten organischen Lösungen mit gesättigter wäs-
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Methanol mit 0, 5 g Kaliumhydroxyd verseift. Man erhält so das reine l- (m-Chlor-p-hydroxyphenyl)- -1, 2, 3,4-tetrahydronaphthalin.

Beispiel 9 : Eine Lösung von 3, 5g 3- (p-Hydroxyphenyl)-inden in Xylol wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 0, 86 g Natriumhydrid in Xylol, die auf einer Temperatur von 700 gehalten wird, zugegeben. Dann kocht man 2 h unter Rückflusskühlung. Man kühlt die Reaktionsmischung, fügt 2, 9 g ss-Diäthylaminoäthylchlorid hinzu und kocht 16 h am Rückfluss. Die Xylol-Lösung wird hierauf mit piger Salzsäure gewaschen, die wässerige Lösung mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Äther-Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand destilliert. Die bei Kpo 35 181 - 1830 übergehende Fraktion wird an 20 g Aluminiumoxyd chromatographiert.

Man erhält so das 3-[p [p- (ss-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]0inden der Formel
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und 25,2 g Magnesium) gibt man eine Lösung von 40 g 1-Indanon in Äther. Die Reaktionsmischung wird 3 h zum Rückfluss erhitzt, hierauf über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, und hierauf der entstandene Komplex durch Zugabe einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Man giesst die organische Lösung ab, wäscht den Niederschlag mehrere Male mit Äther, vereinigt die organischen Lösungen und dampft sie zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 250 cm3 konzentrierter Salzsäure 90 min unter Rückflusskühlung gekocht und hierauf mit Äther versetzt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht, trocknet und dampft sie ein. Der Rückstand wird destilliert.

Das 3- (p-Methoxyphenyl)- - inden siedet bei 163-170 /15 mm Hg.

Eine Mischung von 224 cm3 Pyridin und 280 cm3 konzentrierter Salzsäure wird bis zur Erreichung einer Dampftemperatur von 2000 erhitzt, worauf man zu dem zurückgebliebenen Pyridinhydrochlorid 18 g des oben genannten Indens zugibt. Die Mischung wird hierauf während 30 min unter Rückfluss gekocht, dann gekühlt und auf800 cm3 Wasser gegossen. Man extrahiert das organische Material mit Äther, wäscht die Äther-Lösung mehrere Male mit Wasser und dann mit einer 12% gen wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd. Die wässerige Lösung wird durch Zugabe von Salzsäure (15%ig) sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
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10 ml Aceton wird mit einem 10% gen Überschuss Methyljodid behandelt.

Dann gibt man Äthylacetat hinzu, worauf nach 2tägigem Stehen der ölige Niederschlag kristallisiert. Das Methojodid des Ausgangsmaterials wird abfiltriert und aus einer Mischung von Aceton und Äthylacetat umkristallisiert, F. 105 - 1080.

Beispiel 11 : Zu einer Lösung von 0,00361 Mol l-[m-Chlor-p- (ss-diäthylaminoäthoxy)-phe- nyl]-indan in 10 ml Methanol werden langsam 2,5 ml einer 30% igen Wasserstoffperoxydiösung hinzuge- fügt, wobei man die Mischung rührt. Die Reaktionsmischung wird während 2 1/2 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf man den Überschuss an Peroxyd durch Zugabe eines 5o/aigen Platin-Kohle-
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

[m-Chlor-p- (ss-diäthyIaminoäthoxy)-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther der allgemeinen Formel EMI10.4 worin Ph ein l, 2-Phenylenrest ist, Ar einen Phenylenrest, Alk eine niedere Alkylengruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen 0 und Am, Am eine disubstituierte Aminogruppe, das Ringglied EMI10.5 ganze Zahl kleiner als 5) und R Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest bedeuten, ihrer Säureadditionssalze, N-Oxyde und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI10.6 <Desc/Clms Page number 11> worin Ph. Ar, R und die Gruppe- (C H)-mit nund x obige Bedeutung haben, oder ein Metallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines tert.

Amino-niederalkanols der allgemeinen Formel HO-Alk-Am, worin Alk und Am die obige Bedeutung haben, umsetzt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbin- EMI11.1 überführt und/oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen oder andere Salze überführt. EMI11.2 des Aminoalkohols denjenigen einer Halogenwasserstoffsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure verwendet. EMI11.3 gesättigte Verbindungen durch Behandlung mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines niederen Alkanols oder mit einem Metallamalgam in Gegenwart eines Wasserstoffdonators oder mittels katalytisch aktivierten Wasserstoffes sättigt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man Verbindungen der Formel EMI11.4 oder ein Metallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Amino-niederalkanols der Formel EMI11.5 H,)-Am'gen - 1, 2 - phenylen, Nitro - 1, 2 - phenylen oder Trifluormethyl-1, 2-phenylen bedeutet, das Ringglied - (C I H,) - einen unverzweigten Alkylenrest mit vorzugsweise 1 - 3, vor allem 1 oder 2, Kohlenstoff- atomen bedeutet, Am'für eine Di-niederalkylaminogruppe oder für eine Alkylenaminogruppe, in der Alkylen4-7 Kohlenstoffatome aufweist, oder für Morpholino oder 4-Niederalkylpiperazino steht, m'2 oder 3, speziell 2, bedeutet, Hal ein Halogenatom, besonders Chlor oder auch Brom, bedeutet und der Buchstabe p für eine ganze Zahl von maximal 2,

speziell für 1, steht.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man Verbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 EMI12.2 H.)-Am'- 1, 2-phenylen, Nitro-1, 2-phenylen oder Trifluormethyl-1, 2-phenylen bedeutet, das Ringglied - (C, H,)-einen unverzweigten Alkylenrest mit vorzugsweise 1 bis 3, vor allem 1 oder 2, Kohlenstoffatomen bedeutet, Am'für eine Di-niederalkylaminogruppe oder für eine Alkylenaminogruppe, in der Alkylen 4 - 7 Kohlenstoffatome aufweist, oder für Morpholino oder 4-Niederalkylpiperazino steht, m'2 oder 3, speziell 2, bedeutet, Hal ein Halogenatom, besonders Chlor oder auch Brom, bedeutet und EMI12.3 bis4, dadurch gekennzeichnet, dassmanl- (p-Hydroxy--m-chlorphenyl)

-indan der Formel EMI12.4 oder ein Metallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester des Diäthylaminoäthanols umsetzt.

7. VerfahretinachdenAnsprüchenlbis4, dadurch gekennzeichnet, dassmanl- (p-Hydroxyphenyl)-indan oder einMetal1salz davon mit einem reaktionsfähigen Ester des Diäthylaminoäthanols umsetzt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(p-Hydroxyphenyl)-indan oder ein Metallsalz davon mit einem reaktionsfähigenEster des y-Dimethylaminopropanols umsetzt. EMI12.5 alkohols umsetzt.

10. VerfahrennachdenAnsprüchenlbis4, dadurch gekennzeichnet, dassmanl- (p-Hydroxy- phenyl) - indan oder ein Metallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester des Dimethylaminoäthanols umsetzt. EMI12.6 dassmanl- (p-Hydr-oxyphenyl)-indan oder ein Metallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester des ss-Piperidinoäthanols umsetzt.

12. VerfahrennachdenAnsprüchenlbis4, dadurch gekennzeichnet, dassmanl- (p-Hydroxy- phenyl) -1-methyl-1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalin oder ein Metallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester des ss-Diäthylaminoäthanols umsetzt. <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 reaktionsfähigen Ester des ss-Diäthylaminoäthanols umsetzt.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man 1-(m,m'-dichlor-p-hydroxyphenyl)-indan oder ein Metallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester des ss-Diäthyl- aminoäthanols umsetzt.

15. VerfahrennachdenAnsprüchenlbis4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- (p-Hydroxy- phenyl)-1, 2,3, 4 - tetrahydronaphthalin oder ein Metallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester des ss-Diäthylaminoäthanols umsetzt. EMI13.2 Ester des ss-Diäthylaminoäthanols umsetzt.

17. Verfahren nach den Ansprüche 1 bis 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 3- (p-Hydroxyphenyl)-inden oder ein Metallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester des ss-Diäthyl- aminoäthanols umsetzt.

18. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[m-Chlor-p-(ss-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-indan mit Methyljodid quaternisiert.

19. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4 und 6 zur Herstellung des 1- [m-Chlor-p-'ss-diäthyl- aminoäthoxy)-phenyl]-indan-N-oxyds, dadurch gekennzeichnet, dass man das tertiäre Amin mit Wasserstoffperoxydlösung behandelt.