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Verfahren zur Herstellung von 1-Azabicycloalkanol-Derivaten Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen r Azabicycloalkanolen, die wertvolle
pharmazeutische, insbesondere spasmolytische Wirkungen ausüben.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R und R' eine niedermolekulare Alkylgruppe, und X einen bivalenten Alkylrest,
der bis zu 3 Kohlenstoffatomen enthält, bedeuten, nach D i e c k m a n n cyclisiert,
das erhaltene Produkt hydrolysiert und decarboxyliert, das gebildete i-Azabicycloalkanon
zum i-Azabicycloalkanol reduziert, letzteres mittels eines das Radikal einer araliphatischen
Säure einführenden Mittels verestert und den erhaltenen araliphatischen Säureester
gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.
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Wenn als Ausgangsprodukt ein i-(Carbalkoxymethyl)-4-carbalkoxypiperidin
verwendet wird, erhält man einen Ester des i-Azabicyclo-[2, 2, 2]-3-octanols. Wenn
das Ausgangsprodukt ein i-(Carbalkoxymethyl)-3-carbalkoxypiperidin ist, entsteht
als Endprodukt ein Ester des i-Azabicyclo-[3, 2, i]-6-octanols. Ein i-(Carbalkoxyäthyl)-3-carbalkoxypiperidin
führt zu einem i-Azabicyclo-[3, 3, i]-4-nonanolester, während
ein
i-(ß-Carbalkoxy-a-methyläthyl)-3-carbalkoxypiperidin gemäß der Erfindung in einen
i-Azabicyclo-[3, 3, i]-2-methyl-4-nonanolester umgewandelt wird. Als Veresterungsmittel
werden mit Vorteil diejenigen verwendet, die zur Einführung des Radikals der Diphenylessigsäure,
der Fluoren-9-carbonsäure, der Benzilsäure, der Tropa- und Atropasäure usw. befähigt
sind. Die araliphatischen Ester der i-Azabicycloalkanole sind basisch und bilden
Salze mit Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Weinsäure oder Pikrinsäure, oder quaternäre Salze mit quaternisierenden
Mitteln, wie Methylbromid, Äthylbromid, Äthylsulfat, p-Toluolsulfonsäuremethylester,
Benzylchlorid und Benzylbromid.
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Die Dieckmann-Kondensation wird zweckmäßig durch Erhitzen der Ausgangsverbindungen
mit einem Alkalimetall, beispielsweise Kalium, in einem inerten Lösungsmittel, wie
Toluol, vollzogen. Die Hydrolyse und Decarboxylierung des Kondensationsproduktes
nimmt man vorteilhafterweise so vor, daß dieses Produkt mit einer konzentrierten
wäßrigen Mineralsäure unter Rückfluß zum Sieden erhitzt wird und daß das Reaktionsgemisch
sodann bis zur Trockne eingeengt wird. Die Reduktion des so gebildeten i-Azabicycloalkanons
geschieht entweder katalytisch, indem das Keton mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Platinoxyd- oder Raney-Nickel-Katalysators geschüttelt wird, oder chemisch, wobei
als Reduktionsmittel beispielsweise Natrium in Alkohol oder Lithiumaluminiumhydrid
gebraucht wird. Um die erhaltene i-Azabicycloalkanole in ihre araliphatischen Ester
zu überführen, läßt man sie am besten, entweder als solche, oder nach vorheriger
Umwandlung in ihre Alkalialkanolate, mit dem betreffenden Säurechlorid in einem
Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, reagieren.
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Die Ausgangsverbindungen, nämlich die N-(Carbalkoxyalkyl)-C-carbalkoxypiperidine,
sind auf zwei Wegen erhältlich: i. Man läßt ein C-Carbalkoxypiperidin mit einem
halogenierten niederen aliphatischen Säureester reagieren und hydriert das gebildete
N-(Carbalkoxyalkyl) - C - carbalkoxypiperidiniumhalogenid; 2. man setzt ein C-Carbalkoxypiperidin
mit einem niederen Olefinsäureester um. Beispiel i Eine Mischung von 274 g Isonicotinsäuremethylester,
367 g Bromessigsäure und 125 ccm Äthylalkohol werden 4 Stunden in einem mit einem
Rückflußkühler, versehenen Kolben gerührt; die Reaktion ist exothermisch, und man
muß Sorge dafür tragen, daß die Temperatur unterhalb 70° bleibt. Man läßt das Reaktionsgemisch
15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsprodukt wird in 1 1 warmem Äthylalkohol
gelöst und sodann in Gegenwart von 2 g Platinoxyd unter einem Druck von 3o Atm.
hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert,
die Lösung im Vakuum eingeengt und der zurückbleibende Sirup in Eiswasser gelöst.
Man setzt Benzol zu und macht die Mischung alkalisch durch Zusatz eines Überschusses
an eiskalter konzentrierter Kaliumcarbonatlösung. Durch ständigen Zusatz von Eis
wird die Temperatur niedrig gehalten; die Benzolschicht wird abgetrennt und mit
Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Benzollösung wird im Vakuum konzentriert
und das zurückbleibende 01 destilliert. Siedepunkt 175 bis 182°/3o mm Hg;
n" = 1,4613 bis 1,4628. Das erhaltene Produkt ist eine Mischung von i - Carbäthoxvmethyl
- 4 - carbomethoxypiperidin und i-Carbäthoxymethyl-4-carbäthoxypiperidin.
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ioo g Kaliummetall werden in Zoo ccm heißem Toluol pulverisiert, und
man setzt der siedenden Suspension in kleinen Anteilen 229 g des oben erhaltenen
Produktes sowie 7oo ccm Toluol zu. Wegen des exothermischen Charakters der Reaktion
muß das Zusetzen sehr vorsichtig geschehen. Nach i Stunde ist alles zugesetzt. Um
die Reaktion zu vervollständigen, wird das Erwärmen und Rühren noch etwa 4 Stunden
fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf + 5° gekühlt und 5o ccm Isopropanol
zur Zersetzung des nicht umgesetzten Kaliums beigefügt. Sodann werden 2,51 konzentrierte
Salzsäure zugesetzt, die Mischung 15 Stunden zum Sieden erhitzt und sodann im Vakuum
zur Trockne eingeengt. Unter Kühlung versetzt man den Rückstand mit überschüssigem
5o°/oigem Kaliumhydroxyd und mit Äther, und man filtriert die Mischung zur Entfernung
des Kaliumchloridniederschlages. Die ätherischen und wäßrigen Schichten werden getrennt
und die wäßrige Phase mehrmals mit 5oo ccm Portionen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte
werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Wäßrige Salzsäure wird
zum Rückstand gegeben, bis die Lösung sauer reagiert. Man verdünnt mit destilliertem
Wasser bis zu einem Volumen von etwa 300 ccm, erwärmt mit Aktivkohle, filtriert
und konzentriert im Vakuum zur Trockne. Beim Behandeln des Rückstandes mit Isopropanol
scheidet sich das i-Azabicyclo-[2, 2, 2]-3-octanonhydrochlorid kristallin ab. Nach
Umkristallisation aus einem Gemisch von Wasser und Isopropanol erhält man Prismen,
die bei 311 bis 3i3° unter Zersetzung schmelzen.
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Das i-Azabicyclo-[2, 2, 2]-3-octanon kann wie folgt zum Octanol reduziert
werden: a) Eine Lösung von 50 g i-Azabicyclo-[2, 2, 2]-3-octanonhydrochlorid
in 200 ccm Wasser wird bei Raumtemperatur und unter 5o Atm. Druck in Gegenwart von
i g Platinoxyd hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die
Mischung abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das gebildete i-Azabicyclo-[2,
2, 2]-3-octanolhydrochlorid wird aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert
und bildet Prismen, die oberhalb 3o0° schmelzen. Aus dem Hydrochlorid kann das freie
Alkanol durch Behandlung mit Kaliumhydroxyd gewonnen werden. Es schmilzt bei 221
bis 223°.
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b) Das nach der Hydrolyse und Decarboxylierung des Cyclisierungsproduktes
erhaltene rohe Keton kann auch direkt hydriert werden, ohne das i-Azabicyclo-[2,
2, 2]-3-octanon vorher in Form des reinen Hydrochlorids isolieren zu müssen. Zu
diesem Zweck werden 8o g der basischen Rückstände aus dem Ätherextrakt in 3oo ccm
Wasser gelöst und in Gegen-
| wart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur und |
| unter 5o Atm. Druck hydriert. Das Hydrierungs- |
| produkt wird mit Salzsäure neutralisiert und in Form |
| des Hydrochlorids isoliert. |
| c) Einer unter Rücktluß kochenden Lösung von |
| 3,32 g i-:\zabicyclo-_2, 2, 2;-3-octanonhydroclilorid in |
| ioo ccm absolutem Alkohol werden rasch 4,6 g |
| Natrium zugesetzt. Nachdem das Natrium aufgelöst |
| ist, wird die Mischung mit Wasser verdünnt und im |
| Vakuum eingeengt. Der zähflüssige Rückstand wird |
| mehrmals mit kochendem Benzol extrahiert, die |
| Benzollösungen vereinigt, im Vakuum eingeengt und |
| der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, Das |
| erhaltene Produkt ist i-Azabicyclo-[2, 2, 2]-3-octanol. |
| cl) Eine Lösung von 5 g i-:@zabicyclo-[2, 2, 2;,-3- |
| octanon in 25 ccin trockenem Äther wird in eine |
| gerührte Lösung von i g Lithiumaluminiumhydrid in |
| ioo ccm Äther eingetropft. I7ie Mischung wird |
| i Stunde zum Sieden erhitzt, dann mit \Vasser |
| versetzt und im Vakuum auf ein kleines Volumen |
| eingedampft. Nach Zusatz von Kaliumhydroxyd zur |
| zurückbleibenden wäßrigen 'Mischung wird der ba- |
| sische Alkohol wie oben mit heißem Benzol extrahiert. |
| 15,2 g Diphenylacetylchlorid werden einer warmen |
| Lösung von 7,6 g i Azabicyclo-[2, 2, 2]-3-octanol in |
| 300 ccm Benzol beigemischt. Die Mischung wird |
| 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, ab- |
| gekühlt und mit einem geringen Überschuß an ver- |
| dünnter eiskalter Salzsäure angesäuert. Die wäßrige |
| saure Lösung wird abgetrennt und mit Benzol ge- |
| waschen. Die Base wird durch Zusatz eines Über- |
| schusses an eiskaltem Alkali freigesetzt und mit |
| Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet |
| und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende, |
| nach kurzer Zeit fest werdende Produkt wird aus |
| einer Mischung von Benzol und Petroläther um- |
| kristallisiert. Das so erhaltene 3-Diphenylacetoxy- |
| i - azabicyclo - [2, 2, 2] - octan bildet Prismen vom |
| Schmelzpunkt 95 bis 96°. |
| Das 3-Diplienylacetoxy-i-azabicyclo-[2, 2, 2]-octan |
| kann in das Sulfat der Formel C" H", 04N2 # H2 S04 |
| # 2 H20 dadurch umgewandelt werden, daß man es |
| mit der berechneten Menge 3 n-Scliwefelsäure re- |
| agieren läßt. Um die Esterbase in das Brommethylat |
| überzuführen, behandelt man sie mit einer Lösung |
| von Methvlbromid in Aceton und läßt bei Raum- |
| temperatur 48 Stunden stehen. Die anderen qua- |
| ternären Salze werden auf ähnliche Weise erhalten. |
Beispiel 2 6,9 g Fluoren-9-carbonsäurechlorid werden einer Lösung von 3,8 g 1 Azabicyclo-[2,
2, 2]-3-octanol, hergestellt gemäß Beispiel i, in i5o ccm Benzol zugesetzt. Die
Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, sodann für einige Stunden
bei io° aufbewahrt und filtriert. Das abgeschiedene Hydrochlorid enthält Kristallbenzol.
Es wird wie folgt umkristallisiert: Eine Lösung des kristallisierten Niederschlages
in lsopropanol wird bis zur Trockne eingedampft, das zurückbleibende
01 wird
in einer kleinen 'Menge Aceton gelöst und dazu wird eine größere 'Menge Benzol in
Portionen zugesetzt. Bei Abwesenheit von Benzol, oder wenn zu wenig davon vorhanden
ist, werden keine Kristalle erhalten. Das erhaltene Hydrochlorid des Fluoren-9-carbonsäureesters
des i-Azabicyclo-[2, 2, 2]-3-octanols bildet bei 201 bis 203° schmelzende Prismen.
Die freie Esterbase wird als gelbliches
01 beim Versetzen der wäßrigen Lösung
des Hydrochlorids mit Alkali, gefolgt von einer Ätherextraktion, gewonnen. Beispiel
3 5,12 g i-Azabicyclo-[2, 2, 2]-3-octanol, hergestellt nach Beispiel i, werden mit
einer Suspension von 0,92 g feinpulverisiertem Natrium in 5o ccm Toluol unter Rückfluß
erwärmt, bis der größte Teil des Natriums verschwunden ist (etwa 4 Stunden). Die
so erhaltene Suspension des weißen amorphen Alkoholats wird mit Eis gekühlt und
mit einer Lösung von io,i6 g Diphenylchloracetylchlorid in 40 ccm Toluol versetzt.
Die Mischung wird i Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Mittels Isopropanol zersetzt
man die letzten Reste des nicht umgesetzten Natriums, und sodann fügt man i2o ccm
i n-Salzsäure zu. Die Mischung wird 1/2 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt,
um den gebildeten Diphenylchloressigsäureester in den Benzilsäureester überzuführen.
Die Toluolphase wird abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Phase, zusammen mit einem
wasser- und toluolunlöslichen
01, wird alkalisch gemacht und wiederholt mit
Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird im Vakuum konzentriert. Das Produkt
wird in einer Mischung von Aceton und Äther (oder Chloroform und Äther) umkristallisiert
und bildet bei 164 bis 165° schmelzende Nadeln. Es handelt sich um 3-Benziloyloxy-i-azabicyclo-[2,
2, 2-octan.
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Das Hydrochlorid dieses Produktes schmilzt bei 239 bis 244°. Das Brommethylat
wird gewonnen durch Zusatz von 20 ccm einer 3o°/oigen Methylbromidlösung in Äther
zu einer Lösung von 2,5 g 3-Benziloyloxy-i-azabicyclo-[2, 2, 2]-octan. Nach Stehenlassen
während 3 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend während 15 Stunden bei 5°
wird der abgeschiedene Niederschlag abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol,
Aceton und Äther umkristallisiert. Das erhaltene quaternäre Salz bildet Prismen
vom Schmelzpunkt 240 bis 241°. Beispiel 4 Eine Lösung von 4,5 g frisch hergestelltem
Acetyltropasäurechlorid in Benzol wird einer Lösung von 2,6 g i-Azabicy-clo-[2,
2, 2]-3-octanol, das gemäß Beispiel i hergestellt worden ist, in ioo ccm Benzol
zugesetzt. Man läßt die Mischung während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen und
erwärmt sie dann auf 5o° während 2 Stunden. Man fügt verdünnte Salzsäure und Eis
der abgekühlten Reaktionsmischung bei. Die saure, wäßrige Lösung wird alkalisch
gemacht und der abgeschiedene ölige basische Ester mit Äther extrahiert. Die ätherische
Lösung wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand in Alkohol gelöst und warm (3o
bis 45°) mit i n-Natriumhydrox5-d titriert (Phenolphthaleinindikator). Die Mischung
wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird im
Vakuum
konzentriert, worauf der abgeschiedene strohgelbe Rückstand durch Auflösen desselben
in eiskalter wäßriger Säure, Extraktion der neutralen Nebenprodukte und Fällung
des basischen Esters mittels eiskaltem Alkali gereinigt wird. Das Produkt besteht
aus einer Mischung der Tropasäure- und Atropasäureester des i-Azabicyclo-[2, 2,
2]-3-octanols. Beispiel 5 Eine Mischung von 302 g Nicotinsäureäthylester,
367 g Bromessigsäureäthylester und 125 g Äthylalkohol wird während 4 Stunden gerührt
(die Reaktion ist exothermisch und deshalb muß das Reaktionsgefäß gekühlt werden,
um die Temperatur unterhalb 70° zu halten). Die Mischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur
st°hengelassen. Die zähflüssige Lösung wird mit 1 1 Alkohol versetzt und in Gegenwart
von 2 g Platinoxyd bei etwa 7o Atm. Druck hydriert. Die Temperatur steigt auf etwa
50°. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende Sirup wird in Eiswasser
gelöst, Benzol wird zugesetzt und die Mischung mit einem Überschuß an konzentrierter
eiskalter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Man trennt die Benzolschicht ab,
wobei die Temperatur durch Zusatz von Eis niedrig gehalten wird, und trocknet mit
Natriumsulfat. Die getrocknete Lösung wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand,
i-Carbäthoxymethyl-3-carbäthoxypiperidin, wird im Vakuum destilliert. Siedepunkt
147 bis 149°/5 mm Hg; nv = 1,4580.
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ioo g Kaliummetall werden in 200 ccm heißem Toluol pulverisiert, und
der siedenden Suspension werden vorsichtig 243 g i-Carbäthoxymethyl-3-carbäthoxypiperidin
und 5oo ccm Toluol zugesetzt. Die Operation ist in i Stunde beendet. Um die Reaktion
zu vervollständigen, wird das Erwärmen und Rühren 5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung
wird hierauf auf etwa 5° gekühlt, man setzt etwa 5o ccm Isopropanol zur Zersetzung
des nicht umgesetzten Kaliums zu, und dann fügt man 2,5 1 konzentrierte Salzsäure
bei. Die Mischung wird 15 Stunden im Sieden gehalten und im Vakuum zur Trockne konzentriert.
Dem Rückstand wird unter Kühlung 5o°/oige Kaliumhydroxydlösung im Überschuß zugefügt.
Man setzt dann Benzol zu, und die Mischung wird abfiltriert, um den Kaliumchloridniederschlag
zu entfernen. Die Benzolschicht und die wäßrige Schicht werden voneinander getrennt
und die wäßrige Schicht mehrmals mit Portionen von je 400 ccm Benzol ausgezogen.
Die organischen Lösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum konzentriert. Wäßrige Salzsäure wird dem Rückstand zugesetzt, bis die Lösung
sauer geworden ist. Die Mischung wird mittels destillierten Wassers auf etwa
300 ccm verdünnt, mit Aktivkohle erwärmt, abfiltriert und im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol behandelt. Das abgeschiedene i-Azabicyclo-[3,
2, i]-6-octanonhydrochlorid wird aus einer Mischung von Wasser und Aceton umkristallisiert;
es bildet Prismen, deren Schmelzpunkt oberhalb 27o° liegt. Das freie i-Azabicyclo-[3,
2, i]-6-octanon erhält man ausgehend vom Hydrochlorid durch Behandlung des letzteren
mit einer konzentrierten Lösung von Kaliumhydroxyd. Das freie Keton scheidet sich
in Form von federartigen Kristallen ab, deren Schmelzpunkt bei 129 bis 13o° liegt.
Das durch Einwirkung von Pikrinsäure auf i-Azabicyclo-[3, 2, i]-6-octanon in Alkohol
gewonnene Pikrat bildet gelbe, bei 202 bis 2o4° schmelzende Prismen.
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Eine Lösung von 5o g des i-Azabicyclo-[3, 2, i]-6-octanonhydrochlorids
in 200 ccm Wasser wird in Gegenwart von i g Platinoxyd bei Raumtemperatur unter
einem Druck von ioo Atm. hvdriert. Nach der Aufnahme der berechneten :Menge Wasserstoff
wird die Mischung filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene
i-Azabicyclo-[3, 2, i]-6-octanolhydrochlorid wird in einer Mischung von Methanol
und Aceton umkristallisiert, worauf es oberhalb 300° schmelzende Prismen ergibt.
Das freie Octanol wird durch Behandlung des Hydrochlorids mit einem konzentrierten
ALkalihvdroxyd und Extraktion der alkalischen Mischung mittels kochendem Benzol
gewonnen. Aus Petroläther umkristallisiert bildet es Prismen vom Schmelzpunkt 177
bis 179°. Das entsprechende Pikrat, bestehend aus dünnen gelben Platten, schmilzt
bei 224 bis 226°.
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Einer Lösung von 3,8 g i-Azabicyclo-[3, 2, 1]-6-octanol in ioo ccm
Benzol werden 7,6 g Diphenylacetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 4 Stunden
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und sodann 24 Stunden bei 5° aufbewahrt. Das abgeschiedene
Kondensationsprodukt wird durch Filtrierung abgetrennt, durch Auflösen in '-Methanol,
Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Behandeln des Rückstandes mit Aceton
gereinigt. Das gewonnene 6 - Diphenylacetoxy - 1 - azabicyclo - [3, 2, 1] - octan
-hydrochlorid bildet feine Nadeln, die bei igi bis 192° schmelzen. Beispiel 6 Einer
Lösung von 3,8 g i-Azabicyclo-[3, 2, i]-6-octanol, hergestellt nach Beispiel 5,
in ioo ccm Benzol werden 7,6 g Fluoren-9-carbonsäurechlorid zugesetzt. Die Mischung
wird 4 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei ein schwerer weißer Niederschlag entsteht.
Dieser Niederschlag wird nach Abkühlung des Gemisches auf 5° abfiltriert und durch
Auflösen in Methanol, Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Behandeln des
verbleibenden Öls mit Aceton gereinigt. Das gewonnene Hydrochlorid des Fluoren -
9 - carbonsäureesters des i - Azabicyclo -[3,2, i]-6-octanols bildet feine
Platten vom Schmelzpunkt 227 bis 232°. Beispiel 7 Eine Mischung von iog g Nipecotinsäureäthylester
und 82 g Acrylsäureäthylester wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Destillation
der Mischung im Vakuum erhält man das i-Carbäthoxyäthyl-3-carbäthoxypiperidin. Siedepunkt
ioo bis 104°/0,l mm Hg; Brechungsindex no = 1,4583
io@ g halaim
werden in Zoo ccm heißem Toluol pulverisiert. Der siedenden Kaliumsuspension werden
vorsichtig in kleinen Portionen 257 g i-Carbäthoxyäthyl-3-carbäthox5-piperidin und
etwa 700 ccm Toluol zugesetzt. Die Operation ist in etwa i Stunde beendet.
Um die Reaktion zu vervollständigen, wird das Erwärmen und Rühren während etwa 5
Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf etwa 5 abgekühlt und, um nicht
umgesetztes Kalium zu zersetzen, mit 5o ccm Isopropanol versetzt. Sodann werden
2,51 konzentrierte Salzsäure zugefügt. Die Mischung wird 15 Stunden zum Sieden erwärmt
und sodann im Vakuum zur Trockne konzentriert. Man setzt unter Kühlen 5o°;''oiges
Kaliumhydroxyd im Überschuß zu. Ferner wird Äther beigefügt und die Mischung abfiltriert,
um den Kaliumchloridniederschlag zu entfernen. Die organische Schicht und die wäßrige
Schicht werden getrennt und die letztere wiederholt mit 400 ccm Portionen Äther
extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum konzentriert. Man setzt dem Rückstand wäßrige Salzsäure zu, bis die
Lösung sauer wird. Die Mischung wird mit destilliertem Wasser auf etwa
300 ccm verdünnt, mit Aktivkohle aufgeheizt, filtriert und im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol behandelt. Das i-Azabicyclo-[3,
3, 1]-4-nonanonhvdrochlorid wird aus Isopropanol kristallisiert, worauf es bei 248
bis 249° schmilzt. Das freie i Azabicyclo--3, 3, 11-4-nonanon erhält man aus dem
Hydrochlorid durch Behandlung des letzteren mit Alkali und Extraktion mittels Benzol.
Das freie Keton wird durch Umkristallisation aus Petroläther gereinigt und bildet
sodann federartige Kristalle vom Schmelzpunkt 95 bis 98'. Das entsprechende Pikrat,
bestehend aus gelbgefärbten flachen Nadeln, schmilzt bei 225 bis 2263.
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Eine Lösung von 17,5 g i Azabicyclo-[3, 3, 1]-4-nonanonhydrochlorid
in 50 ccm Wasser wird in Gegenwart von 2 g Platinoxyd bei Raumtemperatur
unter 5o Atm. Druck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird
die Mischung abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird
aus Methanol umkristallisiert; die langen Prismen des erhaltenen i-Azabicyclo-[3.
3, 1]-4-nonanolhydrochlorids schmelzen oberhalb 300°. Das freie i Azabicyclo-[3,
3, 1]-4-nonanol bildet wachsartige Kristalle, die bei 169 bis 17o° schmelzen.
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5,07 1; Diphenylacetylchlorid werden einer Lösung von 2,82 g i Azabicyclo-[3,
3, 1]-4-nonanol in ioo ccm Benzol zugesetzt. Die Mischung wird 14 Stunden unter
Rückfluß zum Sieden erwärmt und sodann 24 Stunden bei 5' aufbewahrt. Das
Reaktionsprodukt, welches sich abgeschieden hat, wird durch Filtration abgetrennt
und aus einer Mischung von Äthanol, Äther und Petroläther umkristallisiert. Das
erhaltene 4 - Diphenylacetoxy - i - azabicyclo- [3, 3,1] - nonan -hydrochlorid bildet
dünne Platten vom Schmelzpunkt 214 bis 216°.
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Beispiel 8 Eine Mischung von ioo g Nipecotinsäureäthylester und 9i,2
g Äthylcrotonat wird während 48 Stunden auf dem Dampfbad, hernach während 3 Stunden
auf 16o° erwärmt. Die Mischung wird im Vakuum destilliert und ergibt i-(ß-Carbäthoxy-a-methyläthyl)-3-carbäthoxypiperidin.
Dieses Produkt hat einen Siedepunkt von 129°/0,i8 mm Hg und einen Brechungsindex
von np = 1,4603.
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45 g Natrium werden in ioo ccm heißem Toluol pulverisiert. Dieser
Suspension werden vorsichtig 121,5 g i-(ß-Carbäthoxy-a-methyläthyl)-3-carbäthoxyp:peridin
und ungefähr 300 ccm Toluol beigegeben. Die Zugabe ist in i Stunde beendet.
Um die Reaktion zu vervollständigen rührt und heizt man während weiteren 4 Stunden.
Die Reaktionsmischung wird auf 5° abgekühlt, und man fügt 2o ccm Isopropanol bei,
um das nicht umgesetzte Kalium zu zersetzen. Dann fügt man 1 1 konzentrierte Salzsäure
bei, kocht am Rückflußkühler während 15 Stunden und konzentriert im Vakuum zur Trockne.
Dem Rückstand wird unter Kühlung 5o%iges Kaliumhydroxyd im Überschuß beigefügt.
Man setzt Benzol zu und filtriert, um das niedergeschlagene Kaliumchlorid zu entfernen.
Die organische Lösung wird von der wäßrigen Lösung getrennt, und man extrahiert
die wäßrige Lösung mehrmals mit Portionen von je 200 ccm Benzol. Die organischen
Lösungen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Man fügt der Lösung so lange Salzsäure bei, bis sie sauer reagiert. Die Mischung
wird mit destilliertem Wasser bis auf etwa 300 ccm verdünnt, mit Aktivkohle
erwärmt, filtriert und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Bei Behandlung des
Rückstandes mit Isopropanol erhält man das Hydrochlorid des i-Azabicyclo-[3, 3,
i]-2-methyl-4-nonanons, welches aus Äthanol umkristallisiert Prismen vom Schmelzpunkt
2o6 bis 2o7° bildet.
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Eine Lösung von 14,0 g i-Azabicyclo-[3, 3, 1]-2-meth5#1-4-nonanonhydrochlorid
in 5o ccm Wasser wird bei Zimmertemperatur und unter ioo Atm. Druck in Gegenwart
von i g Platinoxyd hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird
die Mischung filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird
in Methanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Das erhaltene i-Azabicyclo-[3,
3, 1]-2-methyl-4-nonanolhydrochlorid schmilzt bei 25o bis 254°.
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Das freie i-Azabicyclo-[3, 3, 1]-2-methyl-4-nonanol, das man aus dem
Hydrochlorid durch Einwirkung von Alkali erhalten kann, bildet Nadeln oder kurze
hygroskopische Prismen. Beide Formen schmelzen bei 7o bis 73°. Das Pikrat bildet
gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 262 bis 263°.
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393 g Diphenylacetylchlorid werden einer Lösung von 2,33 g i-Azabicyclo-[3,
3, i]-2-methyl-4-nonanol in 75 ccm Benzol beigefügt. Die Mischung wird 5 Stunden
unter Rückfluß zum Kochen erhitzt, mit Petroläther verdünnt und 24 Stunden bei -+-
5° aufbewahrt. Das abgeschiedene Reaktionsprodukt wird filtriert und aus einer Mischung
von Aceton und Petroläther umkristallisiert. Das gebildete Hydrochlorid des 4-Diphenylacetoxy-i-azabicyclo-[3,
3, 1]-2-methylnonans kristallisiert in Form von Prismen vom Schmelzpunkt 188 bis
19o°.