AT216002B - Verfahren zur Herstellung von N-(β-Hydroxyäthyl)-N'-[γ-(3-chlor-10'-phenthiazinyl)-propyl]-piperazin - Google Patents

Description

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 ist bekannt und wird als Mittel mit sedativer und ataraktischer Wirkung in der Therapie verwendet. Nach einem bekannten Verfahren wird das 3-Chlor-10-y-chlorpropyl-phenthiazin der Formel II : 
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 mit   ss-Hydroxyläthyl-piperazin   der Formel   (III)   umgesetzt. Man kann auch zu der Verbindung (I) gelangen, wenn man   3-Chlor-1O-y-piperazino-propyl-phenthiazin   der Formel (IV) oxyäthyliert, z. B. mit   2-Brom-   äthanol. 



   Zu diesen Verfahren werden Ausgangsstoffe verwendet, welche nur umständlich hergestellt werden können. 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von   N- (ss-Hydroxyäthyl)-N'-     [&gamma;-chlor-10'-phenthiazinyl)-propyl]-piperazin   (I) das einfach durchgeführt werden kann, und womit man leicht zu einem kristallinen Endprodukt gelangt. 



   Im Sinne der Erfindung wird die Verbindung (I) derart hergestellt, dass man 3-Chlor-phenthiazin 
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 In der Formel (VI) bedeutet "Z" einen reaktionsfähigen Esterrest, z. B. ein Halogenatom, eine Schwefelsäure-Estergruppe bzw. eine aromatische oder aliphatische Sulfonyloxygruppe. 
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   Die Piperazinderivate der Formel (VI) sind neue Verbindungen. Ihre Herstellungsweise ist aber einfach. So kann z. B. N-ss-Hydroxyäthyl-N'-y-chlorpropyl-piperazin der Formel (VII) :    
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   in der Weise hergestellt werden, dass N-ss-Hydroxyäthyl-piperazin mit l-Chlor-3-brom-propan umgesetzt wird.   



   Die Reaktion wird in solchen Lösungsmitteln durchgeführt, welche bei der Reaktion inert sind und 
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 dieses Salzes verwendet, oder es wird die Base freigesetzt und dann diese Base zur Umsetzung benützt. 



  Bei der Herstellung der Verbindung (I) wird die Verbindung (VI) bzw. (VII) vorzugsweise in kleinen Portionen hinzugefügt. 



   Bei der Herstellung der Verbindung (I) verwendet man als inertes Lösungsmittel vorzugsweise einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Reaktion wird vorteilhaft bei der Siedetemperatur dieser Lösungen durchgeführt. Als alkalische   Kondensations- bzw.   säurebindende Mittel können Alkalimetalle oder deren alkalisch wirkende Verbindungen, wie Hydroxyde, Oxyde, Hydride, Amide, Alkoholate, Carbonate oder deren Alkylverbindungen usw. verwendet werden. Beispielsweise seien genannt : Natriummetall, Natriumhydroxyd,   Natriumoxyd,   Lithiumhydrid, Natriumamid, Natriumtert.-butylat, bzw. Butyllithium. 



   Aus dem Reaktionsgemisch kann die Verbindung (I) durch Filtration und anschliessende Extraktion des Filtrates mit einer wässerigen Säurelösung gewonnen werden. Der sauere, wässerige Extrakt wird alkalisch gemacht, wobei sich die Verbindung (I) ausscheidet, welche mit einem Lösungsmittel, z. B. 



  Chloroform oder Dichloräthan aufgelöst und das Lösungsmittel danach abgetrieben wird. Der gewonnene Rückstand kann unmittelbar umkristallisiert werden.   Vorteilhaft verfährt   man so, dass man den Rückstand abdestilliert und das abdestillierte Produkt umkristallisiert. Die Reinigung der Verbindung (I) kann auch durch eines ihrer Salze vorgenommen werden. Es kann auch zweckmässig sein, wenn man zur Reinigung der Lösung des Rohproduktes feste Klärstoffe wie Aluminiumoxyd oder Bentonit, Silicagel usw. verwendet. 



   Beispiel :
In einem mit Rührer, Rückflusskühler und Wasserabscheider versehenen Kolben werden 23, 3 g 3-Chlorphenthiazin mit 350 ml, 28 g feines Natriumhydroxydpulver enthaltendem Toluol auf einem Ölbad (140   C) eine Stunde lang gekocht. Danach werden unter Rühren und bei Siedehitze während   11/2   Stunden 33, 4 g N-ss-Oxyäthyl-N'-y-chlorpropylpiperazin-dichlorhydrat allmählich hinzugefügt. Nach weiterem 3stündigen Kochen wird das Gemisch abgekühlt, filtriert und die Toluollösung mit 250 ml 15% iger wässeriger Weinsäurelösung extrahiert. Der wässerige, saure Extrakt wird mit 10-n-Natronlauge auf phenolphthaleinalkalisch eingestellt und das ausgeschiedene Produkt in Dichloräthan gelöst.

   Nach Abdestillieren des Dichloräthans erhält man 35-38 g   (87-94%)   rohes   N- (ss-Hydroxyäthyl)- N'- [Y- (3-Chlor-10'-phenthia-     zinyl)-propyl]-piperazin.   Dieses Rohprodukt kann unmittelbar, z. B. aus Äthylacetat, Aceton, Methyl- äthylketon umkristallisiert werden, oder aber man destilliert es vorerst ab, (wobei es unter 0, 2 mm Hg-Druck bei 260  C siedet) und das so gewonnene Destillat wird umkristallisiert. Schmp.   94-95  C.   



   Das Chlorhydrat des   N-ss-Oxyäthyl-N'-y-chlorpropyl-piperazins   kann in der Weise hergestellt werden, dass man 2 Mol   N-ss-Oxyäthyl-piperazin   in Acetonlösung bei   30-35   C   mit 1 Mol l-Chlor-3-brom-propan umsetzt, danach das ausgeschiedene   N-ss-Oxyäthyl-piperazin-bromhydrat   abfiltriert und die Lösung unter Rühren mit abs. alkoholischer Salzsäure auf Kongorot ansäuert. Das ausgeschiedene Produkt, aus wasserfreiem Alkohol umkristallisiert, schmilzt bei   222-224  C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von N- (ss-Hydroxyäthyl)-N'- [y- (3-chlor-10'-phenthiazinyl)-propyl]-piperazin dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Chlor-phenthiazin-in einem indifferenten Lösungsmittel und in Anwesenheit von alkalischen Kondensations- bzw. säurebindenden Mitteln-mit einem neuen Piperazinderivat der Formel : EMI2.3 worin Z einen reaktionsfähigen Esterrest, wie ein Halogenatom, eine Schwefelsäureestergruppe oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe bedeutet, oder mit einem Salz desselben umsetzt. österreichische Staatsdruckerei.