DE1670580C3 - Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen, die einen Arylalkyl- beziehungsweise Xanthinoalkylrest enthalten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen, die einen Arylalkyl- beziehungsweise Xanthinoalkylrest enthalten

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DE1670580C3 DE1967D0054341 DED0054341A DE1670580C3 DE 1670580 C3 DE1670580 C3 DE 1670580C3 DE 1967D0054341 DE1967D0054341 DE 1967D0054341 DE D0054341 A DED0054341 A DE D0054341A DE 1670580 C3 DE1670580 C3 DE 1670580C3
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Description

worin Ri einen gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygmppen substituierten Arylrest oder einen durch Alkylgruppen substituierten Xanthinorest, A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit mindestens 2 C-Atomen ist, R2 eine gerade oder verzweigte Alkylgmppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygmppen substituierten Arylrest oder durch einen alkylsubstituierten Xanthinorest und/oder durch eine Hydroxygruppe substituiert ist und Rj eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Keton der allgemeinen Formel
O = C
dl)
Ammoniak-Derivat zur Anwendung.
Bei Anwendung der Phthalimid-Methode muß also zum Beispiel zuerst ein Halogenid Ri-A-HaI mit Phthalimid umgesetzt, dann das Zwischenprodukt in einer besonderen Verfahrensstufe zum primären Amin gespalten werden, bevor mit einer Carbonylverbindung hydrierend kondensiert werden kann.
Demgegenüber wird erfindungsgemäß ein Verfahren vorgeschlagen, nach dem sekundäre Amine der allgemeinen Formel
R,
/
R1-A-NH-CH
worin Ri einen gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierten Arylrest oder tinen durch Alkylgruppen substituierten Xanthinorest, A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit mindestens 2 C-Atomen ist, R2 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit mindestens einem C-Atom darstellt, die gegebenenfalls durch einen gegebenenfalls durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierten Arylrest oder durch einen alkylsubstituierten Xanthinorest und/oder durch eine Hydroxygruppe substituiert ist und R3 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, dadurch hergestellt werden, daß ein Keton der allgemeinen Formel
mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel
R1-A-
(IH)
worin Ri die obige Bedeutung hat oder auch eine Benzyloxyarylgruppe sein kann, in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren reduktiv aminiert wird.
Es ist bekannt, sekundäre Amine durch reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen mit entsprechenden primären Aminen herzustellen (H ο u b e η — Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/1 1957, Seiten 602, 618, 619, 627-631; britische Patentschrift 10 06 137). Die hierzu benötigten primären Amine sind jedoch in vielen Fällen schwer zugänglich.
Zwar können primäre Amine ihrerseits durch reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen mit Ammoniak hergestellt werden. Die entsprechende Umsetzung liefert jedoch in vielen Fällen nur geringe Ausbeuten. In anderen Fällen sind die benötigten Carbonylverbindungen relativ schwer zugänglich und/oder wenig stabil. Von größerer allgemeiner Bedeutung zur Herstellung von primären Aminen ist die Umsetzung von Ammoniak mit den meist gut zugänglichen und beständigen Alkylhalogeniden. Bei ik> dieser Umsetzung entstehen jedoch immer Gemische von primären, sekundären und tertiären Aminen (vergleiche Houben-Weyl, a.a.O., S. 24). Wegen dieser Schwierigkeit wurden Verfahren entwickelt, bei denen ein bestimmtes Ammoniak-Derivat mit dem <«, entsprechenden Halogenid umgesetzt wird. Neben Säureamiden, Harnstoff, Hexamethylentetramin und Arylsulfonamiden kommt vor allem das Phthalimid als O = C
(Π)
mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel
40 R1-A-NH-CH3
(Hl)
worin Ri die obige Bedeutung hat oder auch eine Benzyloxyarylgruppe sein kann, in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren reduktiv aminiert wird.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren stammt das Stickstoffatom der verschiedenen herzustellenden sekundären Amine immer aus dem gleichen primären Amin, nämlich aus dem großtechnisch leicht zugänglichen Benzylamin, aus dem die Ai'sgangsamine der Formel III leicht und in guten Ausbeuten durch Umsetzung mit den entsprechenden, ebenfalls leicht zugänglichen Alkylhalogeniden herstellbar sind. Vom Benzylaminorest wird reduktiv Toluol abgespalten, das zur Herstellung von weiterem Benzylamin verwendet werden kann: Nach einem großtechnischen Oxydationsverfahren führt Toluol zu Benzaldehyd, der durch hydrierende Kondensation mit Ammoniak in hohen Ausbeuten zu Benzylamin umgesetzt werden kann (vgl. Houben - Weyl, a.a.O.S.610).
In der Bilanz werden somit komplizierte sekundäre Amine mit drei variierbaren Resten Ri, R2 und R] in glatten und einfachen Reaktionen aus entsprechenden, leicht zugänglichen Arylalkyl- beziehungsweise Xanthinoalkylhalogeniden, den Ketonen der Formel Il und Ammoniak erhalten, wahrend nach der bekannten reduktiven Aminierung in jedem Einzelfall zuerst die schwierig herzustellenden speziellen primären Amine hergestellt werden müssen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt hohe Ausbeuten. Es werden erheblich höhere Ausbeuten erhalten als beispielsweise nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 10 06 137: Die Ausbeute an 7-[2-(l-Methyl-2-p-tolyläthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid entsprechend dem Beispiel 1 der genannten britischen Patentschrift beträgt 33% der Theorie, Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dieselbe Verbindung in einer Ausbeute von 79,2% erhalten. Diesel Unterschied vergrößert sich nochmals, wenn man den in beiden Verfahren einsetzbaren Grundstoff 7-(/?-Chlor-äthyl)-theophylIin als Bezugspunkt betrachtet Die Umsetzung dieses Grundstoffes mit Benzylamin liefert in ca. 85%iger Ausbeute das Ausgangsprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens 7-(/>-BenzyIaminoäthyl)-theophyllin.
Bei der Umsetzung von /J-Chlor-äthyl-theophyllin mit Ammoniak zum beim bekannten Verfahren als Ausgangsstoff einzusetzenden 7-{/J-Aminoäthyl)-theophyl-Hn entstehen dsgegen stets Gemische von primärem, sekundärem und tertiärem Amin, die schwierig zu reinigen sind. Das reine primäre Amin wird höchstens in einer Ausbeute von 50% erhalten.
Der glatte Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens war nicht ohne weiteres vorhersehbar. Zum Beispiel liefert die von S k i t a und Keil in Berichte 61 (1928), 1690 beschriebene vergleichbare Reaktion zwischen N-Äthyl-benzylamin, Acetaldehyd und Wasserstoff unter Verwendung von Platin als Katalysator lediglich die tertiäre Base, nämlich das N,N-Diäthylbenzylamin in Ausbauten, die zwischen 15 und 50% schwanken. Die N-Benzylgruppe bleibt hier erhalten, obwohl andererseits auch mit Fiatin-Katalysatoren Benzylaminoverbindungen grundsätzlich hydrierend entbenzyliert werden können (vgl. Organic Reactions VII, Seite 318). Soweit bisher aus der Literatur bekannt ist verläuft die reduktive Aminierung von Ketonen mit sekundären Aminen stets unter Bildung eines tertiären Amins, wobei in der Regel nur geringe Ausbeuten erreicht werden (vgl. Organic Reactions IV, Seiten 195, 207).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei normalem oder erhöhtem Druck und Zimmertemperatur oder auch erhöhten Temperaturen, die bevorzugt zwischen 40 und 1000C liegen, durchgeführt Anwendung von Druck kann die Reaktion beschleunigen. Es kann in Lösungen oder Suspensionen unter Verwendung der üblichen Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemische gearbeitet werden.
Als Katalysatoren kommen die üblichen Palladiumkatalysatoren, die mit und ohne Träger angewendet werden können, in Betracht Als Träger sind zum Beispiel Kohle, Bariumsulfat oder Aluminiumoxyd geeignet.
Die Katalysatormenge hängt ab vom Palladiumgehalt des Katalysators und der Menge der eingesetzten Benzylaminoverbindung. Zweckmäßig beträgt der Palladiumanteil zwischen 0,1—2%, bezogen auf das Gewicht der Benzylaminoverbindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 7,0 kg 7-(2-Benzylamino-äthyl)-theophyllin in 251 Äthylalkohol, 3,61 kg l-Phenyl-propanon-(2) und 100 g eines 10% Pd enthaltenden Aktivkohle-Katalysators werden in ein druckfestes 50-1-Edelstahlgefäß gefüllt. Nach Verschließen des Reaktionskessels und Verdrängen der Luft mit Stickstoff wird unter Rühren bei einem Wasserstoffdruck von 10 at und einer Temperatur von 80 bis 85" C hydriert Nach ca. drei Stunden ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Man läßt abkühlen, filtriert und säuert das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure an (pH =3). Am nächsten Tag wird das auskristallisierte 7-[2-(l-Methyl-2-phenyI-äthylamino)-äthylJ-theophyllin-hydrochlorid abzentrifugiert, mit 201 Äthylalkohol nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 7,94 kg ( = 91,8% d.Th.) vom
ίο Schmp.232-235°C.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 15,67 g 7-(2-Benzylamino-äthyl)-theophyjlin, 9 g 1 -Phenyl- l-hydroxy-propanon-(2), 80 cm3 Äthylalkohol und 1,5 g eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators wird bei 500C und Normaldruck hydriert Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Man erhält nach dem Absaugen und Trocknen 17,3 g (=88% d.Th.) 7-[2-(l-Methyl-2-hydroxy-2-phenyl-äthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochIorid vom Schmp. 239 - 241 ° C (Zers.).
Beispiel 3 Zu einer Lösung von 57,2 g 7-(2-Benzylamino-äthyl)-
theophyllin in 250 cm3 Äthylalkohol gibt man 35,0 g 92%iges l-l-Phenyl-l-hydroxy-propanon-(2) und 2,2 g eines 10%igen Palladium-Kohle-Katalysators. Man hydriert bei 10 bis 15 at unter gutem Rühren, wobei eine
Temperatur von 65 bis 70° C eingehalten wird Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert Das am nächsten Tag abgesaugte Rohprodukt wird zur Reinigung 15 Minuten mit Äthylalkohol gekocht abgekühlt und -vieder abgesaugt. Man erhält nach dem Trocknen 56,8 g ( = 78,8%
d. Th.) l-7-[2-( l-Methyl-2-hydroxy-2-phenyl-äthylamino) äthall-theophyllin-hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 240 bis 242° C.
Beispiel 4
18,0 g 7-(3-Benzylamino-propyl)-theophyllin und 8,8 g 1-Phenylpropanon-(2) werden zusammen in 90 cm3 Äthylalkohol gelöst und unter Zusatz von 3,6 g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator bei 60° und 1,2 at hydriert Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man, säuert mit alkoholischer Salzsäure an und saugt am nächsten Tag das ausgefallene 7-[3-(l-Methyl-2-phenyl-äthylamino)-propyl]-theophyIlin-hydrochlorid ab. Die Ausbeute beträgt 13,0g = 61% d.Th. Der Schmelzpunkt liegt bei 210- 212°C.
Beispiel 5
do Analog Beispiel 4 wird aus 7-(4-Benzylamino-butyl)-theophyjlin und Methylethylketon das 7-[4-(l-Methylpropylamino)-butyl]-theophyllin-hydrochlorid gewonnen. Die Substanz schmilzt bei 200—2050C.
fl-s B e i s ρ i e I 6
Nach dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren wird aus l-(2-Benzylamino-äthyl)-thcobromin und I-Phenyl-
opanon-(2) das 1-[2-(l-Methyl-2-phenyl-äthylamino)-iyl]-theobromin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 0-2020C hergestellt
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 21,4 N-Benzyl-p-benzyloxyphenylipropylamin und 12,7 g 7-(2-Oxopropyl)-theophyllin wird in einer Lösung von 150 cm3 Äthylalkohol unter Zusatz von 5 g eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators bei 62° C hydriert, Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Beim Abkühlen kristallisieren Hg 7-[2-(l-Methyl-2-p-hydroxyphenyl-äthylamino)-propyl]-theophyllin-hydrochlorid aus. Der Schmelzpunkt beträgt 293 -295° C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel
    R1-A-NH-CH
    \
    (D
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