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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diarylacetonitrilen
Es
ist bekannt, Diphenylmethan mit Chloracetaldehyd-diäthylacetaI unter Verwendung
von Phenylnatrium als Kondensationsmittel umzusetzen.
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Es ist weiterhin bekannt, daß man durch Uinsetzung von,-Picolin mit
Chloracetaldehyd-diäthylacetal in Gegenwart von Phenyllithium mit nur geringer Ausbeute
ß-Pyridyl-(2)-propion-acetal herstellen kann (I. P. Wibaut und M. G. Beets, Rec.
59 [1940] 5. 653 bis 658), doch wird auf Seite 654 ausdrücklich darauf hingewiesen,
daß sich Natriumamid nicht als Kondensationsmittel verwenden läßt, da das Chloracetal
von Natriumamid bzw. von dem gebildeten Ammoniak ange-5 griffen wird.
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Es wurde nun gefunden, daß man wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
von bekannten Arzneimitteln erhält, denen die allgemeine Formel
worin R, und R2 Wasserstoff, Chlor, Brom oder die Methoxygruppe, R3 Wasserstoff
oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, R4 und R5 niedrig-
molekulare
Alkylreste bedeuten, zukommt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mittels Natriumamid und in Gegenwart
von Lösungsmitteln mit Acetalen a-halogenierter Aldehyde kondensiert und die erhaltenen
Kondensationsprodukte mit Dialkyl-formamiden in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt
oder nach vorheriger Verseifung der Acetalgruppen in Gegenwart eines Dialkylamins
hydriert. Die Umsetzung der Acetalgruppen enthaltenden Kondensationsprodukte mit
Dialkyl-formamiden gestaltet sich besonders vorteilhaft, wenn man neben Ameisensäure
eine geringere Menge einer Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, zusetzt.
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Es war auf Grund der zum Stand der Technik vorstehend genannten Literaturstelle
in Rec. 59 (1940), S. 653 ff., überraschend, daß die Kondensation der Nitrile mit
den a-Hålogenacetalen mittels Natriumamid in glatter Reaktion zu dem gewünschten
Produkt führt. Es war weiterhin nicht zu erwarten, daß die Überführung der Nitrilgruppen
enthaltenden Acetale in die entsprechenden basischen Verbindungen gelingen würde,
da man damit rechnen konnte, daß die Hydroxylgruppe der intermediär entstehenden
Halbacetale in gleicher Weise mit der Nitrilgruppe zu ringförmigen Verbindungen
reagiert, wie dies bereits für entsprechende Nitrilalkohole bekannt ist.
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Als Verbindungen der allgemeinen Formel
kommen beispielsweise in Betracht: Diphenylacetonitril, p-Chlorphenyl-phenyl-acetonitril,
p-Methoxyphenyl - phenyl - acetonitril, o- Bromphenyl - phenylacetonitril.
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Als Halogenacetale kommen die Acetale von Aldehyden mit niederer
Kohlenstoffatomzahl, beispielsweise die Acetale von Acetaldehyd und Propionaldehyd,
in Frage. Es seien z. B. genannt: a-Chloracetaldehydacetal, a-Chlorpropionaldehydacetal
und aßrompropionaldehydacetal. Selbstverständlich können an Stelle der Chlorverbindung
auch die entsprechenden Brom- oder Jodverbindungen verwendet werden.
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Als Acetale verwendet man vorteilhaft diejenigen, die sich von niederen
aliphatischen Alkoholen ableiten, wie die Dimethyl- oder Diäthylacetale. Es können
aber auch andere Acetale, auch solche von mehrwertigen Alkoholen, z. B. von Glycol,
verwendet werden.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung kann so durchgeführt werden, daß
man die Nitrile in indifferenten Lösungsmitteln, beispielsweise in aromatischen
Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, löst und mit Hilfe von Natriumamid
zunächst die Alkaliverbindungen der Ausgangsmaterialien herstellt. In manchen Fällen
kann es zweckmäßig sein, diese Alkaliverbindungen zunächst in flüssigem Ammoniak
herzustellen und gegebenenfalls das Ammoniak durch indifferente Lösungsmittel, wie
Benzol, Toluol oder Xylol, zu ersetzen.
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Auf die erhaltenen Suspensionen der Alkaliverbindungen läßt man nun
die Halogenacetale einwirken. Es ist vorteilhaft, hierbei die Temperatur des Reaktionsgemisches
durch Kühlen bei mäßig erhöhter Temperatur zu halten und die Umsetzung anschließend
durch Kochen zu vervollständigen.
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Mitunter ist es zweckmäßig, höhersiedende Lösungsmittel, beispielsweise
Cymol oder Cumol, zu verwenden.
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Die weitere Umsetzung der Acetalgruppen enthaltenden Kondensationsprodukte
kann nach dem Verfahren gemäß der Erfindung durch Anwendung der Leuckart-Wallachschen
Methode erfolgen, wie sie beispielsweise im Handbuch Houben Weyl, »Methoden der
Organischen Chemie« (2. Auflage, 1924), 4. Band, S. 288, und in »OrganicReactions«,
Bd. 5, Kap. 7, S. 30I bis 330, beschrieben ist. Diese Reaktion wird im vorliegenden
Fall in der Weise durchgeführt, daß man die Kondensationsprodukte mit Dialkyl-formamiden
in Gegenwart von Ameisensäure erhitzt.
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In Abänderung der üblichen Durchführung der Leuckart-Wallach-Reaktion,
bei der freie Carbonylverbindungen eingesetzt werden, hat sich herausgestellt, daß
man direkt die Acetalgruppen enthaltenden Kondensationsprodukte verwenden kann,
wenn man dem Reaktionsgemisch neben der Ameisensäure geringere Mengen an Mineralsäuren
zusetzt. Da die Leuckart-Wallachsche Methode bisher bei ihrer Anwendung auf aliphatische
Aldehyde wegen der allgemein recht mäßigen. Ausbeuten keine technische Bedeutung
erlangen konnte, sind die auf Grund der erfindungsgemäß vorgenommenen Variationen
der Methode erzielten hohen Ausbeuten als überraschend anzusehen, zumal gleichzeitig
eine Reaktionsstufe eingespart werden konnte.
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Eine weitere Ausgestaltung des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht
in der Anwendung der hydrierenden Aminierung auf die den Acetalen zugrunde liegenden
freien Carbonylverbindungen, die beispielsweise so durchgeführt werden kann; daß
man die Verbindungen in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Aminen reduziert.
Die Reduktion kann z. B. mit nascierendem oder katalytisch angeregtem Wasserstoff
erfolgen. Es ist überraschend, daß dabei die Nitrilgruppe nicht verändert wird,
da man mit deren Reduktion zur Aminogruppe rechnen mußte.
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Die im Falle der Anwendung der hydrierenden Aminierung notwendige
Überführung der Acetalgruppen enthaltenden Kondensationsprodukte in die entsprechenden
Verbindungen mit freien Car-
bonylgruppen kann beispielsweise durch
Behandeln derselben mit Säuren, z. B. starken Säuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure,
p-Toluolsulfonsäure u. a., durchgeführt werden.
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Das vorliegende Verfahren zeichnet sich durch seinen glatten Verlauf
und gute Ausbeuten aus. So verläuft die Kondensationsreaktion im allgemeinen mit
Ausbeuten von über 80e/e. Es ist beispielsweise auf diesem Wege möglich, a, a-Diphenyl-p-methyly-dimethylamino-butyronitril,
das nach den bisher bekannten Verfahren nur in einer Ausbeute von etwa 40 bis 50°/o
zugänglich war, in einer Ausbeute von über 6s6/e herzustellen. Die erhaltenen Produkte
stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch wichtiger Verbindungen
dar, sie können z. B. durch Grignardierung in Ketone übergeführt werden, die beispielsweise
als Analgetica und Spasmolytica von großer Bedeutung sind.
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B e i s p i e l 1 a) In eine Lösung von 386 g Diphen ylacetonitril
in I300 ccm Toluol werden bei 30 bis 350 unter Rühren go g feinpulverisiertes Natriumamid
eingetragen. Wenn die Reaktionswärme abklingt, wird das Gemisch 2 Stunden unter
Durchleiten von Stickstoff unter Rückfluß gekocht, wobei eine Suspension der gelben
Natriumverbindung des Diphenylacetonitrils entsteht.
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Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur läßt man 4S5 g a-Brompropionaldehyd-diäthylacetal
zutropfen, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches 500 nicht übersteigen soll,
und erhitzt anschließend 4 Stunden zum Sieden. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt,
mit Wasser versetzt, die Toluolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter
vermindertem Druck eingedampft.
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Das nicht umgesetzte Brompropionaldehyddiäthylacetal wird dann im
Vakuum bei etwa 3 mm Hg-Druck abdestilliert, wobei man das rohe y, y, Diphenyl -
- cyan - fli methyl - propionaldehyddiäthylacetal als zähet, orangegefärbten öligen
Rückstand erhält. Ausbeute 56o g (etwa 87% der Theorie).
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Die Verbindung siedet bei I40 bis I500 bei einem Druck von 0,OI mm
und stellt ein gelblichgefärbtes viskoses Öl dar. Die Ausbeute an reiner Verbindung
beträgt 5I5 g (80°/o der Theorie). Bei mehrtägigem Stehen erstarrt das Produkt zu
farblosen Kristallen, die bei 55 bis 560 schmelzen. b) Eine Lösung von 323 g y,
y-Diphenyl-y-cyan-B-methylpropionaldehyd-diäthyl acetal in 560 ccm Dimethylformamid
wird mit 85 ccm 850/oiger Ameisensäure und 33 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt
und zunächst am absteigenden Kühler im Ölbad von- I75 bis I800 so lange erhitzt,
bis die Innentemperatur I550 beträgt. Anschließend wird die klare Lösung noch 20
Stunden bei gleicher Badtemperatur unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert nun unter
vermindertem Druck das Dimethylformamid ab und nimmt den rötlichgefärbten, viskosen
Rückstand in einer Mischung aus 350 ccm Äther, 230 ccm 2 n-Salzsäure und I,75 Wasser
auf.
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Die wäßrige Lösung wird dann durch Zugabe von etwa 80 ccm 2n-Natronlauge
auf einen PH-Wert von etwa 4,5 bis 4,6 eingestellt und durch dreimaliges Ausschütteln
mit Äther weitgehend entfärbt. Nach dem Absaugen mit 10 g Aktivkohle ist die wäßrige
Lösung vollkommen farblos.
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Durch Zugabe von I75 ccm konzentriertem Ammoniak wird unter Rühren
die freie Nitrilbase ausgefällt, die nach Zugabe von Impfkristallen innerhalb weniger
Minuten in Form farbloser Kristalle erstarrt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit
Wasser verrieben, erneut abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält 2I8 g (79% der Theorie) a, a-Diphenylß-methyl-γ-dimethylamino-butyronitril
als völlig farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 63 bis 650.
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Nach dem Umkristallisieren aus der etwa I,5-fachen Menge Petroläther
(Kp. 60 bis 700) schmilzt die Verbindung bei 67 bis 680.
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Beispiel 2 a) Die Lösung von 194 g y, y-Diphenyl-y-cyaniq - methylpropionaldehyd
- diäthylacetal (erhalten nach der im Beispiel 1 a angegebenen Vorschrift) in 600
ccm Dioxan wird zunächst mit 150 ccrn 2 n-Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
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Anschließend wird der entstandene Alkohol zusammen mit dem größten
Teil des Lösungsmittels abdestilliert und der Rückstand ausgeäthert. Der Ätherauszug
wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält
in sehr guter Ausbeute den y,y-Diphenyly-cyan-ß-methyl-propionaldehyd als viskoses
Öl, das bei Kp.0,3 140 bis 150° siedet. b) 25 g γ,γ-Diphenyl-γ-cyan-ß-methyl-propionaldehyd
werden in 25 ccm Methanol gelöst, mit überschüssigem Dimethylamin in methanolischer
Lösung versetzt und bei Zimmertemperatur und schwachem Wasserstoffdruck in Anwesenheit
von Palladium hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator
abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit Äther
verrieben. die Ätherlösung abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt.
Der salzsaure Auszug wird mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht.
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Man erhält das a, z-Diphenyl-fl-methyl-y-dimethylamino-butyronitril
als Öl, das nach dem Animpfen zu farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 62 bis 65°
erstarrt.