DE1593782C3 - 1-Nitrilophenoxy- 2- hydroxy -3- tertbutylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

1-Nitrilophenoxy- 2- hydroxy -3- tertbutylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE1593782C3
DE1593782C3 DE19671593782 DE1593782A DE1593782C3 DE 1593782 C3 DE1593782 C3 DE 1593782C3 DE 19671593782 DE19671593782 DE 19671593782 DE 1593782 A DE1593782 A DE 1593782A DE 1593782 C3 DE1593782 C3 DE 1593782C3
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hydroxy
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tert
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DE19671593782
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Herbert Dr.; Zeile Karl Prof. Dr.; 6507 Ingelheim; Engelhardt Albrecht Dr. 6500 Mainz Koppe
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Description

CN
OCH7-CHOH-CH2-N-C-NR4R
C(CH3)3
CN
in Form der Racemate oder optisch aktiven Antipoden sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der Formel
/"V-OCH2-CHOH-CH2-HaI
CN (">
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit N,N'-Di-tert.-bu ty !harnstoff umsetzt,
b) eine Verbindung der Formel
/"V-OCH2-CH -CH2
CN O
in dem R4 sowie R'5, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff oder einen Alkyl-. Aralkyl- oder Arylrest bedeuten, hydrolysiert oder pyrolysiert, oder
h) eine Verbindung der Formel
0-
NH2
OCH2-CHOH-CH2-NH-C(CH3)3
mit tert.-Butylamin umsetzt, c) ein Aminder Formel
OCH2-CHOH-CH2-NH2
CN
mit einem tert.-Butylhalogenid umsetzt,
d) eine Verbindung der Formel
/7VoCH2-CH-CH2-NH-C(CH3)3
CN OG
in der G ein Acetalrest bedeutet, hydrolytisch spaltet,
e) eine Verbindung der Formel
COCH3
CN
OCH2-CH OH-CH2-N-C(CH3J3
hydrolytisch spaltet,
f) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel
OCH2-CH-CH2
CN
O N—C(CH3)3 C
Il ο
alkalisch hydrolysiert.
durch Diazotieren und Erhitzen mit Cu(I)cyanid in Verbindungen der Formel I umwandelt, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation von diastereomeren Säureadditionssalzen in ihre optischen Antipoden spaltet und die jeweils erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.
Die Umsetzung gemäß Anspruch 2, Stufe a) mit N,N'-Di-tert.-butylharnstoff erfolgt bei Temperaturen zwischen 150 bis 2200C in der Schmelze oder in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel.
In Stufe g) ist der Alkylrest vorzugsweise niederes Alkyl, der Arylrest vorzugsweise Phenyl, wobei die Hydrolyse vorteilhaft mit.starken Basen oder Säuren durchgeführt wird.
Die Stufe h) stellt die übliche Sandmeyer-Reaktion dar.
Die Ausgangsverbindungen der Verfahrensstufen a) bis h) sind z.T. bereits bekannt, z.T. können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden, wobei man dann meistens von Halogenhydrinen der Formel II oder den entsprechenden Epoxiden oder von Verbindungen der Formel
55
CN
in der Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, ausgeht. Die Epoxide für die Stufe b) lassen sich aus den Phenolen oder Phenolaten der obigen Formel leicht durch Umsetzung mit Epichlorhydrin hersteilen.
Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials wird ferner auf folgende Literatur verwiesen:
). Pharm. med. Chem. Bd. 5. S. 69 - 76 (1952),
j. Pharm. Pharmacol. Bd. 5, S. 359 - 269 (1953),
). Pharm. Pharmacol. Bd.9.S. 10- 19(1957),
GB-Patentschrift8 94 189,
BE-Patentschrift6 41 133,
Chemical Abstracts Bd. 58, 3337c (1962), sowie
Houben — Weyl. Methoden der organ. Chemie. I.und2. Auflage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an der —CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher in Form von Racematcn wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mit Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.
Die nach den Verfahren a) bis h) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, tviethansulfon-, Malein-, Essig-,Oxal-, Milch- und Weinsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere /i-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindung sind therapeutisch wertvoll.
Als besonders wertvoll hat sich dabei das 1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan herausgestellt. Als Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindüngen sind 1 —300 mg (0,01b —5 mg/kg), vorzugsweise 15-100 mg (0,25-1,66 mg/kg) für die orale und 0,1-25 mg (0,002-0,4 mg/kg) für die parenteral Anwendung am Menschen geeignet.
Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung ergibt sich aus folgenden biologischen Versuchen:
Verbindung
Iso-
proterenol-
antagon.
Wirkung
A. Gemäß Stand der Technik (BE-PS 6 41 133 und 6 52 336)
l-m-Tolyloxy^-hydroxy-S-iso- 5fach DCI*)
propylaminopropan · HGl -Doberol® (Warenzeichen der Anmelderin)
B. Erfindungsgemäß
1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 165f ach
3-tert.-butyiaminopropan · HCl DCI
1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 161,5f ach
3-tert.-butylaminopropan-oxalat DCI
(—)-l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 273fach
3-tert.-butylaminopropan ■ HCl DCI
*) Die Tests wurden am lebenden Meerschweinchen durchgeführt. Als Standardsubstanz diente das 3,4-Dichlorisoproterenol ( = DCl), dessen Wirkung = 1 gesetzt wurde.
Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel i zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galcnischcn Hilfsstoffe erfolgen.
Die folgenden Beispiele erläutern die F.rfindung:
Beispiel 1
1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-Butylaminopropan ■ HCl
a) 15 g (0,085 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 100 ml Äthanol gelöst und 18,6 g (0,255 Mol) tert.-Butylamin zugegeben. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird zwei Stunden auf 60 bis 700C erwärmt; anschließend werden die flüchtigen Anteile i. Vak. abdesülliert. Der verbleibende Rückstand wird mit verdünnter HCl digeriert; die unlöslichen Anteile werden abgesaugt. Das Filtrat wird sodann mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen der Ätherlösung über MgSO4 wird der Äther abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Äthanol gelöst. Durch Zugabe von ätherischer HCI wird das Hydrochlorid kristallin ausgefällt, das nach Umkristallisation aus Äthanol unter Zusatz von Äther rein erhalten wird. Ausbeute:9,8 g, Fp. 163- 165°C.
Berechnet: C 59.05, H 7,73, N 9,84;
gefunden: C 59,01, H 7,21, N 9,88.
b) 2,56g (0.01 Mol) 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan werden in 20 ml Tetralin mit 3,44 g (0,02 Mol) N,N'-Di-tert.-butylharnstoff zwei Stunden auf 2000C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Äther zugegeben und die organische Phase mit verdünnter HCI ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der wäßrigen Phase wird diese mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden in Äther aufgenommen, die Ätherlösung abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Der Äther wird abdestilliert, der Rückstand (1,5 g) in wenig Äther gelöst und filtriert. Dem Filtrat wird ätherische HCl zugesetzt, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Es wird abgesaugt und zweimal aus wenig Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,4 g, Fp. 159-163° C.
Berechnet: C 59,05, H 7,43. N 9,84;
gefunden: C 59,10, H 7,36, N 9,78.
c) 1.66g (0,005 Mol) 1-(2-Nitrilophenoxy)-3-tert.-butylamino-propanol-2-tetrahydropyranyläther-Oxalat
werden in 5 ml verdünnter HCl 2 Stunden im kochenden Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wird mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird über MgSO4 getrocknet, anschließend wird der Äther i. Vak. verdampft. Der Rückstand wird wie üblich aufgearbeitet, wobei sich das Hydrochlorid im Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Rf-Wert im Dünnschichtchromatogramm als identisch mit der unter a) und b) beschriebenen Verbindung erweist.
Berechnet: C 59,05, H 7,43. N 9,84;
gefunden: C 58,95, H 7,44. N 9.69.
Der als Ausgangsmaterial benutzte Tetrahydropyranyläther wird wie folgt hergestellt:
7,8 g (0,05 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-brompiOpan werden mit 16,8 g (0,2 Mol) Dihydropyran und einer Spatelspitze p-Toluolsulfosäure verrührt, wobei eine leicht exotherme Reaktion einsetzt. Nachdem diese bei 35°C abgeklungen ist, wird 30 Minuten auf 50 —6O0C erwärmt. Dann wird in 100 ml Benzol gelöst und 15 ml tert.-Butylamin zugegeben. Der Ansatz wird nach zweitägigem Stehen bei Raumtempe-, ratur 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, sodann im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand (11,9 g) in wenig Äther gelöst. Diese Lösung wird mit einer ätherischen Oxalsäurelösung vereinigt, wobei das Oxalat auskristallisiert. Es wird abgetrennt und aus Acetonitril umkristallisiert. Fp. 102-105°C(Zers.).
d) 2 g 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-acetyl-N-tert.-butylamino)-propan werden in 20 ml Äthanol mit 4 g KOH in 6 ml H2O versetzt, unter Rühren zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und der Alkohol dann i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter HCI angesäuert, zweimal ausgeäthert, die wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird über MgSO4 getrocknet und der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 650 mg Rohbase, die in wenig Äthanol gelöst wird. Nach Zugabe von ätherischer HCI fallen farblose Kristalle aus, die nochmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert werden. Fp. 160-163° C.
Berechnet: C 59,05, H 7,43. N 9,84;
gefunden: C 59,25, H 7,66, N 9.77.
e) 3,5 g (0,011 Mol) N,N'-Di-tert.-butyl-N-[(2-hydroxy-3-o-nitrilophenoxy)-propyl]-harnstoff werden in 10 ml Tetralin unter Zugabe einer Spaltelspitze LiCI zwei Stunden auf 2000C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird sodann mit verdünnter HCI ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird nach Abtrennung mit NaOH alkalisch gestellt und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird abgesaugt, über MgSÜ4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand (2,2 g) wird in wenig Äthanol gelöst, ätherische HCl zugegeben und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt. Nach nochmaligem Umfallen aus Äthanol unter Zugabe von Äther Fp. 157 — 161°C.
Berechnet: C 59,05, H 7,43. N 9.84;
gefunden: C 58,95, H 7,56, N 9,81.
Beispiel 2
1 -(4-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-Butylaminopropan ■ HCI
a) 5,7 g (0,02 Mol) 3-tert.-Butyl-5-(4-nitrilo-phenoxymethyl)-oxazolidinon-(2) werden in 50 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 10 g KOH in 15 ml Wasser wird zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Äthanol wird i. Vak. abdestilliert und der Rückstand mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Nach Einengen der Ätherlösung wird die feste, rohe Base aus Essigester umkristallisiert. Fp. 100-105°C. Nach Lösen der kristallinen Base in Äthanol wird ätherische Salzsäure zugegeben, das Hydrochlorid isoliert und nochmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Fp. 187- 1890C, Ausbeute: 1.9 g.
Berechnet: C 59,05, H 7,43, N 9.84;
gefunden: C 59,13, H 7,32. N 9,91.
b) 2,38 g (0,01 Mol) l-(4-Aininophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan (hergestellt durch Reduktion von l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tcrt.-butylaminopropan mit katalytisch erregtem Wasserstoff) werden in einem Gemisch aus 5 ml konz. HCI und 20 ml .H_)O gelöst und dazu langsam bei 10"C unter Rühren
40 1.4 g (0.02 Mol) NaNO.. in 10 ml I bOziigetropll. Danach wird noch eine halbe Stunde bei 100C gerührt.
Diese Lösung wird innerhalb 15 Minuten unter Rühren in ein Gemisch aus. 5 g Kupfersulfat, 5,6 g Kaliumcyanid und 30 ml Wasser, das auf 900C erhitzt ist. eingetropft. Danach wird noch 20 Minuten auf 80-900C erhitzt.
Nach Abkühlung wird mit HCl angesäuert und von unlöslichen verharzten Anteilen abgetrennt. Das wäßrige Filtrat wird mit NaOH alkalisch gestellt und zweimal mit CHCI3 extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der nach Abdestillieren des Chloroforms verbleibende Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, mit ätherischer HCI angesäuert und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt. Fp. 176 - 179° C.
Berechnet: C 59,05. H 7,43, N 9,84:
gefunden: C 59,16, H 7,24, N 9,61.
Beispiel 3
I -(3-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Oxalat
9,6 g (0,05 Mol) l-(3-Nitrilophenoxy)-3-aminopropanol-(2) werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 4,2 g (0,05 Mol) pulverisiertes Natriumbicarbonat eingetragen. Sodann werden 6,9 g (0,05 Mol) tert.-Butylbromid zugegeben und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlung des Gemisches wird der anorganische Anteil abfiltriert, das Lösungsmittelgemisch i. Vak. abdestilliert und der Rückstand unter Erwärmen in Essigester gelöst. Die unlöslichen anorganischen Anteile werden- angesaugt und das Filtrat mit Petroläther versetzt. Die Base fällt dabei in fester Form aus. Sie wird isoliert und aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Fp. 108-110°C.
Berechnet: C 56,79, H 6,56, N 8,28;
gefunden: C 56,65, H 6,72, N 8,17.
B e i s ρ i e I 4
( — )-l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan · HCI
24,8 g (0,1 Mol) 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan (racemisch) werden in 100 ml abs. Methanol gelöst und mit einer Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) ( —)-Di-p-toluylweinsäure in 150 ml abs. Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 200C stehengelassen. Das langsam auskristallisierende Di-p-toliiyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert. Es werden 18,2 g( — )-1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-di-p-toluyltartrat vom Fp. 135— 137°C (Zers.) erhalten.
[(Xp0 0= -90,5°C (in Methanol).
6 g dieses Tartrates werden mit 100 ml Äther und 50 ml I N-NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSÜ4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HCI zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 Hydrochlorid vom Fp. 161 — 164" C gewonnen.
[«j·?= +l4,7"C(in Methanol).
Aus der Mutterlauge (methanolisch) des obengenannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols i. Vak. der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen werden. Sie läßt sich mit Hilfe von ätherischer HCl aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen.

Claims (1)

  1. s) ein Harnstoffderiviit der Formel
    Patentansprüche:
    I. i-Nitrilophenoxy^-hydroxy^-tert.-butylaminopropane der allgemeinen Formel
    OCH2—CHOH—CH2—NH—C(CH3)3
    (I)
    4tj5
DE19671593782 1967-06-15 1967-06-15 1-Nitrilophenoxy- 2- hydroxy -3- tertbutylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE1593782C3 (de)

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CH1168070A CH510629A (de) 1967-06-15 1968-06-13 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropanen und deren Salzen
BG011633A BG15043A3 (bg) 1967-06-15 1968-06-15 Метод за получаване на нови заместени 1-фенокси-2-хидрокси- -3-терц.бутиламинопропани и техните соли

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