DE1593782C3 - 1-Nitrilophenoxy- 2- hydroxy -3- tertbutylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
1-Nitrilophenoxy- 2- hydroxy -3- tertbutylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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- DE1593782C3 DE1593782C3 DE19671593782 DE1593782A DE1593782C3 DE 1593782 C3 DE1593782 C3 DE 1593782C3 DE 19671593782 DE19671593782 DE 19671593782 DE 1593782 A DE1593782 A DE 1593782A DE 1593782 C3 DE1593782 C3 DE 1593782C3
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Description
CN
OCH7-CHOH-CH2-N-C-NR4R
C(CH3)3
CN
in Form der Racemate oder optisch aktiven Antipoden sowie deren physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze.
2. 1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan und dessen physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
jeweils in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der Formel
/"V-OCH2-CHOH-CH2-HaI
CN (">
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit N,N'-Di-tert.-bu ty !harnstoff umsetzt,
b) eine Verbindung der Formel
/"V-OCH2-CH -CH2
CN O
in dem R4 sowie R'5, die gleich oder verschieden
sein können. Wasserstoff oder einen Alkyl-. Aralkyl- oder Arylrest bedeuten, hydrolysiert
oder pyrolysiert, oder
h) eine Verbindung der Formel
h) eine Verbindung der Formel
0-
NH2
OCH2-CHOH-CH2-NH-C(CH3)3
mit tert.-Butylamin umsetzt, c) ein Aminder Formel
OCH2-CHOH-CH2-NH2
CN
mit einem tert.-Butylhalogenid umsetzt,
d) eine Verbindung der Formel
/7VoCH2-CH-CH2-NH-C(CH3)3
CN OG
in der G ein Acetalrest bedeutet, hydrolytisch spaltet,
e) eine Verbindung der Formel
COCH3
CN
OCH2-CH OH-CH2-N-C(CH3J3
hydrolytisch spaltet,
f) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel
f) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel
OCH2-CH-CH2
CN
O N—C(CH3)3
C
Il
ο
alkalisch hydrolysiert.
durch Diazotieren und Erhitzen mit Cu(I)cyanid in Verbindungen der Formel I umwandelt, die
erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation von diastereomeren
Säureadditionssalzen in ihre optischen Antipoden spaltet und die jeweils erhaltenen
Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.
Die Umsetzung gemäß Anspruch 2, Stufe a) mit N,N'-Di-tert.-butylharnstoff erfolgt bei Temperaturen
zwischen 150 bis 2200C in der Schmelze oder in einem inerten hochsiedenden Lösungsmittel.
In Stufe g) ist der Alkylrest vorzugsweise niederes Alkyl, der Arylrest vorzugsweise Phenyl, wobei die
Hydrolyse vorteilhaft mit.starken Basen oder Säuren durchgeführt wird.
Die Stufe h) stellt die übliche Sandmeyer-Reaktion dar.
Die Ausgangsverbindungen der Verfahrensstufen a) bis h) sind z.T. bereits bekannt, z.T. können sie nach
üblichen Verfahren gewonnen werden, wobei man dann meistens von Halogenhydrinen der Formel II oder den
entsprechenden Epoxiden oder von Verbindungen der Formel
55
CN
in der Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, ausgeht. Die Epoxide für
die Stufe b) lassen sich aus den Phenolen oder Phenolaten der obigen Formel leicht durch Umsetzung
mit Epichlorhydrin hersteilen.
Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials wird ferner auf folgende Literatur verwiesen:
). Pharm. med. Chem. Bd. 5. S. 69 - 76 (1952),
j. Pharm. Pharmacol. Bd. 5, S. 359 - 269 (1953),
). Pharm. Pharmacol. Bd.9.S. 10- 19(1957),
). Pharm. med. Chem. Bd. 5. S. 69 - 76 (1952),
j. Pharm. Pharmacol. Bd. 5, S. 359 - 269 (1953),
). Pharm. Pharmacol. Bd.9.S. 10- 19(1957),
GB-Patentschrift8 94 189,
BE-Patentschrift6 41 133,
Chemical Abstracts Bd. 58, 3337c (1962), sowie
BE-Patentschrift6 41 133,
Chemical Abstracts Bd. 58, 3337c (1962), sowie
Houben — Weyl. Methoden der organ. Chemie.
I.und2. Auflage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen
an der —CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher in Form von Racematcn
wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden,
indem man die erhaltenen Racemate auf übliche Weise,
beispielsweise mit Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.
Die nach den Verfahren a) bis h) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls
in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, tviethansulfon-,
Malein-, Essig-,Oxal-, Milch- und Weinsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
haben wertvolle therapeutische, insbesondere /i-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise
zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien,
insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden
Eigenschaften der Verbindung sind therapeutisch wertvoll.
Als besonders wertvoll hat sich dabei das 1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan
herausgestellt. Als Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindüngen
sind 1 —300 mg (0,01b —5 mg/kg), vorzugsweise
15-100 mg (0,25-1,66 mg/kg) für die orale und
0,1-25 mg (0,002-0,4 mg/kg) für die parenteral Anwendung am Menschen geeignet.
Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung ergibt sich aus folgenden biologischen
Versuchen:
Verbindung
Iso-
proterenol-
antagon.
Wirkung
A. Gemäß Stand der Technik
(BE-PS 6 41 133 und 6 52 336)
l-m-Tolyloxy^-hydroxy-S-iso- 5fach DCI*)
propylaminopropan · HGl -Doberol® (Warenzeichen der
Anmelderin)
1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 165f ach
3-tert.-butyiaminopropan · HCl DCI
1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 161,5f ach
3-tert.-butylaminopropan-oxalat DCI
(—)-l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 273fach
3-tert.-butylaminopropan ■ HCl DCI
*) Die Tests wurden am lebenden Meerschweinchen durchgeführt.
Als Standardsubstanz diente das 3,4-Dichlorisoproterenol ( = DCl), dessen Wirkung = 1 gesetzt wurde.
Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel i zu den üblichen Anwendungsformen wie
Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung
der dafür gebräuchlichen galcnischcn Hilfsstoffe erfolgen.
Die folgenden Beispiele erläutern die F.rfindung:
1 -(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-Butylaminopropan ■ HCl
a) 15 g (0,085 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 100 ml Äthanol gelöst und 18,6 g
(0,255 Mol) tert.-Butylamin zugegeben. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird zwei Stunden auf
60 bis 700C erwärmt; anschließend werden die flüchtigen Anteile i. Vak. abdesülliert. Der verbleibende
Rückstand wird mit verdünnter HCl digeriert; die unlöslichen Anteile werden abgesaugt. Das Filtrat wird
sodann mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen der
Ätherlösung über MgSO4 wird der Äther abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Äthanol gelöst.
Durch Zugabe von ätherischer HCI wird das Hydrochlorid kristallin ausgefällt, das nach Umkristallisation aus
Äthanol unter Zusatz von Äther rein erhalten wird. Ausbeute:9,8 g, Fp. 163- 165°C.
Berechnet: C 59.05, H 7,73, N 9,84;
gefunden: C 59,01, H 7,21, N 9,88.
gefunden: C 59,01, H 7,21, N 9,88.
b) 2,56g (0.01 Mol) 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan werden in 20 ml Tetralin mit 3,44 g
(0,02 Mol) N,N'-Di-tert.-butylharnstoff zwei Stunden auf 2000C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Äther
zugegeben und die organische Phase mit verdünnter HCI ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der wäßrigen
Phase wird diese mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden in Äther
aufgenommen, die Ätherlösung abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Der Äther wird abdestilliert, der
Rückstand (1,5 g) in wenig Äther gelöst und filtriert. Dem Filtrat wird ätherische HCl zugesetzt, wobei das
Hydrochlorid ausfällt. Es wird abgesaugt und zweimal aus wenig Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,4 g, Fp.
159-163° C.
Berechnet: C 59,05, H 7,43. N 9,84;
gefunden: C 59,10, H 7,36, N 9,78.
gefunden: C 59,10, H 7,36, N 9,78.
c) 1.66g (0,005 Mol) 1-(2-Nitrilophenoxy)-3-tert.-butylamino-propanol-2-tetrahydropyranyläther-Oxalat
werden in 5 ml verdünnter HCl 2 Stunden im kochenden Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wird mit NaOH
alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird über MgSO4
getrocknet, anschließend wird der Äther i. Vak. verdampft. Der Rückstand wird wie üblich aufgearbeitet,
wobei sich das Hydrochlorid im Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Rf-Wert im Dünnschichtchromatogramm
als identisch mit der unter a) und b) beschriebenen Verbindung erweist.
Berechnet: C 59,05, H 7,43. N 9,84;
gefunden: C 58,95, H 7,44. N 9.69.
gefunden: C 58,95, H 7,44. N 9.69.
Der als Ausgangsmaterial benutzte Tetrahydropyranyläther
wird wie folgt hergestellt:
7,8 g (0,05 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-brompiOpan
werden mit 16,8 g (0,2 Mol) Dihydropyran und einer Spatelspitze p-Toluolsulfosäure verrührt,
wobei eine leicht exotherme Reaktion einsetzt. Nachdem diese bei 35°C abgeklungen ist, wird
30 Minuten auf 50 —6O0C erwärmt. Dann wird in 100 ml
Benzol gelöst und 15 ml tert.-Butylamin zugegeben. Der
Ansatz wird nach zweitägigem Stehen bei Raumtempe-, ratur 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, sodann im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase
wird über MgSO4 getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand (11,9 g) in wenig Äther gelöst. Diese
Lösung wird mit einer ätherischen Oxalsäurelösung vereinigt, wobei das Oxalat auskristallisiert. Es wird
abgetrennt und aus Acetonitril umkristallisiert. Fp. 102-105°C(Zers.).
d) 2 g 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-acetyl-N-tert.-butylamino)-propan
werden in 20 ml Äthanol mit 4 g KOH in 6 ml H2O versetzt, unter Rühren zwei
Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und der Alkohol dann i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wird
mit verdünnter HCI angesäuert, zweimal ausgeäthert, die wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt und die
ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird über MgSO4 getrocknet und der Äther
abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 650 mg Rohbase, die in wenig Äthanol gelöst wird. Nach Zugabe von
ätherischer HCI fallen farblose Kristalle aus, die nochmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert werden.
Fp. 160-163° C.
Berechnet: C 59,05, H 7,43. N 9,84;
gefunden: C 59,25, H 7,66, N 9.77.
gefunden: C 59,25, H 7,66, N 9.77.
e) 3,5 g (0,011 Mol) N,N'-Di-tert.-butyl-N-[(2-hydroxy-3-o-nitrilophenoxy)-propyl]-harnstoff
werden in 10 ml Tetralin unter Zugabe einer Spaltelspitze LiCI zwei Stunden auf 2000C erhitzt. Die abgekühlte Lösung
wird sodann mit verdünnter HCI ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird nach Abtrennung mit NaOH
alkalisch gestellt und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird abgesaugt,
über MgSÜ4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der
Rückstand (2,2 g) wird in wenig Äthanol gelöst, ätherische HCl zugegeben und das ausfallende Hydrochlorid
abgesaugt. Nach nochmaligem Umfallen aus Äthanol unter Zugabe von Äther Fp. 157 — 161°C.
Berechnet: C 59,05, H 7,43. N 9.84;
gefunden: C 58,95, H 7,56, N 9,81.
gefunden: C 58,95, H 7,56, N 9,81.
1 -(4-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-Butylaminopropan ■ HCI
a) 5,7 g (0,02 Mol) 3-tert.-Butyl-5-(4-nitrilo-phenoxymethyl)-oxazolidinon-(2)
werden in 50 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 10 g KOH in 15 ml Wasser wird zwei Stunden unter Rückfluß
gekocht. Das Äthanol wird i. Vak. abdestilliert und der Rückstand mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische
Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und
filtriert. Nach Einengen der Ätherlösung wird die feste, rohe Base aus Essigester umkristallisiert. Fp.
100-105°C. Nach Lösen der kristallinen Base in Äthanol wird ätherische Salzsäure zugegeben, das
Hydrochlorid isoliert und nochmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Fp. 187- 1890C, Ausbeute: 1.9 g.
Berechnet: C 59,05, H 7,43, N 9.84;
gefunden: C 59,13, H 7,32. N 9,91.
gefunden: C 59,13, H 7,32. N 9,91.
b) 2,38 g (0,01 Mol) l-(4-Aininophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan
(hergestellt durch Reduktion von l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tcrt.-butylaminopropan
mit katalytisch erregtem Wasserstoff) werden in einem Gemisch aus 5 ml konz. HCI und 20 ml
.H_)O gelöst und dazu langsam bei 10"C unter Rühren
40 1.4 g (0.02 Mol) NaNO.. in 10 ml I bOziigetropll. Danach
wird noch eine halbe Stunde bei 100C gerührt.
Diese Lösung wird innerhalb 15 Minuten unter Rühren in ein Gemisch aus. 5 g Kupfersulfat, 5,6 g
Kaliumcyanid und 30 ml Wasser, das auf 900C erhitzt ist.
eingetropft. Danach wird noch 20 Minuten auf 80-900C erhitzt.
Nach Abkühlung wird mit HCl angesäuert und von unlöslichen verharzten Anteilen abgetrennt. Das wäßrige
Filtrat wird mit NaOH alkalisch gestellt und zweimal mit CHCI3 extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit
Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der
nach Abdestillieren des Chloroforms verbleibende Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, mit ätherischer
HCI angesäuert und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt. Fp. 176 - 179° C.
Berechnet: C 59,05. H 7,43, N 9,84:
gefunden: C 59,16, H 7,24, N 9,61.
gefunden: C 59,16, H 7,24, N 9,61.
I -(3-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-Oxalat
9,6 g (0,05 Mol) l-(3-Nitrilophenoxy)-3-aminopropanol-(2) werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst,
100 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 4,2 g (0,05 Mol)
pulverisiertes Natriumbicarbonat eingetragen. Sodann
werden 6,9 g (0,05 Mol) tert.-Butylbromid zugegeben und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlung des Gemisches wird der anorganische Anteil abfiltriert, das Lösungsmittelgemisch i. Vak.
abdestilliert und der Rückstand unter Erwärmen in Essigester gelöst. Die unlöslichen anorganischen Anteile
werden- angesaugt und das Filtrat mit Petroläther versetzt. Die Base fällt dabei in fester Form aus. Sie wird
isoliert und aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Fp. 108-110°C.
Berechnet: C 56,79, H 6,56, N 8,28;
gefunden: C 56,65, H 6,72, N 8,17.
gefunden: C 56,65, H 6,72, N 8,17.
B e i s ρ i e I 4
( — )-l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan
· HCI
24,8 g (0,1 Mol) 1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan
(racemisch) werden in 100 ml abs. Methanol gelöst und mit einer Lösung von
38,6 g (0,1 Mol) ( —)-Di-p-toluylweinsäure in 150 ml abs. Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei
Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 200C stehengelassen. Das langsam auskristallisierende
Di-p-toliiyltartrat wird sodann abgesaugt und
nochmals in gleicher Weise umkristallisiert. Es werden 18,2 g( — )-1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan-di-p-toluyltartrat
vom Fp. 135— 137°C (Zers.) erhalten.
[(Xp0 0= -90,5°C (in Methanol).
6 g dieses Tartrates werden mit 100 ml Äther und 50 ml I N-NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSÜ4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HCI zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 Hydrochlorid vom Fp. 161 — 164" C gewonnen.
[«j·?= +l4,7"C(in Methanol).
6 g dieses Tartrates werden mit 100 ml Äther und 50 ml I N-NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSÜ4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HCI zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 Hydrochlorid vom Fp. 161 — 164" C gewonnen.
[«j·?= +l4,7"C(in Methanol).
Aus der Mutterlauge (methanolisch) des obengenannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des
Methanols i. Vak. der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen
werden. Sie läßt sich mit Hilfe von ätherischer HCl aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen.
Claims (1)
- s) ein Harnstoffderiviit der FormelPatentansprüche:I. i-Nitrilophenoxy^-hydroxy^-tert.-butylaminopropane der allgemeinen FormelOCH2—CHOH—CH2—NH—C(CH3)3(I)4tj5
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1168070A CH510629A (de) | 1967-06-15 | 1968-06-13 | Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropanen und deren Salzen |
BG011633A BG15043A3 (bg) | 1967-06-15 | 1968-06-15 | Метод за получаване на нови заместени 1-фенокси-2-хидрокси- -3-терц.бутиламинопропани и техните соли |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEB0093025 | 1967-06-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1593782C3 true DE1593782C3 (de) | 1977-04-21 |
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