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verIanren zur l1ersteuung von neuen, gemischt substituierten l-j. nenoxy-s-amylammo- propanolen- (2) und deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen I-Phenoxy-3-alkylaminopropanolen- (2) der allgemeinen Formel
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In dieser Formel bedeuten : R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe ; R Wasserstoff, ein Halogen oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe ; R2 ein Halogen, eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe, oder die Trifluormethylgruppe und Rs die Nitril- (-C = N) oder die Aminogruppe.
Die neuen Verbindungen werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R1-R3 die oben genannten Bedeutungen haben und Z die Gruppe
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oder -CHOH-CH2-Hal (Hai = ein Halogen) bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH,, (III) in der R die oben genannte Bedeutung hat, in der für derartige Reaktionen üblichen Weise hergestellt.
Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Methoden gewonnen werden, wobei man dann von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der Ri-Rg die oben genannten Bedeutungen haben und Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, ausgeht.
Solche Verbindungen der Formel IV, bei denen Rg eine Nitrilgruppe bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen, bei denen Rg eine Aminogruppe bedeutet, mit Hilfe der Sandmeyerreaktion
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=zur-CN-Gruppe gewonnen werden. Die Epoxyde der Formel II lassen sich aus den Verbindungen der Formel IV dadurch herstellen, dass man letztere mit Epichlorhydrin umsetzt.
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Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials wird zusätzlich noch auf folgende Literaturstellen verwiesen : Journal of Pharm. med. chem. Bd. 5/S. 69-76 (1952) ; Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 5/ S. 359-369 (1953) ; Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 9/S. 10-19 (1957) ; brit. Patentschrift Nr. 894. 189 ; belg. Patentschrift Nr. 641. 133 ; Chemical Abstracts Bd. 58/S. 3337 e (1962) sowie Houben-Weyl, 1. und 2. Auflage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an der-CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor.
Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen, ausgeht oder die erhaltene Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I herausgestellt, bei denen R die Isopropyloder tert. Butylgruppe bedeutet.
Besonders wirksam sind davon wiederum Substanzen, bei denen Ri Wasserstoff, Methyl oder Chlor, R2 Methyl, Chlor oder die Trifluormethylgruppe und R3 die Nitril- oder Aminogruppe bedeuten, insbesondere wenn eine oder zwei der angeführten Gruppen in meta-Stellung stehen. Als wertvolle Substanzen seien beispielsweise hervorgehoben insbesondere das 1- (2'-Nitrilo-3'-
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(2),aminopropanol (2), das 1- (2'- Methyl-4'-nitrilophenoxy) -3-isopropylaminopropanol (2) und das 1- (2'- Amino-4'-chlorphenoxy) - 3- tert. butylaminopropanol (2).
Die Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen liegt bei 1-300 mg, vorzugsweise bei 15-100 mg (oral) bzw. 1-20 mg (parenteral).
Die galenische Verarbeitung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, wie z. B. herz- oder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken :
Beispiel 1 : (1- (2'-Methyl-4'-nitrilophenoxy)-3-isopropylaminopropanol- (2). HCl : 26, 4 g (0, 14 Mol) 3- (2'-Methyl-4'-nitrilophenoxy) -1, 2-propylenoxyd werden in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 26, 6 g (0, 45 Mol) Isopropylamin über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird 2 h auf etwa 600 Cerwärmt, 1 h zum Sieden am Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der verbleibende Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure digeriert, Äther zugegeben und ausgeschüttelt.
Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und die in fester Form ausfallende Base isoliert. Sie wird aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Die so gereinigte Base wird in Äthanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und 12, 5 g des Hydrochlorids als kristalline Substanz erhalten.
Fp. 162-164 C.
Beispiel 2 : l- (2'-Methyl-5'-nitrilophenoxy)-3-isopropylaminopropanol- (2). HCl : 21, 5 g (0, 114 Mol) 3- (2'-Methyl-5'-nitrilophenoxy) -1, 2-propylenoxyd werden in 200 ml Methanol gelöst und 23, 6 g (0, 4 Mol) Isopropylamin zugegeben. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird 2, 5 h zum Sieden am Rückfluss erhitzt.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus Essigester unter Zusatz von Petroläther (Kp 400 C) umkristallisiert. Die farblose kristalline Base wird in Methanol gelöst, ätherische Salzsäure zugesetzt und nach Zugabe von absolutem Äther 12, 5 g des kristallinen Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 165-168 C erhalten.
Beispiel 3 1-(2'-Nitrilo-3'-methylphenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2).HCl: Man erhält diese Verbindung durch Umsetzung von 3- (2'-Nitrilo-3-methylphenoxy)-1, 2-propylenoxyd mit Isopropylamin in äthanolischer Lösung. Fp. des Hydrochlorids 173-176 C.
Beispiel 4 : l- (2'-Chlor-4'-nitrilophenoxy)-3-isopropylaminopropanol- (2). HCl : Die Herstellung der
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Beispiel 6 1-(2'-Nitrilo-3'-methylphenoxy)-3-tert.butylaminopropanol-(2).HCl: Das aus 17 g (0, 128 Mol) 2-Nitrilo-3-methylphenol und 12, 2 g (0, 132 Mol) Epichlorhydrin in 125 mol l n-NaOH hergestellte 1- (2'-Nitrilo-3'-methylphenoxy) -2, 3-propanepoxid wird als dunkles, viskoses Öl in rohem Zustand in 200 ml Methanol gelöst und mit 29 ml tert. Butylamin versetzt.
Nach zweistündigem Sieden am Rückfluss wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der braune Rückstand mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die über Kohle filtrierte klare Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, die ausfallende Base in Äther aufgenommen und die organische Phase abgetrennt. Sie wird wiederholt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen bis zur Gewichtskonstanz verbleiben 4, 5 g basische Anteile.
Diese werden in etwas Äthanol gelöst. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid ausgefällt und als Festsubstanz isoliert. Es wird aus Acetonitril unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Eine erneute Umkristallisation aus Äthanol unter Ätherzusatz liefert analysenreine Substanz vom Fp. 178-180 C.
Beispiel 7 : 1- (2'-Methyl-4'-nitrilophenoxy) -3-tert. butylaminopropanol- (2). HCI : 24 g 1- (2'-Methyl- 4'-nitrilophenoxy)-2-propan-2, 3-epoxid werden in 25 ml tert. Butylamin in 150 ml Äthanol umgesetzt.
Nach zweistündigem Kochen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach Extrahieren mit Äther wird die wässerige Phase mit Ätznatron alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende kristalline Hydrochlorid wird isoliert und aus Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Man erhält 17 g Reinsubstanz vom Fp. 230 bis 231 C.
Beispiel 8 1-(2'-Nitrilo-3'-methylphenoxy)-3-sek.butylaminopropanol-(2).HCl: 29,4 g rohes 1- (2'-Nitrilo-3'-methylphenoxy)-2, 3-epoxypropan wird in 160 ml Äthanol mit 15 ml sek. Butylamin 1, 5 h am Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt eine schwarze, ölige Masse, die mit HC1 angesäuert und kräftig verrührt wird. Die wässerige Phase wird von unlöslichen, verharzten Anteilen durch Absaugen über Aktivkohle gereinigt und mit Äther ausgeschüttelt. Danach wird mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Nach Waschen mit H20 wird über MgS04 getrocknet und der Äther abdestilliert. Es werden 8, 7 g Rohbase gewonnen, die in äthanolischer Lösung mit ätherischer HC1 versetzt wird.
Das Hydrochlorid bildet farblose Kristalle, die aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert werden. Ausbeute : 5, 1 g, Fp. 136-138 C.
In analoger Weise werden erhalten :
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(2'-Methyl-5'-aminophenoxy)-3-isopropylaminopropanol- (2). 2 HCI,1-(2'-Nitrilo-4'-chlorphenoxy)-3-tert.butylaminopropanol-(2).HCl, Fp. 180-182'C.
1-(2'-Nitrilo-4'-chlorphenoxy)-3-sek.butylaminopropanol-(2).HCl, Fp. 150-153 C.