Verfahren zur Herstellung von neuen, gemischt substituierten 1-Phenoxy-3-alkylaminopropanolen- (2)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gemischt substituierten l-Phenoxy-3-alkylaminopropanolen-(2) der Formel I
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worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Isopropyl- oder t-Butylgruppe; R1 Wasserstoff, Halogen oder eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe; R Halogen, eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise die
Methylgruppe; und R: die Nitril- oder die Aminogruppe bedeuten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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worin Z die Gruppe
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oder die Gruppe -CHOH-CH2-Hal, wobei Hal Halogen ist, bedeutet, mit einem Amin der Formel III
R-NH2 III umsetzt. R-NH2 III
Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Methoden gewonnen werden, wobei man dann meistens von Verbindungen der Formel IV
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worin Kt Wasserstoff oder ein Kation, beispielsweise ein Alkalimetallion, bedeutet, ausgeht.
Solche Verbindungen der Formel IV, bei denen Rn eine Nitrilgruppe bedeutet, lassen sich aus den ent sprechenden Verbindungen, bei denen Rs eine Amino gruppe bedeutet, mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion gewinnen; sie können aber auch aus den entsprechenden
Aldehyd-Phenolen bzw. -Phenolaten durch Umsetzung mit Hydroxylaminsalzen und anschliessender Wasser abspaltung aus der -CH=NOH-Gruppe zur -CN-Grup pe gewonnen werden. Die Epoxide der Formel II las sen sich aus den Verbindungen der Formel IV dadurch herstellen, dass man letztere mit Epichlorhydrin umsetzt.
Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials wird zusätzlich noch auf folgende Literaturstellen verwiesen:
Journal of Pharm. med. chem. Bd. 5/S. 69-76 (1952)
Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 5/S. 359-369 (1953)
Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 9/S. 1 > 19 (1957)
Britisches Patent Nr. 894 189
Belgisches Patent Nr. 641133
Chemical Abstracts Bd. 58/S. 3337e (1962) sowie Houben-Weyl, 1. und 2. Auflage.
Die Verbindungen der Formel I besitzen an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven
Verbindungen können erhalten werden, indem man ent weder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen aus geht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Brom camphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhal tenen Verbindungen der Formel I können gewünschten falls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbil dung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die Verbindungen der Formel I bzw. deren phy siologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere & drenolytische
Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der
Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhyth mien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der Formel 1 herausgestellt, bei denen R den Isopropyl- oder t-Butylrest bedeutet.
Besonders wirksam sind davon wiederum Substanzen, bei denen R1 Wasserstoff, Methyl oder Chlor, R2 Methyl, Chlor oder die Trifluormethylgruppe und R3 die Nitril- oder Aminogruppe bedeuten, insbesondere wenn eine oder zwei der aufgeführten Gruppen in meta-Stellung stehen.
Als wertvolle Substanzen seien beispielsweise hervorgehoben, insbesondere das
1 -(2-Nitrilo-3 -methylphenoxy)-3 -isopropyl aminopropanol(2), ferner auch das
1 -(2-Methyl-5 -nitrilophenoxy)-3 -isopropyl- aminopropanol(2), das 1 -(2-Methyl-5 -aminophenoxy)-3 -isopropyl- aminopropanol(2), das 1-(3 -Nitrilo-4-methylphenoxy)-3 -isopropyl- aminopropanol(2) sowie das
1 -(2-Chlor-4-aminophenoxy)-3 -isopropyl aminopropanol(2), das 1-(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-3-isopropyl- aminopropanol(2) und das 1-(2-Amino-4-chlorphenoxy)-3-tert.- butylaminopropanol(2).
Die Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen liegt bei 1-300 mg; vorzugsweise bei 15 bis 100 mg (oral) bzw. 1-20 mg (parenteral).
Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Gelatine-Kapseln, Dragees, Depotformen oder Injektionslösungen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen wie beispielsweise herz- oder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.
Beispiel 1
1 -(2-Methyl-4-nitrilophenoxy) -3-isopropyl- aminopropanol(2) HCl
26,4 g (0,14 Mol) 3-(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)
1,2-propylenoxid werden in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 26,6 g (0,45 Mol) Isopropylamin über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird 2 Stunden auf etwa 600 C erwärmt, eine Stunde zum Sieden am Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure digeriert, Äther zuge geben und ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und die in fester Form ausfallende Base isoliert. Sie wird aus Essigester/Petroläther umkristallisiert.
Die so gereinigte Base wird in Äthanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und 12,5 g des Hydrochlorids als kristalline Substanz erhalten. Fp.: 162-164 C.
Beispiel 2
1 -(2-Methyl-5 -nitrilophenoxy) -3 -isopropyl- aminopropanol(2) HCl
21,5 g (0,114 Mol) 3-(2-Methyl-5-nitrilophenoxy) 1 ,2-propylenoxid werden in 200 ml Methanol gelöst und 23,6 g (0,4 Mol) Isopropylamin zugegeben. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus Essigester unter Zusatz von Petroläther (Kp. 400 C) umkristallisiert. Die farblose kristalline Base wird in Methanol gelöst, ätherische Salzsäure zugesetzt und nach Zugabe von absolutem Äther 12,5 g des kristallinen Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 165-168 C erhalten.
Beispiel 3
1 -(2-Nitrilo-3 -methylphenoxy)-3 -isopropyl aminopropanol(2) HC1
Man erhält diese Verbindung durch Umsetzung von 3-(2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-1,2-propylenoxid mit Isopropylamin in äthanolischer Lösung. Fp. des Hydrochlorids 173-176 C.
Beispiel 4
1 -(2-Chlor-4-nitrilophenoxy)-3 -isopropyl aminopropanol(2) HCl
Herstellung der Verbindung erfolgt durch Aminolyse des 3-(2-Chlor-4-nitrilophenoxy)-1,2-propylenoxids mit Isopropylamin. Fp. des Hydrochlorids = 134-136 C.
Beispiel 5
1 -(3 -Nitrilo-4-methylphenoxy)-3 -isopropyl aminopropanol(2) HCl
Die Synthese erfolgt durch Umsetzung des 3-(3-Ni trilo-4-methylphenoxy)-1,2-propylenoxids mit Isopropylamin in methanolischer Lösung. Fp. des Hydrochlorids = 160-1620C.
Beispiel 6
1 (2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-3-tert.-butyl- aminopropanol(2) HCl
Das aus 17 g (0,128 Mol) 2-Nitrilo-3-methylphenol und 12,2 g (0,132 Mol) Epichlorhydrin in 125 ml 1n NaOH hergestellte 1 -(2-Nitrilo-3 -methylphenoxy)-2,3 - propanepoxid wird als dunkles, viskoses Öl in rohem Zustand in 200 ml Methanol gelöst und 29 ml tert. Butylamin zugegeben.
Nach zweistündigem Sieden am Rückfluss wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der braune Rückstand mit verdünnter HC1 extrahiert. Die über Kohle filtrierte klare Lösung wird mit NAOH alkalisch gestellt, die ausfallende Base in Äther aufgenommen und die organische Phase abgetrennt. Sie wird wiederholt mit Wasser gewaschen und über MgSOo getrocknet.
Nach Einengen bis zur Gewichtskonstanz verbleiben 4,5 g basische Anteile.
Diese werden in etwas Äthanol gelöst. Durch Zugabe von ätherischer HC1 wird das Hydrochlorid ausgefällt und als Festsubstanz isoliert. Es wird aus Acetonitril unter Zugabe von Ather umkristallisiert.
Eine erneute Umkristallisation aus Äthanol unter Ätherzusatz liefert analysenreine Substanz vom Fp.: 178-180 C.
Beispiel 7 1 (2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-3-tert.-butyl- aminopropanol(2) HC1
24 g
1 -(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-2-propan
2,3-epoxid werden in 25 ml tert.-Butylamin in 150 ml Äthanol umgesetzt. Nach zweistündigem Kochen wird das Lösungsmittel im Vakuum ab destilliert und der Rückstand in verdünnter HC1 gelöst. Nach Extrahieren mit Äther wird die wässrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit H20 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und schliesslich der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit ätherischer HC1 versetzt. Das ausfallende kristalline Hydrochlorid wird isoliert und aus Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Man erhält 17 g Reinsubstanz vom Fp.: 23e2310 C.
Beispiel 8 1 (2-Cyano-3 -methylphenoxy)-2-hydroxy
3-sek.-butylaminopropan HC1
29,4 g rohes
1 -(2-Cyano-3-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan wird in 160 ml Äthanol mit 15 ml sek.-Butylamin
1,5 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt eine schwarze, ölige Masse, die mit HC1 angesäuert und kräftig verrührt wird. Die wässrige Phase wird von unlöslichen, verharzten Anteilen durch Absaugen über Celite und Aktivkohle gereinigt und mit Äther ausgeschüttelt. Danach wird mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Nach Waschen mit H20 wird über MgSO4 getrocknet und der Äther abdestilliert. Es werden 8,7 g Rohbase gewonnen, die in äthanolischer Lösung mit ätherischer HCl versetzt wird.
Das Hydrochlorid bildet farblose Kristalle, die aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert werden. Ausbeute: 5,1 g, Fp.: 136 bis 1380 C.
Analog dem in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1 -(2-Methyl-5 aminophenoxy)-3 -isopropylamino propanol-(2) 2HC1, Fp.: 238-240 C;
1 -(3-Nitrilo-4-chlorphenoxy)-3-isopropylamino- propanol-(2) HCl, Fp.: 175-177 C;
1 -(2-Nitrilo-4-chlorphenoxy)-3 -isopropylamino propanol-(2) HCI, Fp.: 167-1680 C; 1 -(3 -Nitrilo-4-bromphenoxy)-3 -isopropylamino- propanol-(2) HCl, Fp.: 194-1960 C; 1 -(2-Nitrilo-4-bromphenoxy)-3 -isopropylamino- propanol-(2) HC1, Fp.:
: 167-1690 C; 1 -(2-Nitrilo-3 -methylphenoxy)-3 4sopropylamino- propanol-(2) HCl, Fp.: 173-174 C;
1 -(2-Chlor-4-aminophenoxy)-3 -isopropylamino- propanol-(2) HCI, Fp.: 209-2110 C;
1 -(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-3 -isopropylamino propanol-(2) HC1, Fp.: 162-1640 C;
1 -(3 -Methyl-4-aminophenoxy)-3 -isopropylamino propanol-(2) 2HC1, Fp.: 248-2510 C;
1 -(2-Amino-4-chlorphenoxy)-3 -isopropylamino propanol-(2) HCl, Fp.: 243-2470 C;
1 -(3 -Amino-4-methylphenoxy)-3 -isopropylamino- propanol-(2) HCI, Fp.:
2162180C;
1 -(2-Chlor-5-aminophenoxy)-3 -isopropylamino propanol-(2) HCl, Fp.: 175-1780 C;
1 (2,4-Dichlor-3-aminophenoxy)-3-isopropyl- aminopropanol-(2) 2HC1, Fp.: 130-1330 C;
1 -(2-Amino-4-chlorphenoxy)-3 -tert.-butylamino propanol-(2) 2HC1, Fp.: 2602620 C;
1 -(2-Nitrilo-4-chlorphenoxy)-3 -tert.-butylamino propanol-(2) HCI, Fp.: 180-1820 C;
1 -(2-Cyano-4-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3 -sek. butylaminopropan HCl, Fp.: 150-1530 C.