DE2601703C2

DE2601703C2 - 2-(Indenyloxymethyl)morpholin-Derivate

Info

Publication number: DE2601703C2
Application number: DE19762601703
Authority: DE
Inventors: Takashi Hachioji Tokio/Tokyo Fujikura; Soichi Kawaguchi Saitama Kagami; Yuji Tokio/Tokyo Kawashima; Tadao Saitama Kojima; Masuo Murakami; Kunihiro Ageo Saitama Niigata; Yoshihisa Tokio/Tokyo Nozaki; Shiro Omiya Saitama Tachikawa; Kozo Takahashi; Shinji Matsudo Chiba Usuda
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1975-01-29
Filing date: 1976-01-19
Publication date: 1985-06-27
Also published as: SE7600894L; DK143846C; GB1535276A; DK35276A; SE424550B; DK143846B; DE2601703A1; CA1064927A

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Die (Indenyloxymethyl)morpholinderivate, der allgemeinen Formel I neigen Methamphetamintyp-artige, anregende und Antireserpinaktivitäten, welches wünschenswerte Eigenschaften für Antidepressionsmittel sind.

Als Antidepressionsmittel mit einem Morpholinring sind die Verbindungen bekannt, die z. B. in der US-PS 37 14 161 (GB-PS 11 38 405; BE-PS 7 08 557; CA-PS 8 60 341; AN-PS 67 30 109; CH-PS 5 04 452 und 5 13 904; FR-PS 15 71 341; FR-Med-PS 7 557, DE-OS 16 95 295 etc.) und US-PS 37 12 890 (GB-PS 12 60 886; CA-PS 9 13 090; CH-PS 5 39 068; etc.) beschrieben werden.

Als Verbindung, die die beste Aktivität unter den in den vorstehend genannten Druckschriften beschriebenen Verbindungen angesehen wird, gehört das 2-(2-Äthoxyphenoxymethyl)morpholin, welches allgemein unter der Bezeichnung Viloxazinc (vgl. Nature, Bd 238, (1972), S. 157-158) üteraturbekannt ist. Eine Serie von Untersuchungen, die K. B. Mallion, A. H. Todd, R. W. Turner u. a., die die Erfinder des Präparates Viloxazine sind, durchgeführt haben, /eigen die Beziehung /wischen der chemischen Strukturund den pharmakologischcn Aktivitäten von diesen auf Es wird hierbei bevorzugt, daß die Phenoxygruppe der Verbindung nur einen Substituenten in der 2-Position haben sollte. Wenn jedoch die Phenoxygruppe einen geschlossenen Ring bildet, nämlich einen Tctralintypring, durch die Kondensation einer Tetramethylengruppe mit 4 Kohlenstoffatomen gebildet, oder wenn der geschlossene Ring ein Indanring ist, gebildet durch die Kondensation einer Trimethylengruppe und der Phenoxygruppe, ist der Effekt als Medikament geringer.

Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen zum Auffinden von ausgezeichneten Antidepressionsmitteln haben die Erfinder gefunden, daß neue Inden-typ-Verbindungen, die den Indantyp-Verbindungen ähnlich sind, ganz unerwartete medizinische Effekte im Gegensatz zu den bereits erläuterten Vorschlägen liefern.

Als niedere Alkylgruppe, dargestellt durch R¹ und R² den in der allgemeinen Formel I, handelt es sich um gcradkettige. verzweigtkettige und cyclische Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele der geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen sind eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Isohexylgnjppe etc., und als Beispiele der cyclischen Alkylgruppe werden eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe etc. genannt.

Die Morpholinderivate der Erfindung können in Form ihrergeeigneten Salze mit Säuren Verwendung finden, d. h. von pharmakologisch nichttoxischen oder nützlichen Säuren. Beispiele für diese Säuren sind anorganische Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure etc. und organische Säuren, 7. B. Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Glutaminsäure, Ascorbinsäure.

Wenn R- in der Verbindung der allgemeinen Formel 1 eine Benzylgruppe ist, kann die Gruppe in ein Wassersloflälom durch katalytische Hydrierung der Benzylgruppe in Gegenwart eines Palladium-Kohlekatalysators umgewandelt werden.

Beispiele für das in der ersten Umsetzungsstufe verwendete Halogenacetylhalogenid sind Monochloracetylchlorid, Monobromacetylbromid, Monobromacetylchlorid etc. Die Umsetzung in der ersten Stufe wird durch Umsetzen der Ausgangsverbindung mit der allgemeinen Formel II mit einer äquimolaren oder leicht überschüssigen Menge des Halogenacetylhalogenids bei Raumtemperatur oder unter Kühlen durchgeführt. Die Umset-/ung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind halogenicrte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichloräthan, Methylenchlorid etc; aromatische Kohlenwasserstoffe, l. B. Benzol, Toluol, Xylol etc; offenkettige oder cyclische Äther, z. B. Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan etc. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels, z. B. Triähylamin, Pyridin, Natriumcarbonat. N.N-Dimethylaniiin etc., durchgeführt werden.

Um dann die Verbindung mit der allgemeinen Formel IV aus der Verbindung mit der Formel III zu erhalten, kann die Verbindung mit der allgemeinen Formel III mit einem Dehydrohalogenierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Als organische Lösungsmittel können bei dieser Umsetzung Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol etc., zusätzlich zu den vorstehend genannten, in der Stufe verwendeten, verschiedenen Lösungsmitteln benützt werden. Beispiele für das Dehydrohalogenierungsmittel, das bei der Umsetzung verwendbar ist, sind Natriummethylat, Kaliumäthylat, Natriumhydrid, Natriumamid etc. Die Umsetzung wird gewöhnlich unter Erhitzen auf etwa 50-100⁰C für etwa 5-6 Stunden durchgeführt. Die Verbindung mit der allgemeinen Formel III in dem erhaltenen Reaktionsgemisch kann ohne Isolierung in der darauffolgenden Umsetzungsstufe eingesetzt werden.

Die Umsetzung zum Herstellen der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I aus der Verbindung mit der allgemeinen Formel IV wird in folgender Weise durchgeführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel IV wird in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthern, wie Äther,Tetrahydrofuran, Dioxan etc. und Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, aufgelöst. Dann wird eine leicht überschüssige Menge eines Metallhydridkomple-

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ψ, xes, ζ. B. Lithiumaluminiumhydrid, Bis(methoxyäthoxy)lithiurnalurniniumhydrid oder Natriumborhydrid zu

Il der Lösung hinzugefügt. Das Reaktionslösungsmittel und die Metallkomplexverbindungen können gemäß den

jl Eigenschaften des Reaktionslösungsmittels und der Metallkompiexverbindung in geeigneter Weise abgestimmt

|i werden.

-^ 5 Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt

■|i werden, z. B. durch Filtration, Konzentration, Extraktion, Säulenchromatographie etc., nach Zugabe einer klei-

I. nen Menge Wasser zu dem Reaktionsgemisch, um die darin befindliche überschüssige Metallhydridkomplex-

jji verbindung zu zersetzen.

f'] 2ur Durchführung der Umsetzung b) wird die Verbindung mit der allgemeinen Formel V in einem Lösungs-

V 10 mittel erhitzt, z. B. Xylol, Toluol, Benzol, Dimethylsulfoxyd, Dioxan, Methanol, Äthanol etc. Wenn in einem

derartigen Falle eine katalytische Menge einer Säure, z. B. p-ToIuolsulfonsäure, BenzolsuJfonsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, konzentrierte Schwefelsäure eic. zu dem Reaktionsgemisch zugefügt wird, erfolgt die |; Umsetzung glatter. Die Umsetzungstemperatur ist nicht speziell beschränkt. Die Umsetzung wird gewöhnlich

|_Y in der Nähe des Siedepunktes eines Lösungsmittels durchgeführt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen

|ί; 15 Formel IV kann nach einem der schon genannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.

U Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann, falls gewünscht, in ihr Salz mit einer anorganischen Säure,

z. B. Chlonvasserstoffsäure, Bromvasserstoflsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure etc. oder einer organischen

ff Säure, z. B. Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Glutaminsäure oder

Ascorbinsäure, überfuhrt werden.

20 In dem Indenring des Ausgangsmaterials (I) und der hergestellten Verbindung (IVj besteht die Möglichkeit

einer Prototropie oder Migration der Doppelbindung unter basischen Bedingungen [Tetrahedron, Bd 21, (1965}, S. 490], wenn die Substituenten in der 1-und 3-Position des Indenringes beides WasserstolTatome sind oderjedes niedere Alkylgruppen oder Phenylgruppen darstellen, was zur Anwesenheit eines Tautomeren führen kann. Die hergestellten Verbindungen der Erfindung können oral oder parenteral verabreicht werden z. B. als PuI-ver. Granulat, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Suppositorien etc. Die Dosierung der Verbindungen für Erwachsene beträgt 50-300 mg/Tag.

Versuchsergebnisse

1. Effekte der Verbindungen auf Methamphetamin-ausgelöstes stereotypes Verhalten an Ratten (männlicher Wisterrattenstamm 6 Wochen alt) wurden gemäß dem Verfahren nach Ueki et al. (Folia Pharmacologica Japonica, 68, (1972) S. 716) geprüft.

Die Ratten wurden 1 Stunde in getrennten Kunststoffkäfigen untergebracht, um sie an die Versuchsbedingungen zu gewöhnen. Dann wurden die Testverbindungen intraperitoneal verabreicht, und nach einer Stunde wurde Methamphetamin (5 mg/kg) i. p. verabfolgt. Die Beeinflussungen durch die Testverbindungen auf das Erregungsverhalten der Ratten wurde alle 30 Minuten bis zum Ablauf von 5 Stunden beobachtet. Die Minimumeffektdosierungen, die eine statistische signifikante Wirksammachung der Methamphetamin-ausgelösten Stereotypie verursachten, sind in der folgenden Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

Verbindung Dosis

(erhalten gemäß Beispiel Nr.) (mg/kg, i. p.)

^⁵ 4-Isopropyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin (Beispiel 1 der Erfindung) 0,3

4-Butyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin (Beispiel 2 der Erfindung) 3

4-Äthyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin (Beispiel 4 der Erfindung) · 0,3
2-(7-indenyloxymethyI)-4-propylmorpholin (Beispiel 5 der Erfindung) 1

Gemisch aus 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin und 0,3

ri!-(7-Indenyloxymethyl)morpholin (Beispiel 7 der Erfindung)

2-(3-Methyl-7-indenyloxymethyl)morpholin (Beispiel 8 der Erfindung) 0,3

4-IsopropyI-2-(3-methyI-7-indenyloxymethyl)morpholin (Beispiel 9 der Erfindung) 0,03

4-Isopropyl-2-(3-methyI-4-indenyloxymethyl)morpholin (Beispiel 9 der Erfindung) 0,3

2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin 0,03

Amitriptyline (Vergleich) 10

Viloxazine HCl (Vergleich) (Beispiel 8 DE-OS 16 95 295) > 10

M 2-(4-lndanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin (Beispiel 10 DE-OS 16 95 295) (Verbindung C) 10

4-Isopropy!-2-(naphth-l-yloxymcthyl)morpholin (Beispiel 1 DE-OS 16 95 295) >10

2-(2-Allylphenoxymethyl)morpholin (Beispiel 9 DE-OS 16 95 295) > 10

2. Effekte der Verbindungen auf Reserpin-ausgelöste Hypothermie an Mäusen (männlich ICR-JCL Stamm, 5 Wochen alt) wurden nach dem Verfahren nach Ueki et al. untersucht.

Die Mäuse wurden mit Reserpin (3 mg/kg, s. c.) vorbehandelt und 17 Stunden in getrennten Kup.ststoffkäfigen untergebracht. Die Raumtemperatur wurde auf 23 + 1°C gehalten. Die Testverbindungen (1 mg/kg) wur-

den oral verabreicht, und die rektale Temperatur der Mäuse wurde 5 Stunden danach gemessen. Der Anstieg der Temperatur ist in der folgenden Tabelle II,angegeben. Für jede Verbindung wurden 10 Mäuse verwendet.

Tabelie II

Verbindung Wechsel in der rectalen

(erhalten gemiill Beispiel Nr.I ■' Temperatur (⁰C)

4-Isopropyl-2-(7-indcnyIoxymethyl)morpholin (Beispiel 1 der Erfindung) +2,30

2-(7-Indenyloxymethy!)-4-methylmorpho!in (Beispiel 3 der Erfindung) +2,07 ¹⁰

2-(7-Indenyloxymethyl)-4-propy!rnorpholin (Beispiel 5 der Erfindung) +3,14

4-Isopropyl-2-(3-methyl-5-indenyloxyniethyl)morpholin +2,1

(Beispiel 10 der Erfindung)

4-Isopropyl-2-(3-methyl-6-indenyloxymethyl)morphoIin +2,5 ¹⁵

(Beispiel 12 der Erfindung)

2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin +3,18

Viloxazine HCl (Beispie! 8, DE-OS 16 95 295) + 1,92

2-(4-Indanyloxymethy!)-4-isnpropylmorpholin (Beispiel 10, DE-OS 16 95 295) +1,14 20

(Verbindung C)

Amitriptyline +3,16

Imipramine +2,40

3. Konkurrierende Effekte der Verbindungen auf Reserpin ausgelöste Ptosis (Augenlidlähmung) und Hypothermie an Mäusen (männlich ICR-JCL Stamm mit 25-35 g Gewicht) wurden geprüft.

Die Testverbindung (10 mg/kg, p. c.) und Reserpin (2 mg/kg, i. p.) wurden gleichzeitig an die Mäuse verabreicht, und der Grad der Ptosis wurde gemäß dem Verfahren nach Rüben et al. (J. Pharmacol. Exptl. Then, 120, 125, 1957) nach 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden nach der Verabreichung bewertet. 30

Rectale Temperaturen der Mäuse wurden ebenfalls zusammen mit solchen von nicht reserpinisierten Mäusen gemessen. Die Inhibitionsprozente des Grades der Ptosis und die Differenzen zwischen Rectalternperaturen von reserpinisierten und nicht-reserpinisierten Mäusen auf die Testverbindungen sind in der folgenden Tabelle III wiedergegeben. Für jede Untersuchung wurden 10 Mäuse verwendet.

4. Die Wirksammachung der Effekte von DL-5-Hydroxytryptophan (5 HTP) wurden an Mäusen (männlich 45 ICR-JCL Stamm mit 25-35 g Körpergewicht) geprüft.

5 HTP (90 mg/kg, i. v.) wurde intravenös 1 Stunde nach der Behandlung mit derTestverbindung injiziert. Das Verhalten der Mäuse wurde 1 Stunde beobachtet und die Minimumeffektdosierungen der Verbindungen, die Tremor, Abduktion der Hinterfüße oder Kojjfzucken der Testtiere verursachten, wurde unter Verwendung von 6 bis 10 Mäusen für jede Dosis bestimmt. Die Ergebnisse zeigt die Tabelle IV. 50

Tabelle IV

Verbindung Minimumcflektivdosierung

(hergestellt gemäß Beispiel Nr.) (mg/kg, i. p.i ₅,

65 5. Akute Toxizität (ICR-JCR Stamm, männlich 25-35 g Körpergewicht, p. o.)

Tabelle III	Inhibition der Plosis c:«)	Wechsel in der Rec- talteniperatur
Verbindung (erhalten gemäli Beispiel Nr.)	14,5 6,0	+ 1,5 + 0,2
1 Viloxazine HCl (Kontrolle)

1	25
3	50
7	15
Amitriptyline (Vergleich)	25
Imipramine (Vergleich)	50
Viloxazine HCl (Vergleich)	nicht effektiv (5-100 mg/ke)

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Tabelle V

Verbindung LD50

(hergestellt gemäß Beispiel Nr.) (mg/kg) 5

1 650

4 700

Viloxazine HCI (Vergleich) .380

6. Die akute Toxizität wurde an 7 Wochen alten, männlichen ICR-JCR-Mäusen getestet, die 25 bis 35 g wogen. Die Verbindungen wurden intravenös verabreicht. LDjo wurde nach der »up and down method« von Brownlec et al (J. Am. Stat. As., 48, 262 (1953)) bestimmt.

IS Tabelle VI

LD₅₀ (mg/kg)

Erfindungsgemäß:

4-Isopropyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin (Beispiel 1) 44

4-Butyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin (Beispiel 2) 44

2-(7-Indenyloxymethyl)-4-methylmorpholin (Beispiel 3) 37

4-Äthyl-2-(7-indenyloxymethy!)morpholin (Beispiel 4) 38

2-(7-Indenyloxymethyl)-4-propylmorpholin (Beispiel 5) 27

Mischung von 2-(4-Indenyloxymethyl)morpholin und 2-(7-Indenyloxymethyl)morpho!in 44 (Beispiel 7)

4-Isopropyl-2-(3-methyl-7-indenyloxymethyl)morpholin (Beispiel 9a) 36

^j0 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin 40

Viloxazine HCl (Beispiel 8 der DE-OS 16 95 295) (X = 2-Äthoxyphenyl) 53

2-(4-Indanyloxymethyl)-4-isopropyimorpholin (Beispiel 10 der DE-OS 16 95 295) 23

Amitriptyline 19

Imipramine 23

Aus den vorstehenden experimentellen Ergebnissen ist ersichtlich, daß Verbindungen dieser Erfindung nützliche Verbindungen sind und sich durch die folgenden Eigenschaften auszeichnen:

(1) Methamphetaminstereotyp erhöhende Aktivität, welches eine der gewünschten pharmakologischen Eigenschaften für Antidepressionsmittel ist, wobei die Aktivität stärker ist als jene des bekannten Antidepressionsmittels Amitriptyline.

(2) Antireserpinaktivität, welches ebenfalls eine der gewünschten pharmakologischen Eigenschaften für ein -15 Antidepressionsmittel ist, die stärker ist als die der bekannten Verbindung.

(3) Da die akute Toxizität der Verbindungen der Erfindung bei oraler Verabreichung nur etwa die Hälfte der bekannten Verbindung betragen, besitzen die Verbindungen dieser Erfindung einen ausgezeichneten Sicherheitskoeffizienten bei der medikamentösen Behandlung unter Berücksichtigung der starken Aktivitäten der Verbindungen.

so (4) Die Verbindungen der Erfindung besitzen höhere Aktivitäten bei der Wirksarnrnachung des Effektes von 5-Hydroxytryptophan, welches einer der wünschenswerten Effekte für ein Antidepressionsmittel ist, als jene der bekannten Verbindungen Amitriptyün und Imipramine.

Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu verdeutlichen.

Beispiel 1

(a) In 30 ml Dichlormethan wurden 2,5 g (0,01 Mole) 7-(2-Hydroxy-3-isopropylaminoproppxy)inden und 1,2 g (0,013 Mole) Triäthylamin aufgelöst Nach Abkühlen der Lösung auf 0-5°C wurde 2,0 g (0,01 Mole) Bromacetylbromid tropfenweise zu der Lösung unter Rühren dazugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch noch 6 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit wässeriger 5%iger ChlorwasserstolTsäurelösung gewaschen, mit Wasser nachgewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 7-(3-N-Bromacetyl-N-isopropylamino^-hydroxypropoxyJinden erhalten. In 30 ml wasserfreiem Methanol wurden 3,6 g des Produktes aufgelöst Zu der Lösung wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,3 g metallischem Natrium in 20 ml wasserfreiem Methanol, dazugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Methanol wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestillert. Der erhaltene Rück-

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stand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit je 10 ml einer 10%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen. Es wurde zweimal mit je 10 ml Wasser aufeinanderfolgend nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurdedas Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der gebildete Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 20 cm und 150 ml Eluiermittel unterworfen. Das Eluat wurde gesammelt und eingeengt. Es wurde 2,5 g (Ausbeute 86%) öliges 2-(7-Indenyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin-5-on erhalten.

Elementaranalyse für CpHiiOiN: Berechnet: C 71,06, H 7^37, N 4,87%; Gefunden: C 71,37, H 7,51, N 4,90%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃, ppm):

1,05

CH₃^

d, 6H, — CH-CH₃

(b) In 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuian wurde 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Nach allmählicher Zugabe zu der Suspension einer Lösung von 2,0 g 2-(7-Indenyloxymethyl)-4-isopropylrnorpholin-5-cn in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren wurde das Gemisch 10 Stunden bei 40-50°C durchgerührt. Dann wurde zu dem so gebildeten Reaktionsgemisch 0,5 ml Wasser, 0,5 ml einer wässerigen 15%igen Natriumhydroxidlösung und darauffolgend 1,5 ml Wasser hinzugegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen, nach dem Durchrühren des Gemisches für 30 Minuten wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde in wenig Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Säulendurchmesser 1,5 cm. Höhe 10 cm, 200 ml Eluierlösung) unterworfen. Es wurde 1,5 g (Ausbeute 79%) öliges 4-Isoprqpyl-2-(7-indenyIoxymethyl)morpho-Hn erhalten.

Elementaranalyse für Ci-H₂₃O₂N: Berechnet: C 74,69, H 8^48, N 5,12%; Gerunden: C 74,41, H 8,23, N 4,98%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDClj, ppm):
H H\

1,9-3,1

m, 4H, Ν— Ν—Υ

H H;

20 25 30

40

Das Citrat des Produktes besaß einen Schmelzpunkt bei 107—109°C.

Beispiel 2

(a) In 100 ml Dichloräthan wurden 8,9 g (0,034 Mole) 7-(3-Butylamino-2-hydro.xypropoxy)inden und 3,42 g (0,034 Mole) Triäthyiamin aufgelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 0-5°C wurde 6,8g.(0..03.4 Mole) Bromacetyibromid tropfenweise zu der Lösung unter Ruhren hinzugefügt.

Dann wurde durch Behandeln des Gemisches, wie im Beispiel 1 angegeben, 12,9fg öliges 7-(3-N-Bromacetyl-N-butylamino-2-hydroxypropoxy)inden erhalten. Das Produkt wurde in 100 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Zu der so erhaltenen Lösung wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,8 g metallischem Natrium in 100 ml wasserfreiem Methanol, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde Methanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.

Der erhaltene Rückstand wurde in 150 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung.wurde zweimal mitje 30 ml einer wässerigen 10%igen Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen. Es wurde dann zweimal mit je 30 ml Wasser nachgewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel aus der Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde dann in gleicher Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt. Es wurde 8,0 g (Ausbeute 78%) öliges 4-Butyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-5-on erhalten.

Elementaranalyse für CiJiH₃₃O₃N:
Berechnet: C 71,73, H 7,69, N 4,65%;
Gefunden: C 71,46, H 7,38, N 4,59%.

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Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃, ppm):

0,9 (t, 3H₁-CH₃); 1,1-1,7 (m, 4H,— CH₂-CH₂-CH₃);
2,32(1,2H₁-CH₂-(CH₂)J-CH₃).

(b) In 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Dann wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 8,0 g4-Butyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-5-on in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, langsam zu der Suspension unter Rühren hinzugefügt. Dann wurde durch eine gleiche Behandlung des Gemisches, wie im Beispiel 1 angegeben, 6,4 g (Ausbeute) öliges 4-Butyl-2-(7-indenyloxymethyDmorpholin erhalten.

Elementaranalyse für C,₈H_2iO-.N:
Berechnet: C 75,23, H 8,77, N 4,87%;
Gefunden: C 75,20, H 8,61, N 4,70%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃, ppm):
H H

1,9-3,1

m,4H,

Beispiel 3

(a) In 60 ml Dichlormethan wurden 4,4 g (0,02 Mole) 7-(2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy)inden und 2,05 g (0,02 Mole) Triethylamin aufgelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 0-5⁰C wurde 4,05 g (0,02 Mole) Bromacetylbromid zu der Lösung unter Rühren zugegeben. Dann wurde das Gemisch in gleicher Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt. Es wurden 7,0 g öliges 7-(3-N-Bromacetyl-N-methylamino-2-hydroxypropoxy)inden erhalten. Das Produkt wurde in 70 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Es wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,5 g metallischem Natrium in 50 ml wasserfreiem Methanol, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde Methanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die dadurch gebildete Lösung wurde zweimal mit je 10 ml wässeriger 10%iger Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und zweimal mit je 10 ml Wasser nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Gemisch abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in gleicher Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt. Es wurde 4,1 g (Ausbeute 79%) öliges 2-(7-Indenyloxymethyl)-4-methylmorpholin-5-on erhalten.

Elemeniaranaiyse für C,,H,-.OjN:
Berechnet: C 69,48," H 6^61, N 5,40%·
Gefunden: C69,:9, H 6,36, N 5,35%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃, ppm):
2,28(s, 3 H, CH,).

(b) In 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Zu der Suspension wurde allmählich eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 5,8 g 2-(7-Indenyloxymethyl)-4-methylmQrphQhn-5-on in 30 m! Tetrahydrofuran, hinzugefügt. Das Gemisch wurde in gleicher Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt. Es wurde 2,1 g (Ausbeute: 38%) öliges 2-(7-Indenyloxymethyl)-4-methylmorphohn erhalten.

Elementaranalyse für C_HH„O₂N:
Berechnet: C 73,44,' H 7^81, N 5,71%;
Gefunden: C 73,59, H 7,93, N 5,69%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃, ppm):
H H\

1,9-3,1

m, 4H,

h'

Beispiel 4
(a) In 50 ml Dichlormethan wurden 3,5 g (0,015 Mole) 7-(3-Äthylamino-2-hydroxypropoxy)inden und 1,6 g

(0,016 Mole) Triethylamin aufgelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 0-5⁰C wurde 3,1 g (0,015 Mole) Bromacetylbromid tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 angegeben, behandelt Es wurde 5,2 g öliges 7-(3-N-Bromacetyl-N-äthylamino-2-hydroxypropoxyjinden erhalten. Das ölige Produkt wurde dann in 40 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Nach Zugabe einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,4 g metallischem Natrium in 30 m! wasserfreiem Methanol, wurde das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wurde Methanol aus dem Reaktionsgemisch abdestiliert Der gebildete Rückstand wurde in 60 ml Chloroform aufgelöst Die Lösung wurde zweimal mit 15 ml wässeriger 10%iger Chlorwasserstoffsäureiösung gewaschen und darin zweimal mit je 15 ml Wasser nachgewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliet. Der erhaltene Rückstand wurde in wenig Äthylacetat aufgelöst. Dann wurde die Lösung in der gleichen Weise behandelt, wie im Beispiel 1 angegeben. Es wurde 3,6 g (Ausbeute 86%) öliges; 4-Äthyl-2-(7-indenyloxymethyl )morpholtn-5-on erhalten.

Klementaranalyse für C,_hH,^O-.N:

Berechnet: C 70,31, H 7,01, N 5,12%;

Gerunden: C 70,10, H 6,84, N 5,08%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI;, ppm):

2,42(q, 2H,—CH₂-CH₃) und 1,08 (t, 3H, — CH₂-CH₃)-

(b) In 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 1,8 g Lithiümäluminiurrihydrid suspendiert. Zu der Suspension wurde langsam eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 7,5 g 4-Äthyl-2-(7-indenyloxymethyl)-morpholin-5-on in 60 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Dann wurde das Gemisch in gleicher Weise weiterbehandelt, wie dies im Beispiel 1 angegeben ist. Es wurden 6,5 g öliges 4-Äthyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin erhalten.

Elementaranalyse für C,₆H₂|O₂N:
Berechnet: C 74,10, H 8,16, N 5,40%;
Gefunden: C 73,83, H 7,99, N 5,41%.

Kemmagnctischcs Resonan/spektrum (CDCIi, ppm):

H ^

1,9-3,1

H I H/

H
m,4H, Ν— Ν—Κ

Beispiel 5

(a) In 60 ml Dichlormethan wurden 5,0 g (0,02 Mole) 4-(2-Hydroxy-3-propylaminopropoXy)inden und 2,4 g (0,024 Mole) Triethylamin aufgelöst. Nach Abkühlen der Lösung aufO-5°C wurde 4;0 g (0,02 Mole) Bromacetylbromid tropfenweise unter Rühren zu der Lösung hinzugefügt. Dann würde das Gemisch in dev gleichen Weise weiterbehandelt, wie im Beispiel 1 angegeben. Es wurde 7,3 g öliges 7-(3-N-Bromacetyl-N-propylamino-2-hydroxypropoxy)inden erhalten. Das Produkt wurde in 60 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Es wurde eini; Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,6 g metallischem Natrium in 40 ml wasserfreiem Methanol, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter RückfluP gehalten. Dann Svurde Methanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 100 ml Chloroform aufgelöst Die gebildete Lösung wurde zweimal mit je 20 ml einer wässerigen, 10%igen Chlorwasserstoffsäureiösung gewaschen und dann zweimal mit je 20 ml Wasser nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde in wenig Äthylacetat aufgelöst. Durch Behandeln der Lösung, wie im Beispiel 1 angegeben, wurde 5,1 g (Ausbeute: 89%) öliges 2-(7-Indenyloxymethyl)-4-propylmorpholin-5-on erhalten.

Elementaranalyse für C_rHi|O,N:
Berechnet: C 71,06, H 7^37, N 4,81%; Gefunden: C 70,94, 117,10, N 4,57%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCIj, ppm):

0,9 (t, 3H₁-CH₂CH₂CH₃); 1,45 (m, 2H, — CH₂-CH₂-CH₃);
2,22 (t, 2H₁-CH₂-CH₂-CH₃).

(b) In 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Dann wurde langsam zu der Suspension eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 2,0 g 2-(7-IndenyIoxymethyl)-4-propyU morpholin-5-on in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, hinzugefügt Das Gemisch würde dann in gleicher

60

26 Ol 703

Weise behandelt, wie im Beispiel 1 angegeben. Es wurde 1,7 g (Ausbeute: 89,5%) öliges 2-(7-Indenyloxymethyl)-4-propylmorpholin erhalten.

Elementaranalyse für CpHt₃OiN:
Berechnet: C 74,69, H 8*48, N 5,12%;
Gefunden: C 74,33, H 8,19, N 5,05%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃, ppm):
H H\

1,9-3,1

m,4H, N— N—1/"

H I H,

Beispiel 6

(a) In 150 ml Dichloräthan wurden 10,0 g 7-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)inden und 3,9 g Triäthylamin aufgelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 0-5⁰C wurde 7,7 g Bromacetylbromid tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugefügt. Nach 30 Minuten v/urde das Gemisch noch 6 Stunden bei Raumtemperatur weiter durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer wässerigen 5%igen Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und darauffolgend mit Wasser nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 7-(3-N-BromacetyI-N-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)inden erhalten. Das Produkt (11,5 g) wurde in 50 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,7 g metallischem Natrium in 70 ml absolutem Methanol, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Dann wurde Methanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 200 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit je 50 ml einer wässerigen Cblorwasserstoffsäurelösung und zweimal mit je 50 ml Wasser nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Chloroformlösung unter vermindertem Druck abdestillicrt. Der gebildete Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (Säulendurchrnesscr 2 cm. Höhe 30 cm) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierlösung gereinigt. Die Eluate wurden gesammelt und eingeengt. Es wurde 5,3 g (Ausbeute 46%) öliges 4-tert-Butyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-5-on erhalten.

Elementaranalyse für C|₈H_2!O.iN:
Berechnet: C 71,73, H 7^69, N 4,65%;
Gefunden: C 71,51, H 7.46, N 4,55%.

(b) In 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Zu der Suspension wurde langsam unter Rühren eine Lösung, hergestellt durch Zugabe von 4,0 g 4-tert-Butyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-5-on in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch 1 ml Wasser, 1 ml wässerige 15%ige Natriumhydroxidlösung und dann 3 ml Wasser aufeinanderfolgend zugefügt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Das Gemisch wurde 30 Minuten durchgerührt und abfiltriert. Das FiI-trat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat aufgelöst. Das Produkt wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Durchmesser 1,5 cm, Höhe 20 cm) gereinigt. Es wurden 2,3 g öliges 4-tert-Butyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin erhalten.

Elementaranalyse PUrCi₈H₃₅OiN:
Berechnet: C 75,23, H 8*77, N 4.87%;
Gefunden: C 75,39, H 8,78, N 4,90%.

Kernmagnetiscnes Resonanzspektrum (CDCIi, ppm):

1,09

CH₃

s,9H, N-C-CH₃

Das Citrat des Produktes besitzt einen Schmelzpunkt bei 114-116⁰C.

Beispiel 7

(a) In 120 ml Dimethylsulfoxid wurden 10 g (0,019 Mole) 2-(p-ToluolsuIfonyloxymethyl)-4-triphenylmethylmorphi> liiuind3,(> g(0,019 Mole) des Kaliumsalzes von l-Oxo-4-indanol aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde 17 Stunden bei 100⁰C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdesiilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 15 ml wässeriger 5%iger Natriumhydroxidlösung ver-

26 Ol 703

setzt, wodurch feine Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 0,6 g rohes Pulver erhalten. Durch Umkristallisation des Pulvers aus einem 2 : 1 Gemisch aus η-Hexan und Äthylacctoacetat wurden farblose nadelförmige Kristalle aus 2-(l-Oxo-4-indanyloxymethyI)4-triphenylmethylmorpholin mit einem Schmelzpunkt von 213-215°C erhalten.

Elementaranalyse für C₅JH₃INO-,:
Berechnet: C 80,95, H 6,38, N 2,86%;
Gefunden: C 80,76, H 6,13, N2,5S%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃, ppm):
6,82-7,60 (m, 18 H, Phenyl Proton).

(b) Zu 1 g 2-il-Oxo-4-indanylcxymethyl4-triphenylmethyImorpholin wurde 10 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung hinzugegeben, um das Morpholin aufzulösen. Unverzüglich wurden 10 ml Wasser zu der Lösung hinzugegeben, und die Lösung wurde 15 Minuten bei 5-10°C durchgerührt. Dann wurde nach Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit Natriumhydrogencarbonat das Produkt mit Chloroform extrahiert. Dann wurde

der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ,getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene klebrige Rückstand wurde einer Silikagelsäulen-Chromatographie (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 7 cm) unterworfen. Aus der Fraktion, die durch Verwendung eines 98 : 2 Gemisches aus Chloroform und Methanol als Eluierlösung gewonnen wurde, konnten 0,45 g (Ausbeute 89,1%) klebriges 2-(l-Oxo-4-indanyloxymethyl)morpholin isoliert werden.

lilcmcntaranalysc für C|iH_rNOi:

Berechnet: C 67,99, H 6,93, N 5,66%;
Gelunden: C 67,76, H 7,01, N 5,52%.

Kcmmagnctischcs Resonanzspektrum (CDCI₃, ppm):

2,10 (s, IH, >NH), 6,96-7.48 (m, 3 H, Phenyl Proton).

(c) In 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 70 mg (0,0018 Mole) Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Dann wurde zu der Suspension unter Rühren tropfenweise bei 5-10⁰C eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 370 mg (0,0015 Mole)2-(!-Oxo-4-indanyloxymethyl)morpholinin5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran erhalten, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde

zu dem Gemisch aufeinanderfolgend 0,1 ml Wasser, 0,1 ml wässerige 15%ige Natriumhydroxidlösung und 0,3 ml Wasser hinzugefügt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Der Rückstand wurde dreimal mit je 15 ml Chloroform gewaschen. Die Waschlösungen wurden mit dem zuvor erhaltenen Filtrat vereinigt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 325 mg (Ausbeute 87,1%) eines weißen Pulvers erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthylacetoacetat wurden farblose nadeiförmige Kristalle aus 2-(i-Hydroxy-4-indanyloxymethyl)morpholin mit dem Schmelzpunkt bei 115-117°C erhalten.

I-Icmenlaranalyse für CnH^NO·,:
Berechnet: C 67,44, H 7,68, N 5,62%;
Gelunden: C 67,03, H 7,39, N 5,447n.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCIi, ppm):

5,12

t, 1 H, C

H OH

6,60-7,25 (m, 3 H, Phenyl Proton)

(d) In 200 ml wasserfreiem Toluol wurde 1 g 2-(l-Hydroxy-4-indanyloxymethyl)morpholin aufgelöst. Nach Zugabe von 100 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde das Gemisch 17 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aufeinanderfolgend mit wässeriger 3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete klebrige Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Durchmesser 3 cm. Höhe 10 cm) unterworfen. Aus der Fraktion, die unter Verwendung eines 98 : 2 Gemisches aus Chloroform und Methanol als Eluierlösung gewonnen wurde, wurden 530 mg (Ausbeute 57,1%) klebriges 2-(4- oder 7-Indenyloxymethyl)morpholin isoliert. Das Maleat des Produktes besteht aus nadelförmigen Kristallen und hat einen Schmelzpunkt bei 135-137°C.

26 Ol 703

Elementaranalyse für Ci₄HpNOi:
Berechnet: C 72,70, H 7,41, N 6,06%;
Gefunden: C 72,54, H 7,58, N 5,87%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃, ppm):

1,74 fs, IH, \nh Y
Ό 6,40-7,34 (m, 5H, Phenyl Proton, —CH = CH-).

Beispiel 8

(a) Zu 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 1 g (0,04 Atom) Magnesium und dann Methylbromid tropfenweise zu dem Gemisch bei 5-10°C hinzugegeben, um ein Grignardreagenz zu erhalten. Dann wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 2 g (0,004 Mole) 2-(l-Oxo-4-indanyloxymethyl-4-triphenylmethylmorpholin in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zu dem Reagenz bei 5-10⁰C hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührl. Dann wurde das Lösungsmittel unter vcrminderten! Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung vermischt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 20 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung aufgelöst, und unverzüglich wurden 20 ml Wasser zu der Lösung hinzugefügt. Dann wurde 15 Minuten bei 5-10⁰C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurwde unter vermindertem Druck abdestilliert. Danach wurde der gebildete Rückstand einer Silikagelsäulenchromatographie (Durchmesser 3 cm, Höhe 7 cm) unterworfen. Aus der Fraktion, die mit einem 8 : 2 Gemisch Chloroform und Methanol als Eluiermittel erhalten wurde, konnten 820 mg 2-( 1-Hydroxy-1-methyl-4-indanyloxymethy!)morpholin isoliert werden.

Elementaranalyse für C^H₂|NO·,:
Berechnet: C 68,41, H 8,04, N 5,32%;
Gefunden: C 68,25, H 8,31, N 5,28%.
35

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₁, ppm):

1,54 (s, 3 H, -CH,), 6,50-7,33 (m, 3 H, Phenyl Proton).

(b)ln20 ml wasserfreiem Toluol wurden 100 mg2-(l-Hydroxy-l-methyl-4-indanyloxymethyl)morpholin aufgelöst. Dann wurde 10 mg p-Toliiolsulfonsäuremonohydrat hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemich aufeinanderfolgend mit wässerigor3%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magensiumsulfal getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand

as wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Durchmesser 1,5 cm, Höhe 7 cm) unterworfen. Aus der Fraktion, die unter Verwendung eines 98 : 2 Gemisches aus Chloroform und Methanol als Eluiermittel gewonnen wurde, wurden 69 mg (Ausbeute 74,5%) klebriges 2-(3-Methyl-7-indenyloxymethyl)morpholin isoliert.

Elementaranalyse für C^HiQNO₂:
Berechnet: C 73,44, H 7,81. N 5,71%;
Gefunden: C 73,10, H 7,74, N 5,62%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCU, ppm):

/ !

2,12 (,m, 3H, =C — CH,), 6.1

.17(S, 1H,=CH—),
6,60-7,36 (m. 3 H, Phenyl Proton).

Wi Beispiel 9

In 40 ml Dimethylsulfoxid wurden 2,9 g (0,0156MoIe) Kaliumsalz von l-Oxo-4-indanol und 4,7 g (0,015 Mole) 4-Isopropyl-2-p-toluolsulfonyloxymethylmorpholin aufgelöst. Die Lösung wurde 15 Stunden bei 100-110⁰C durchgerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde Dimethylsulfoxid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Dichlormethan vermischt. Das Gemisch wurde dann aufeinantierfolgend mit 30 ml Wasser, 30 ml wässeriger 5%iger Natriumhydroxidlösung und 30 ml Wasser gewaschen. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein öliger Rück-

26 Ol 703

stand erhalten. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde einer Kieselgclsiiulenchromatographie (Säulendurchmesscr 1,5 cm, Höhe 20 cm) unterworfen. Die Fraklionea wurden gesammelt (Äthylacetat wurde als Eluierlösung verwendet) und eingeengt. Es wurden 2,5 g 4-lsoprorn1-2·· (l-oxo-4-indanyloxymethyl)morpho!in erhalten.

Elementaranalyse für C_rH;nN0,: Berechnet: C 70,56, H 8,01, N 4,84%; Gefunden: C 70,19, H 7,98, N 4,55%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃, ppm):

1,05

N d, 6 H, CH

CH₃ CH₃

O —

7,0-7,48

m, 3 H

Unter Anwendung des gleichen vorstehenden Verfaürcns, jedoch unter Verwendung von 2,9 g des Kaliumsalzes von 3-Oxo-4-indanol wurde 1,05 g 4-Isopropyl-2-(3-oxo-4-indanyloxymethyl)morpholin erhalten.

Elementaranalyse

Berechnet: C 70,56, H 8,01, N 4,84%; Gefunden: C 70,31, H 8,00, N 4,63%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃, ppm):

1,05

d, 6 H,

CH

CH₃ CH₃

_6,70-7,59

O —

m, 3 H

(bj Eine Lösung von 1,2 g (0,004 Mole) 4-Isopropyl-2-(l-oxo-4-indanyloxymethyl)morpholin in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde anteilweise unter Eiskühlung in einem Stickstoffgasstrom zu einer Grignardreaganzlösung, hergestellt aus 0,41 g (0,017 Atom) Magnesium und Methylbromid unter Verwendung von 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch Eiswasser hinzugegeben, und das Produkt wurde dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Säulendur.chmesser 1.5 cm, Höhe 20 cm) unterworfen. Hierdurch wurden 1,1 g 2-(l-Hydroxy-l-methyl-4-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin erhalten.

Elementaranalyse für CixHj-NO-,: Berechnet: C 70,79, H 8,91, N 4,59%; Gefunden: C 70,58, H 8,83, N 4,31%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃, ppm):

1,05

N
d, 6 H, CH

CH₃ CH₃

1,52

s, 3 H,

HO CH₃

13

26 Ol 703

6,67-7,35

Ο —

m, 3 H

CH₃

Bei der Durchführung des vorstehenden Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 1,2 g2-(l-Oxo-7-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin wurde 1,1 g 2-(l-Hydroxy-l-methyl-7-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin erhalten.

Elementaranalyse für Ci₈H₂-NO!:

Berechnet: C 70,79, H 8,91, N 4,59%; Gefunden: C 70,70, H 8,89, N 4,46%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI3, ppm):

1,05

d, 6H, CH

^ CH₃ CH₃ ;

•1,63

O- OH

s, 3 H,

CH₃

6,62-7,22

rn, 3 H

(O In 50 ml Toluol wurde 2,9 g (0,0095 Mole) 2-(l-Hydroxy-l-methyl-4-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin aufgelöst. Nach Zugabe von 0,1 g p-Toluolsulfonsäure als Katalysator wurde das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aufeinanderfolgend mit wässeriger 5%igerNatriumhydrogencarbonat!ösung und Wasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Säulendurchmesser 1,5 cm. Höhe 20 cm) unterworfen. Es wurden 2,6 g 4-Isopropyl-2-(3-methyl-7-indenyloxyrnethyl)rnorpholin erhalten. Das Citrat des Produktes besitzt einen Schmelzpunkt bei 101-103⁰C. (Umkristallisiert aus Methanol).

Elementaranalyse für Ci₈H₂^NO, · Q₁H₈O-: Berechnet: C 60,11, H 6,94, N 2,92%; Gefunden: C 59,74, H 7,00, N 2,58%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum der freien Base (CDCl₃, ppm):

1,05

m. 1 H.

d, 6 H, CH

CH₃ CH₃ /

2,12

O —

m, 3 H,

CH₁

und 6,70

m, 3 H.

14

26 Ol 703

Bei der Durchführung des vorstehenden Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 2-(3-Hydroxy-3-methyl-4-indanyloxymethylM-isopropylmorpholin wurde 4-Isopropyl-2-(3-methyl-4-indenyioxymethyl)morpholin hergestellt. Das Citrat des Produktes hat einen Schmelzpunkt bei 114 — 116°C (,Umkristallisiert aus Methanol).

Elementaranalyse für C_:gH_2iNO₂ · C₆H₈O-: Berechnet: C 60,11, H 6,94, N 2,92%; Gefunden: C 59,82, H 7,04, N 2,65%.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum als freie Base (CDCl₃, ppm):

O- CH₃^

λΧ

1,05

d, 6 H,

5,99

m, IH,

2,30

m,3H,

und 6,65-7,25

O- CH₃

m, 3 H,

Ii

Beispiel 10

(aj Zu einem Gemisch aus 16,2 g 3-Methyl-l-oxo-5-indanol, 8 g Natriumhydroxid und 100 ml Wasser wurde 50 ml l-Chlor-2,3-cpoxypropan hinzugefügt. Nach heftigem Durchschütteln während 16 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 300 ml Benzo! extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Dann wurde der Extrakt einer Vakuumdestillation unterworfen, um Benzol und überschüssiges 1 -Chlor-2,3-epoxypropan zu entfernen. Dann wurde 50 ml Isopropylamin und 100 ml Methanol zu dem Rückstand hinzugefügt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Überschüssiges Isopropylamin und Methanol wurden unter vermindertem Druck abdestillliert. Dann wurde etwa 50 ml Aceton zu dem Rückstand gegeben, wodurch Kristalle ausfielen. Nach dem Stehenlassen des Ansatzes über Nacht wurden die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Es wurden 15,2 g (Ausbeut 54,8%) 3-Isopropylamino-l-(3-methyl-l-oxo-5-indanyloxy)-2-propanol erhalten. Durch Umkristallisieren des Produktes aus Aceton wurden weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt bei 113-114⁰C erhalten.

Elementaranalyse	C	Tür C₁,	H₁,	NO-,:	N	. ·
Berechnet:	C	69,28,	H	8,36,	N	5,05%;
Gefunden:	69,14,	H	8,29,	5,12%.

(b) Zu einem Gemisch aus 2,77 g 3-lsopropylamino-l-(3-methyl-l-oxo-5-indanyloxy)-2-propanol, 50 ml Methylenchlorid und 1,2 gTriäthylamin wurde tropfenweise 2,1 gBromacetylbromid unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt Danach wurde Methylenchlorid abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand wurde 50 ml Benzol und 50 ml Wasser gegeben, um eine Lösung zu erhalten. Die gebildete Bcr.zolschicht wurde abgetrennt und mit 20 ml wässeriger 5%:ger Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen und dann zweimal mit je 30 ml Wasser nachgewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Aus dem Reaktionsgemisch wurde Benzol abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde eine Lösung von 0,3 g metallischem Natrium in 50 ml Methanol hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Methanol wurde abdestilliert, und zu dem Rückstand wurden 50 ml Benzol und 30 ml Wasser hinzugegeben. Die gebildete Benzolschicht wurde aus dem Gemisch abgetrennt und zweimal mit je 20 ml wässeriger 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung gewaschen. Es wurde dann mit 20 ml Wasser nachgewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde Benzol abdestilliert und 2 ml Aceton wurden /u dem Rückstand gegeben, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Eswurde 2,3 g (Ausbeute 73,6%)4-Isopropyl-2-(3-methyl-l-oxo-5-indanyloxymethyl)-5-oxomorpholin erhalten. Durch Umkristallisation des Produktes aus Aceton wurden schwach gelbe Kristalle des Produktes mit dem Schmelzpunkt bei 150-152⁰C erhalten.

Elementaranalyse für C|_XH,?NO₄: Berechnet: C 68,12, H 7,31, N 4,417»; Gerunden: C 68,21, H 7,23, N 4,31%.

(C) In 10 ml Tetrahydrofuran wurden 3,17 g 4-Isopropyl-2-(3-methyl-l-oxo-5-indanyloxymethyl)-5-oxornorpholin aufgelöst. Die Lösung wurde tropfenweise zu der Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in

35 40 45

60

65

15

26 Ol 703

20 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Anschließend wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Danach wurde 0,4 ml Wasser, 0,4 ml wässerige 15%ige Natriumhydroxidlösung und dann 1,2 ml Wasser aufeinanderfolgend zu dem Gemisch gegeben. Es wurde 30 Minuten durchgerührt und danach nitriert. Das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 2,1 g (Ausbeute 68,8%) 2-(l-Hydroxy-3-methyl-5-indanyloxymelhyl)-4-isopropylmorpholin mit einem Schmelzpunkt bei 174-178°C/0,5 mg Hg erhalten.

Elementaranalyse für Ci_SH_rNO,:

Berechnet: C 70,79, H 8,91, N 4,59%;
Gefunden: C 70,63, H 8,96, N 4,55%.

(d) Ein Gemisch aus 3,05 g 2-(l-Hydroxy-3-methyl-5-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin, 0,3 g Toluolsulfonsäure und 50 ml Xylol wurden unter Rühren 36 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde Xylol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an einer Füllung aus 20 g Kieselgel in einer Säule adsorbiert Der adsorbierte Rückstand wurde mit 100 ml Chloroform eluiert und dann mit 100 ml Äthylacetat eluiert. Das Äthylacetateluat wurde gesammelt und eingeengt. Es wurde 1,5 g (Ausbeute: 52,2%) farbloses und öliges 4-Isopropyl-2-(3-meth> I-5-indenyloxymethyl)morpholin erhalten. Das Citrat des Produktes besitzt einen Schmelzpunkt bei 126-128°C.

Elementaranalyse für C|_SH₂sNO;>:

Berechnet: C 75,22, H 8,77, N 4,87%;
Gefunden: C 75,12, H 8,53, N 4,98%.

Beispiel 11

(a) Nach Vermischen von 3,03 g4-Isopropyl-5-oxo-2-(l-oxo-5-indanyloxymethyI)morpholin, 100 ml Tetrahydrofuran und 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung wurde das Gemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurden aufeinanderfolgend 2,0 ml Wasser, 2,0 ml wässerige 15%ige Natriumhydroxidlösung und dann 6 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben. Danach wurde das Gemisch 30 Minuten durchge-

rührt. Das Gemisch wurde dann nitriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagelsäule adsorbiert, hergestellt aus 100 ml Kieselgel in Chloroform. Dann wurde mit Äthylacetat eluiert. Nach Entfernen der ersten 20 ml des Äthylacetateluates, welches die Säule verließ, wurden die nachfolgenden 300 ml Äthylacetateluat gesammelt und eingeengt. Es wurden 2,0 g (Ausbeute 68,7%) öliges 2-( l-Ilydroxy-5-indanyloxymethylH-isopropylmorpholin erhalten. Das Citrat des Produktes besitzt einen Schmelzpunkt bei

146,5-148°C.

Elementaranalyse	für C,-	H	NO-,:	N	4,81%;
Berechnet: C	70,07,	H	8,65,	N	4,80%.
Gefunden: C	69,96,	8,52.

(b) Ein Gemisch aus 2,91 g öligem 2-{l-Kydroxy-5-indany!oxymethyl)-4-isopropylmorpholin, 100 ml Xylol ^und 20 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Dann wurde Xylol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagelsäule adsorbiert, hergestellt aus 100 ml Kieselgel in Chloroform. Unter Verwendung von Äthylacetat wurde eluiert. Nach Entfernen ->5 der ersten 20 ml des aus der Säule austretenden Äthylacetateluates wurden die folgenden 200 ml Äthylacelat^eluat gesammelt und eingeengt. Es wurde 1,5 g (Ausbeute 55%) eines Gemisches aus öligem 2-(6-Indeny!oxymethyl)-4-isopropylmorpholin und 2-(5-Indenyloxymethyl)-4-isopropylmorphoIin erhalten.

Elementaranalyse für C,-H_:,NO:
Berechnet: C 74,69, H 8,48, N 5,12%;
Gefunden- C 74.42. H 8 53, N 5.20%

Beispiel 12

(a) Nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 5 g Methylmagnesiumbromid in 27 ml Tetrahydrofuran zu einem Gemisch aus4,0 g4-Isopropyl-5-oxo-2-(l-oxo-5-indanyloxymethyl)morpholin und 100 ml Tetrahydrofu^ran unter Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Nach Zugabe einer kleinen Wassermenge zu dem Reaktionsgemisch wurde das Lösungsmittel unter verminder^tem Druck abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand wurden 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser hinzuge-

fügt, um den Rückstand aufzulösen. Dann wurde filtriert. Das Äthylacetatfiltrat (100 ml) wurde abgetrennt und zweimal mit je 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in eine Silicagelsäule, hergestellt aus 100 ml Kicsclgel in Chloroform, adsorbiert. Unter Verwendung von Äthylacelat wurde eluierl. Nach Verwerfen der ersten 30 ml des Athylacetatcluales, welches aus der Säule austrat, wurden die nachfolgenden 300 ml Äthylacetatclual

gesammelt und eingeengt. Es wurden 2,5 g (Ausbeute 59,3%) öliges 2-( 1-1 Iydroxy-I-mclhyl-5-indanyloxymeth >i)-4-isopropy!-5-oxomorpho!in erhallen.

26 Ol 703

Elimentaranalyse für C₁₆H₂₅NO₄: Berechnet: C 67,69, H 7,89, N 4,39%; Gefunden: C 67,53, H 7,78, N 4,35%.

(b) Nach dem Vermischen von 3,19 g öligem 2-( l-Hydroxy-l-methyl-5-indanyIoxyrnelhyl)-4-isopropyl-5-oxomorpholin, 100 mi Tetrahydrofuran und 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung, wurde das Gemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Zu dem Gemisch wurde 1,5 ml Wasse, 1,5 ml wässerige 15%ige Natriumhydroxidlösung und dann 4,5 ml Wasser hinzugefügt. Dann wurde 30 Minuten durchgerührt. Das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule, hergestellt aus 70 ml Silicagel in Chloroform, adsorbiert. Mit Äthylacetat wurde eluiert. Nach Verwerfen der ersten 20 ml des Äthyiacetateluates, welches aus der Säule austrat, wurden die nachfolgenden 200 ml des Äthylacetaieluaiej gc^.rnmeit und eingeengt. Es wurden 2,3 g (Ausbeute 75,4%) öliges 2-(l-Hydroxy-l-methyl-5-indanyIoxymethyl)-4-isepiOpylmorpholin erhalten.

Elementaranalyse	für C₁₈	Ht	NO^:	N 4,59%;
Berechnet: C	70,79,	H	8,91,	N 4,61%.
Gefunden; C	70,83,	H	9,00,

(c) Ein Gemisch aus 3,05 g öligem 2-{l-Hydroxy-!-methyI-5-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin, 100 ml Xylol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 4 Stunden unter Rühren-unter Rückfluß gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule, hergestellt aus 100 ml Silicagel in Chloroform, adsorbiert. Es wurde mit Äthylacetat eluiert. N ;ch Vorwerfen der ersten 10 ml des Äthyiacetateluates, welches aus der Säule austrat, wurden die nachfolgenden 200 ml des Äthyiacetateluates gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 2,1 g (Ausbeute 73,3%) 4-Isopropyl-2-(3-methyl-6-indenyloxymethyl)morpholin erhalten. Das Citrat des Produktes besitzt einen Schmelzpunkt bei 159-161°C.

Elcmenlaranalyse für Ci₁(H₂₅NO₂: Berechnet: C 75,22, H 8,77, N 4,87%; Gerunden: C 75,31, H 8,73, N4,84%.

Beispiel 13

Kernmagnetisch^ Resonanzspektrum: (CDCl, + D₁₁-DMSO; ppm) H

3,0-3,4

4,0-4,1

411, m.

4 H, m— O — CH₂-,

15 20

30

■j

.1

In 70 ml Aceton wurden 3 g öliges 2-(7-Indeny!oxymethyl)morpholin (mit einem Gehalt an 32% 2-(4-Indenyloxymethyljmorpholin aufgelöst. Die Lösung der so erhaltenen freien Basen wurde zur Bildung des Hydrochlorides in üblicher Weise mit der benötigten Menge Isopropanol-ChlorwasserstolTsäure versetzt. Die ausgelallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gewaschen und dann mit Äther nachgewaschen. Es wurden 1,1 g 2-(4-lndenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid (mit einem Gehalt an 15% 2-(7-Indenyloxyme-Ihyljrrto.-p'i. ::n-hydrochlorid) mit einem Schmelzpunkt bei 159-163°C erhalten. Dann wurde durch Wiederholung der Umkristallisation aus Methanol reines 2-(4-lndenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 175-176°C erhalten.

Elementaranalyse für C_UH|₈NO₂C1: Berechnet: N 5,23%;
Gefunden: N 5,31%.

45 50 55 60

4,3

IH, m,

65

17

26 Ol 703

3,4

6.5

2 H,

H H

1 H, Dublett,

,J = 6Hz

7,0

1H, Dublett,

6,8

lH,q,

7,1

2 H, d.

9,5

O —

2 H, N

H₂ Cr

,J =6Hz

Die Mutterlauge und die Waschlauge wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Es wurden 50 ml Toluol zugegeben, und dann wurde erneut unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit 30 ml Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Es wurden 1,7 g 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid (mit einem Gehaltan 10% 4-Indenyloxymethylisomer) mit einem Schmelzpunkt bei 138—153⁰C erhalten. Das Verhältnis der beiden Isomeren wurde durch eine gaschromatographische Untersuchung nach Trifluoracetylierung des Produktes mit Trifluoressigsäureanhydrid bestimmt. Durch Wiederholung der Urnkristallisation aus Methanol wurde 1,7 g reines 2-(7-Indenyloxymethyl)morpholin-hydrochlorid mit den folgenden Eigenschaften erhalten:

Eiementaranalyse für Ci₄H₁₈NOiCI:

Berechnet: N 5,23%; 50 Gefunden: N 5,29%.

Kernmagnetisch-is Resonanzspektrum: (CDCl, + D₆-DMSO : ppm):

Hl I H \

3,0-3,4

4,0-4,2

4 H, m.

H N Hj

4H, m,— O — CH₂-

26 Ol

IH, m,

2 H,

O ϊ

J N J

H\

6,58 1 H, Dublett,

IH, Dublett,

,J = 6Hz

,.J =6 Hz

O-

IH, d,

O —

IH, d,

O— \

1 H, t,

2H, N

H₂ CF/

Beispiel Tablettenrezeptur

Tablette enthält:

10 15 20 25 .10 35 •to 45 50

60

2-(7-lndcnyloxymethyl)-4-isopropylmorpholincitrat 25 mg

Lactose 70 mg

Stärke 25 mg

Talkum 4 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Die vorstehenden Bestandteile werden vermischt, granuliert und zu Tabletten in üblicher Weise gepreßt. Das Gewicht einer Tablette beträgt 125 mg. 65

19

Claims

Patentansprüche:

worin R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenacetylhalogenid mit dcrallgemeinen Formel

Y-COCH₂-X

worin X und Y jedes ein Halogenatom bedeuten, die gebildeten Acylderivate der allgemeinen Formel III

OH

0-CH₂-CH-CH₂N

4 \

R²

(III)

COCH₃X

worin R¹, R² und X die oben genannte Bedeutung haben, einer Ringschlußreaktion in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels unterwirft, die gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

worin R' und R² die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Metallhydridkomplex behandelt oder b) Verbindungen mit der allgemeinen Formel V

P-CH

R²

(V)

worin R¹ und R^: die obige Bedeutung haben und wobei R¹ an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden ist, g

26 Ol 703

an welches die Hydroxylgruppe gebunden ist, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators unter Erhitzen dehydratisiert,

c) gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit pharmakologisch nichttoxischen oder nützlichen Säuren in die Salze überführt.

4. Verwendung der 2-(Indenyloxymethyl)morpholinderivate mit der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze mit pharmakologisch nichttoxischen oder nützlichen Säuren als Wirkstoff zur Herstellung von Arzneimitteln für Mensch und Tier.