AT394363B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten benzamiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen substituierten benzamiden Download PDF

Info

Publication number
AT394363B
AT394363B AT0193185A AT193185A AT394363B AT 394363 B AT394363 B AT 394363B AT 0193185 A AT0193185 A AT 0193185A AT 193185 A AT193185 A AT 193185A AT 394363 B AT394363 B AT 394363B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
chloro
amino
compound
mmol
ethyl
Prior art date
Application number
AT0193185A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA193185A (de
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of ATA193185A publication Critical patent/ATA193185A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT394363B publication Critical patent/AT394363B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

AT 394 363 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzamiden der allgemeinen Formel
worin R1 für
7 Q steht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet; R und R° gleich oder verschieden sind und für (niedrig)Alkyl stehen, und 17 R Halogen bedeutet, R2für ,12 R12 1 -C-C-i13 " 2 2 ,οκ11 t R14 R12 •R , -C-CH OR15 R12 -CHCH2ORn R12 Vl s-c-cr13Ni14 ,12
-CH(CH.) 3 2 c 12
R i -C-CN ',13 o—
19 R12 *1B ^ “C —CH——CE R“4 «i13 Ar« £r2° ' steht, wobei X Sauerstoff oder =NOR^ bedeutet 0 (0)_ 11 9 t ? -5 -NHCR , 'S-* ' CI»
-C-H (CH2)r
i E -2-
AT 394 363 B
Pyridyl, Oxazolidinyl-2-on-5-yl, Phthalimidyl, Acetoxy, 1-Pyrrolidinyl-carbonyl oder 2-Methyl-(l,3-dioxolan)-2-yl darstellt, wobei m 2 oder 3 ist; p für 0,1 oder 2 steht; α eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, r 2 oder 3 bedeutet; r" für Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl steht; R^, R^, R , R*-* und R^ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkoxy(niedrig)Alkyl stehen, mit der Maßgabe, daß, wenn R11, R15 oder R16 für (niedrig)Alkenyl stehen, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direktan ein Sauerstoffatom gebunden sein kann, R1^fürWasserstoff,(niedrig)Alkyl,Hydroxy,(niedrig)Alkoxy, (niedrig) Alkoxycarbonyl(niedrig)alkenyl,Hydrazino, Acetylhydrazino, Thienyl, Phenyl oder
R 11 N- .12 steht, R ^ und R ^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten; R^ und R"^ jeweils Wasserstoff oder gemeinsam CH. h3c darstellen oder R^ und R^ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit inklusive 5-7 Atomen bilden, sowie von nichttoxischen pharmazeutisch verwendbaren Salzen, Hydraten, Solvaten oder quaternären Ammoniumsalzen derselben.
Die neuen Benzamide sind zur Behandlung von Erbrechen, insbesondere einem durch eine Chemotherapie hervorgerufenen Erbrechen, wie der Cisplatin-Behandlung von Krebspatienten, und/oder zur Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit verminderter gastrischer Tätigkeit, wie verzögerter Magenentleerung, Dyspepsie, Blähungen, Ösophagus-Rückfluß und dgl. geeignet.
Erbrechen istein übliches und ernsthaftes Problem bei Patienten,dieeine chemotherapeutische Krebsbehandlung erhalten. Bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten sind Übelkeit und Erbrechen so heftig, daß sie ihre chemotherapeutische Behandlung vor deren Abschluß abbrechen. Von den bekannten Mitteln gegen das Erbrechen ist keines wirklich wirksam zur Verhinderung des im Zusammenhang mit einer solchen Chemotherapie auftretenden Erbrechens, doch besteht eine große Anzahl von Verbindungen (von denen viele auf der Struktur des substituierten Benzamids beruhen), die eine gute antiemetische Wirkung haben.
Obwohl der vollständige Mechanismus der Wirkung antiemetisch»: Mittel nicht bekannt ist, steht doch fest, daß die wirksamen antiemetischen Mittel im allgemeinen dopaminergische Antagonisten sind. Tatsächlich erfolgt die Auswahl möglicher antiemetischer Mittel im allgemeinen überUntersuchungen, die die dopaminergische Blockierung bestimmen, z. B. in vitro-Tests zur Feststellung der Spiperonbindung und Tests zur Feststellung des Apomorphin-Erbrechens bei Hunden. Als Resultat ihres dopaminergischen Antagonismus und/oder der Depression des Zentralnervensystems haben die bekannten antiemetischen Mittel unerwünschte Nebeneffekte, wie Sedierung, dystonische Reaktionen, Diarrhöe und Akathisie. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten neuen antiemetischen Mittel auf der Basis substituierter Benzamide eine hochspezifische Wirkung haben,keinedopaminergischen Antagonisten sind und keine unerwünschten Nebeneffekte wie die bisher bekannten antiemetischen Mittel aufweisen.
Ein ausgezeichneter neuerer Übersichtsartikel über die verschiedensten substituierten Benzamide und ihre pharmakologischen Wirkungen findet sich in „Chemical Regulation of Biological Mechanisms“, A. M. Creighton undS. Turner, herausgegeben von der Royal Society of London (1982) in dem Kapitel „Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists“ von M. S. Hadley (Seiten 140-153). Dort ist festgehalten, daß diese Verbindungsklasse durch die Formeln -3-
AT 394 363 B CONH--NR2/"‘SJOCH, (ARYL! und /
definiert ist, in welchen der Arylring im allgemeinen ein Phenylring ist und „praktisch immer eine Methoxygruppe in ortho-Stellung zu dem Benzamid-Rest vorliegt“. Es wird angegeben, daß die verschiedenen Wirkungen der substituierten Benzamide als Folge der Tatsache betrachtet werden können, daß diese Verbindungen Dopamin-Antogonisten darstellen.
Die repräsentative Patentliteratur des Stands der Technik, in welcher N-substituierte Benzamide mit verschiedenen Substituenten an dem Phenylring beschrieben sind, umfaßt folgende Patente: US-PS 3 219 528, herausgegeben am 23. November 1965 unter dem Namen M. L. Thominet, beschreibt substituierte Benzamide der Formel
in welcher V für -N
oder \ r.2
CONHW-V
BA X /“\ -N L w steht. worin A für Wasserstoff, Cj.g-Alkyl oder C2_5-Alkenyl steht; X bedeutet Wasserstoff, C^g-Alkoxy, C2.5-Alkyl, C2_g-Alkenyloxy oder C2_g-Alkenyl; Y bleutet Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cj_g-Alkyl, C^.g-Alkoxy, eine Amino- oder substituierte Aminogruppe; Z bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cj.g- Alkoxy, C^. 5-Alkylsulfonyl oder eine Gruppe der Formel -SC^NR^R , in welcher R1 und R^ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder
CO-NH-W-B
Y -4- 1 9 worin R und R Alkyl bedeuten, L für Sauerstoff, Methylen oder NR steht, worin R Wasserstoff, Alkyl oder Alkylsulfamoyl bedeutet; W steht für Alkylen; A für Alkyl; B für Schwefel oder Sauerstoff; und X, Y und Z bedeuten Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, (niedrig)Acyl, (niedrig)Acylamino, Cyan, Alkylmercapto, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl oder Halogenmethyl. Diese Verbindungen sind Apomorphin-Antagonisten und werden als antiemetische Mittel bezeichnet Die US-PS 3 177 252 vom 6. April 1965 und 3 312 739 vom 4. April 1967 sind verwandt und beschreiben Ähnliches. GB-PS 1 500 105, veröffentlicht am 8. Februar 1978, beschreibt substituierte Benzamide der Formel
AT 394 363 B eine C^-Alkylgruppe stehen oder -NR^R2 einen heterozyklischen Ring darstellt, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; W ist eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen; B ist eine -NR^R-Gruppe, in welcher R^ Alkyl und R^ C j^-Hydroxyalkyl bedeutet oder B steht für einen an den Stickstoff gebundenen heterozyklischen Ring, der gegebenenfalls ein zweites Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls einen Substituenten aufweist, oder B ist ein racemischer, rechts- oder linksdrehender heterocyclischer Ring der Formel r
J iCH2>a worin R für C j .5-Alkyl steht, das eine reaktive Gruppe, wie Hydroxy, Mercapto, Oxo, Thioxo, Oxa oder Thia enthält; und m bedeutet 1,2 oder 3; sowie Säureadditionssalze, Oxide und quaternäre Ammoniumsalze derselben. Von den Verbindungen wird angegeben, daß sie Apomorphin-Antagonisten sind und wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere als Mittel gegen das Erbrechen haben. US-PS 4 207 327 vom 10. Juni 1980 (C. D. Lunsford et al.) beschreibt Verbindungen der Formel
in welcher R für Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl steht; R* bedeutet Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl; R2 steht für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl; und R^ bedeutet Hydroxy, Cyan, Nitro, Amin, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Sulfamoyl oder Acetamido, wobei die Reste R^ gleich oder verschieden sein können. Von den Verbindungen wird angegeben, daß sie eine antiemetische Wirkung haben und die Magenentleerung fördern. US-PS 3 966 957 vom 29. Juni 1976 (Cale, Jr. et al.) beschreibt substituierte Benzamide der Formel
worin R Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet; R* steht für Wasserstoff, Cj.g-Alkyl oder Phenyl; R2 bedeutetHalogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Alkylamino, Dialkylamino, Mercaptomethyl, Acetamido, Sulfamoyl, Cyano, Hydroxy, Benzyloxy oder Trifluormethyl; und n steht für 0 bis 3, sowie substituierte Thiobenzamide der Formel -5-
AT 394 363 B
oder Alkoxy bedeutet; und n für 0 bis 3 steht; sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze derselben. US-PS 3 963 745 ist damit verwandt und beschreibt im wesentlichen idente Veibindungen. Von den Verbindungen wird angegeben, daß sie Apomorphin-Antagonisten sind und als Antiemetika verwendbar sind. Für bestimmte Veibindungen ist angegeben, daß sie die Katalepsie bei Ratten herabsetzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten neuen substituierten Benzamide ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II CONHR1
OH H
.ÖD worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2-L, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und L für eine übliche abspaltbare Gruppe steht, in Gegenwart einer Base als Säurefänger zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umsetzt, worauf man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein nichttoxisches, pharmazeutisch verwendbares Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz derselben überführt.
Bevorzugt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
Cl /C2H5 CONKCH-CH-M NV'C2H5 •OCH— C-CH,
CH3 S ,(V) NK. dadurch hergestellt, daß man die Verbindung Metoclopramid der Formel
-6 ,(VI)
AT 394 363 B mit Thioalkoxid oder Thioaryloxid in einem inerten organischen Lösungsmittel oder durch Reaktion mit NaOH oder KOH in einem organischen Lösungsmittel oder durch Reaktion mit 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel /C2H5
CjHj
X .(VH) mitTetrabutylammoniumbromid in wässerigem Natriumhydroxid zur Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung der Formel
. (VIID
O schließlich mit CH-CCHCl 3 I CH- in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Endverbindung umsetzt
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XC2H5
CONHCH-CH-N I 2 < x ,αχ) ch2cch3 c2h.
R -7- ,(X) 10
AT 394 363 B C2H5
CONHCH,CH,!T 2 2 \
n-CHCK. C2H5 2I 3 OH 15
/C2BS 20
'C2H5 .(XI) 25 oder 30 35 CONBCHjCH^
ch3-occh2ch=ck c2h5 .(XII) worin R für NOH, NOCH^ und R ^ für CHß, CH2-CH=CH2 steht, dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel 40 45
/'C2H5 ! \C2H5 , (xni) mit Chloraceton in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel -8- 50 (XIV)
AT 394 363 B CONHCH,CH„Hί 2 2 \
ci·
NH, 2 mitl^NOH öder I^NOCHg zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, oder mit NaBH^ zu einer Verbindung der Formel X umsetzt oder aber die Verbindung XIV mit BrCF^CHsCI^ oder CH^I in Gegenwart von Natriumhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XI umsetzt, sowie gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XI, in welcher R ^ für CHj steht, mit BrCF^CHbCF^ in Gegenwart von Natriumhydrid zur Verbindung ΧΠ umsetzt.
Bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind: 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxyethoxy)benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2,2-dimethoxyethoxy)benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyethoxy)methoxyloxy]benzamid, 4-Amino-5-cMor-N-[2-(diethylamino)ethyI]-2-(2-propanon-l-yI)oxybenzamid, 4-Amino-2-bezoylmethyloxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid, 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid, 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(5-hexen-2-on-3-yl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxyimino)propan-l-yl]oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-methoxyimino)propan-l-yl]oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxypropan-l-yl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-2-cyanomethyloxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid, 4-Amino-2-(carboxamidomethyloxy)-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid-Acetat, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(methylsuli1nyl)ethoxy]benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-3-yl)oxybenzamid, 4-Amino-2-(2-butanon-l-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(pentan-2-on-l-yl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diethylaminoethyl)benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydrazino-2-oxo-ethoxy)benzamid, threo-4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamid, erythro-4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethy 1] -2- [2-(methyIamino)-2-oxoethoxy]benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(ethyl-3-methaxy-croton-4-yI)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(I,3-dioxoIan-2-yl)ethoxy]benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(oxazolidin)-2-on-5-ylmethyl)oxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-pyridinomethyl)oxybenzamidund 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-methoxyethoxyethyl)oxybenzamid, sowie nichttoxische pharmazeutisch verwendbare Salze, Hydrate, Solvate und quaternäre Ammoniumsalze derselben.
Im Rahmen der Erfindung miteingeschlossen ist die Herstellung aller möglichen optischen und geometrischen Isomeren der Verbindungen der Formel I sowie, sofern verwendbar, die tautomeren Formen derselben.
Geeignete abspaltbare Gruppen L in der Reaktionskomponente R-L sind dem Fachmann wohl bekannt und umfassen beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyl, Toluolsulfonyl und dgl. Die Base kann eine schwache -9-
AT 394 363 B
Base sein, wie z. B. K2CO3, ^20()3, oder ein quaternäres Ammoniumhydroxid wie z. B. Tetrabutyl-ammoniumhydroxid oder Benzyltriethylainmoniumhydroxid oder eine Mischung derselben. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Acetonitril, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diglym, od. dgl. vorgenommen. Es ist auch möglich, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid als Base in einem wasserfreien nicht protonischen organischen Lösungsmittel zu verwenden, oder eine starke Base, wie z. B. NaOH oder KOH als hochkonzentrierte Lösung in einem Phasentransfer-Lösungsmittelsystem, wie z. B. CH2CI2/H2O, zu verwenden, wobei ein quaternäres Ammoniumhalogenid-, -sulfat oder -hydroxid als Phasentransfer-Katalysator verwendet wird, z. B. Tetrabutylammoniumchlorid, Cetyltrimethyl-ammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlorid od. dgl.
Die Ausgangsverbindung der Formel Π kann beispielsweise durch Entmethylierung des handelsüblichen Metoclopramid der Formel C1
Metoclopramid hergestellt werden. Metoclopramid kann durch allgemein in der Fachwelt bekannte Verfahren entmethyliert werden. Geeignete Methoden bedienen sich der Reaktion mit einem Thioalkoxid oder Thioaryloxid, wie z. B. NaSC2H^, KSC2H2, LiC^Hj oder
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, oder der Reaktion mit NaOH oder KOH in einem Lösungsmittel, wie Ethylenglykol, Propylenglykol oder Diglym, sowie der Reaktion mit 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäuie. Die Entmethylierung unter Verwendung von NaSC2Hg in Dimethylformamid ist bevorzugt
Die Physiologie und die Neuropharmakologie des Erbrechens, insbesondere des durch Chemotherapie hervorgerufenen Erbrechens, ist nicht vollständig geklärt Der Kontrollmechanismus für das Erbrechen besteht in zwei deutlichen Einheiten in der Medulla, dem emetischen Zentrum und der Chemorezeptor-Auslöserzone (chemoreceptor trigger zone CTZ). Das emetische Zentrum, das der übliche letzte Schritt für alle emetischen Reize ist liegt in der seitlichen retikulären Formation des vierten Ventrikel. Das CTZ ist ebenfalls am Grund des vierten Ventrikels, im Postrembereich lokalisiert und scheint durch chemische Reize im Blut oder in der Cerebrospinalflüssigkeit aktiviert zu werden. Wenn sie stimuliert werden, so erzeugen Rezeptoren, wie die Dopamin-Rezeptoren, in dem CTZ Impulse, die an das emetische Zentrum weitergeleitet werden und Erbrechen hervorrufen. Reflexinduziertes Erbechen kann auch durch Irritation (und daraus entstehende Reize) des Gastrointestinaltraktes oder durch Stimulierung von Rezeptoren im Zentralnervensystem hervorgerufen werden. In der Gehirnrinde scheint eine weitere Ursache für das Erbrechen zu liegen. So kann das bekannte Problem des antizipatorischen Erbrechens bei jenen Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, deutlicherweise nicht mit äußeren chemischen Reizen in Verbindung gebracht werden. Es wird angenommen, daß das antizipatorischeErbrechen ursprünglich durch die Gehirnrinde übermittelt wird, welche dann das medulläre emetische Zentrum stimuliert
Es ist eine Vielzahl handelsüblicher Antiemetika derzeit bekannt, wiedas Metoclopramid, Bromoprid, Alizaprid, Cleboprid, Domperidon und Nabilon. Die wichtigste Verbindung ist das Metoclopramid, das häufig in Kombination mit Cisplatin verwendet wird, welches ein hochwirksames jedoch stark emetogenes Chemotherapeutikum darstellt.
Die derzeit erhältlichen substituierten Benzamid-Antiemetika sind im allgemeinen dopaminergische Antagonisten und es wird tatsächlich angenommen, daß sie ihre antiemetische Wirkung durch Blockierung der Dopamin- -10-
AT 394 363 B
Rezeptoren in dem CTZ ausüben. Die Auswahl möglicher Antiemetika wurde bisher immer über Tests durchgeführt, die die Wirkung als dopaminergische Antagonisten bestimmen, z. B. den in vitro-Test der Spiperon-Bindung, und die Herabsetzung des Apomorphin-induzierten Erbrechens bei Hunden oder Katzen.
Die hauptsächlichen nachteiligen Wirkungen der bekannten substituierten Benzamid-Antiemetika beruhen auf ihrer Dopamin-Blockierungs-Wirkung und umfassen Akathisie, akute Dystonie, Parkinson-Merkmale und eine geringe Dyskinesie, die häufig mit einer Depression des Nervensystems einhergehen können.
Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung sind wirksame Antiemetika, stellen jedoch keine dopaminergischen Antagonisten dar, wie dies sowohl durch in vitro-Tests (Spiperon-Bindung) als auch durch in vivo-Tests (Apomorphin-Eibrechen bei Hunden) gezeigt ist. Somit haben die Verbindungen der Formel I eine gute antiemetische Wirkung (insbesondere gegen das durch Chemotherapie hervorgerufene Erbrechen) mit einer hohen Spezifität der Wirkung, jedoch mit keiner Neigung zu den oben beschriebenen Nebenwirkungen, die mit der Klasse der dopaminergischen Antagonisten der substituierten Benzamid-Antiemetika verbunden sind.
Viele der handelsüblichen substituierten Benzamid-Antiemetika (z. B. Metoclopramid) haben auch eine gastrokinetische Wirkung und sind zur Behandlung von Störungen geeignet, die mit einer behinderten Gastrointestinal-Beweglichkeit verbunden sind, wiez. B. verzögerte Magenentleerung, Dyspepsie, Blähungen, Ösophagus-Rückfluß und dgl. Manche Verbindungen der Formel I zeigten eine ähnliche Wirkung wie das Metoclopramid bei dem feldstimulierten Meerschweinchen-Ileum-Test (Tabelle 2), welcher ein üblicher Auswahltest für gastrokinetische Aktivität ist. Da sie keine dopaminergischen Antagonisten sind, haben die Verbindungen der Formel I ebenfalls nicht die oben erwähnten Nebenwirkungen der handelsüblichen substituierten Benzamide, wie das Metoclopramid oder Cleboprid.
Biologische Testverfahren
Al ^H-Snineron Verschiebung
Dieser Test dient zur Feststellung, ob Verbindungen zur Verschiebung von radioaktiven Spiperonliganden in vitro bei Verwendung von Striatum-Homogenaten aus Rattenhim imstande sind. Er wird zur Identifizierung von Verbindungen verwendet, die eine Affinität zu dopaminergischen (Djj-Rezeptoren zeigen.
Ratten (150 ± 10 g; Charles River) wurden geköpft, das Corpus Striatum entnommen und in Trockeneis eingefroren. Die Gewebe wurden vereinigt und bis zur Verwendung bei -80 °C gelagert Homogenate (Brinkmann Polytron) des Corpus Striatum in kaltem HEPES .KOH-Puffer (endgültig pH 7,4) wurden bei39.000x G zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen und die Pellets neuerlich in HEPES .KOH-Puffer suspendiert und wie oben zentrifugiert. Wieder wurde die überstehende Flüssigkeit verworfen und die Pellets in einem Puffer bestehend aus 50 mM HEPES.KOH, der 0,1 % (Gew.-/Vol.) Ascorbinsäure, 10 μΜ Pargylin, 120 mMNaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaC^ und 1 mM MgC^ bei 20 °C enthielt, suspendiert); (endgültiger pH-Wert 7,4) bei einer Konzentration von 1 g feuchtem Gewebe-Pellet pro 100 ml Puffermischung.
Tests zur Bestimmung der Inhibitions-Konzentration 50 (IC^q) der Verbindungen der Formel I und der Vergleichsverbindungen gegenüber %-Spiperon wurden wie folgt durchgeführt. Es wurden Röhrchen bereitet, die entweder 100 μΐ Puffermischung (für die Gesamtbindung), 100 μΐ Puffermischung plus 100 μΐ 10"^ M D(+)-Butaclamol (für Blindversuche, d. h. unspezifische Bindung), oder 100 μΐ Puffermischung mit einem Gehaltan 10' , 10'6 oder 10'** M Testverbindung enthielten. In jedes Röhrchen wurden 100 μΐ einer Lösung von %-Spiperon (New England Nuclear) in Puffermischung (2000 cpm in der Inkubationsmischung) und 800 μΐ der Striatum-Gewebssuspension zugesetzt. Die Röhrchen wurden dann mit Puffermischung auf 1 ml verdünnt und ergaben eine Endkonzentration von 10 ,10"^ oder 10"^ M Testverbindung und etwa 100 pM %-Spiperon. Die Proben wurden 15 min bei 37 °C inkubiert, im Vakuum über Glasfaserfilter filtriert und durch Flüssig-Scintillationspektrometrie ausgezählt. Für jede Testverbindung wurde die ICgg nicht bei der höchsten Konzentration der Testverbindung (ΙΟ-6 μΜ = 1000 nM) erreicht, sodaß die Resultate in Tabelle 2 als >1000 nm berichtet werden. Für die Vergleichsverbindungen wurden die IC50 mit den Originalkonzentrationen erreicht (oder überschritten), die Tests wurden wiederholt unter Verwendung des 1/4-, 1/2-, 1-, 2- und 4-Fachen jener Konzentration, die (aus den ursprünglichen Konzentrationen) als die der ICjq am nächsten liegende Konzentration geschätzt wurde, sodaß die IC50 genau bestimm t werden konnte. Diese letztgenannten Resultate sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Alle Proben wurden doppelt untersucht.
Bl Wirkung gegen Apomorphin-induziertes Erbrechen bei Hunden
Beagle-Hunde beiderlei Geschlechts wurden ohne vorheriges Fasten als Testsubjekte verwendet Die Testverbindungen und das Apomorphin wurden jeweils subkutan als wässerige Lösungen verabreicht, wobei die Testverbindung 30 min vor der Verabreichung des Apomorphin gegeben wurde. Die Hunde wurden 60 min nach der Verabreichung des Apomorphin auf ihr Erbrechen oder vollständige Verhinderung des Erbrechens untersucht -11-
AT 394 363 B (Mengenergebnis).
Apomorphin wurde in einer Dosis von 0,3 mg/kg verabreicht Da die Testverbindungen praktisch keinen Apomorphin-Antagonismus zeigten, wurden sie mit einer Dosis von 3 mg/kg verabreicht. Wenn bei dieser Dosis 50%iger Antagonismus (Verhinderung des Erbrechens) nicht erreicht wurde, so wird dies in der Tabelle 1 als >3 mg/kg dargestellt. Da die Vergleichsverbindungen, wie Metoclopramid, Alizaprid, Cleboprid und Domperidon eine dopaminergische Antagonistenwirkung haben, wurden geringere Dosierungen dieser Standardverbindungen verabreicht und die berechneten Werte für ED^q sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Alle Untersuchungen wurden an zumindest zwei Hunden vorgenommen. Q Wirkung gegen das Cisplatin-induzierte Erbrechen beim Frettchen
Erwachsene männliche kastrierte Fitth-Frettchen (1,0-1,5 kg) werden mitPentobarbital-Natrium (30 mg/kg, i. p.) anästhesiert. Der ventrale und dorsale Bereich des Nackens wird rasiert und ein 3 cm langer Einschnitt gemacht. Die linke Jugularvene wird freigelegt und am kopfseitigen Ende mit einer Seidennaht abgebunden. Der innenliegende Katheter wird aus einem Silastic-Rohr von 18 cm Länge (0,51 mm Innendurchmesser x 0,94 mm Außendurchmesser) mit einem 2 cm-Polyäthylen-Überschubrohr (1,14mm Innendurchmesser x 1,57 mm Außendurchmesser) hergestellt, mit Heparin (1000 Einheiten pro ml) gefüllt und am exponierten Ende mit einer Nadel vom Kaliber 23 x 2,54 cm, die an beiden Enden aufgebogen ist, verschlossen. In das Jugulargefäß wird ein kleiner Schnitt gemacht und der Katheter eingeführt, wobei das freie Ende über eine Hohlnadel vom Kaliber 13x5 cm, die am Genick mit einer Seidennaht befestigt ist, unter der Haut versorgt wird. Die Frettchen sind in Einzelkäfigen untergebracht und konnten sich 2-4 Tage lang erholen bevor die Untersuchung begann.
Am Untersuchungstag wurden die Testverbindungen über den Katheter 5 min vor und 90 min nach dem Cisplatin i.v. verabreicht^ mg/mloderlml/kg).DieCisplatin-LösungwurdedurchZusatz von physiologischer Kochsalzlösung bei 70 °C, Rühren und Beschallen bis zur Auflösung bereitet Die entstehende Lösung (4 mg/ml) wurde bei 40 °C aufbewahrt und über den Katheter i. v. verabreicht (12 ml/kg).
Im Anschluß an die Verabreichung des Cisplatin wurden die Frettchen kontinuierlich 4 h lang beobachtet und die Anfälle des Erbrechens berichtet Zweimaliges oder häufiges Erbrechen innerhalb eines Zeitraums von 1 min wurde als einziger Erbrechensanfall bewertet
Die Frettchen wurden nach Abschluß des Experiments mit T-61 i. v. getötet und es wurde festgestellt, ob der Katheter richtig angeordnet war. Die Resultate der Untersuchung sind als Prozentschutzwirkung (abgestufte Reaktion) im Vergleich zur Behandlung mit Salzlösung angegeben. Die Dosierung und die Anzahl der Tiere sind für jeden Test angegeben.
Dl Gastrokinetische Wirkung
Von einer Anzahl erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen wurde festgestellt, daß sie die Kontraktion von feldstimulierten Ileum-Präparaten von Meerschweinchen verbesserten. Von dieser Wirkung wird angenommen, daß sie mit der gastrokinetischen (prokinetischen) in vivo-Wirkung in Zusammenhang steht, d. h. eine Verbesserung der gastrischen Beweglichkeit und der Magenentleerung hervorrufL
Normale männliche Meerschweinchen (Hartley; Charles River) mit dem Gewicht 300-400 g werden durch cervicale Dislocierung getötet Der Endbereich des Ileum wurde entnommen, nachdem ein 10 cm langes Stück im Bereich des Ileocecalanschlusses verworfen worden war. Die 3-4 cm langen Streifen wurden in einem 20 ml-Organbad aus physiologischer Krebs-Pufferlösung untergebracht. Durch den Puffer wurde 95 % 02-5 % C02 hindurchgeblasen und das ganze auf 37 °C gehalten. Die Ruhespannung wurde auf 1,0 g eingestellt und die Gewebe wurden ohne Stimulierung 15 min lang äquilibriert Zur elektrischen Stimulierung wurde ein Platindraht (Kathode) durch das Lumen hindurchgeschoben und ein anderer Platindraht (Anode) wurde an den Glasstab, der den Muskel hielt, befestigt. Die Gewebeteile wurden koaxial mit einer Spannung stimuliert, die das 1,5-Fache jener Spannung betrug, die zur Bewirkung der maximalen Zuckungshöhe notwendig war, wobei Einzelimpulse mit einer Dauer von 0,5 msec in Abständen von 10 sec aufgebracht wurden. Nach der Äquilibrierungsdauer von 15 min (ohne Stimulierung) wurde der Stimulator (Grass S88-Stimulator) eingeschaltet und die Gewebe konnten sich etwa 1 h lang oder bis zur gleichbleibenden Zuckungshöhe stabilisieren, wobei alle 20 min gewaschen wurde. Die Kontraktionen des Ileum wurden isometrisch mit Hilfe eines Kraftwechsel-Umwandlers (Grass FT03C) aufgezeichnet und auf einem Dynograph-Rekorder dargestellt. Manche der Verbindungen der Formel I, die eine verstärke Kontraktion der feld-stimulierten Deumpräparate von Meerschweinchen zeigten, sind in Tabelle 2 zusammengestellt, wobei der mittlere Prozentsatz der maximalen Steigerung, die minimale Wirkkonzentration (μπι), die Wirkkonzentration^Q (ECjq) und in manchen Fällen die Wirkkonzentration^g (EC^g) (μΜ) angegeben ist. -12- AT 394 363 B Tabelle 1
Dnnaminerjnscher Antagonismus und antiemetische Wirkung
Verbindung von Beispiel 0 H-Spiperon-Verschiebung IC50 (nm) Wirkung gegen Amorphin-induziertes Erbrechen beim Hund ED jq (mg/kg, s. c.) Wirkung gegen Cisplatin-induziertes Erbrechen beim Frettchen Dosis (mg/kg, i. v.) x 2 (Anzahl der Tiere = 3) % Schutz 1 >1000 >3 3 76 2 >1000 >3 3 68 3 >1000 >3 3 82 4 >1000 >3 3 100 5 >1000 >3 3 90 6 >1000 >3 3 100 7 >1000 >3 3 95 8 >1000 >3 3 95 9 >1000 >3 3 100 10 >1000 >3 3 100 11 >1000 >3 3 90 12 >1000 >3 3 86 13 >1000 >3 3 90 14 >1000 >3 3 62 15 >1000 >3 3 30 16 >1000 >3 3 21 18 >1000 >3 3 72 19 >1000 >3 3 72 20 >1000 >3 3 50 21 >1000 >3 3 49 24 >1000 >3 3 67 25 >1000 >3 1 58 26 >1000 >3 3 90 27 >1000 >3 1 90 28 >1000 >3 1 82 29 >1000 >3 1 44 30 >1000 >3 3 100 31 >1000 >3 1 67 32 >1000 >3 1 72 33 >1000 >3 1 54 34 >1000 >3 1 54 35 >1000 >3 3 72 36 >1000 >3 3 57 37 >1000 >3 3 95 38 >1000 >3 3 67 39 >1000 >3 3 71 40 >1000 >3 3 80 41 >1000 >3 3 76 42 >1000 >3 3 62 43 >1000 >3 3 62 44 >1000 >3 3 71 45 >1000 >3 3 95 46 >1000 >3 3 91 47 >1000 >3 3 81 48 >1000 >3 3 81 -13-
AT 394 363 B
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Donaminergischer Antagonismus und antiemetische Wirkung
Verbindung von Beispiel •I H-Spiperon-Verschiebung IC50 (nm) Wirkung gegen Amorphin-induziertes Erbrechen beim Hund ED50 (mg/kg, s. c.) Wirkung gegen Cisplatin-induziertes Erbrechen beim Frettchen Dosis (mg/kg, i. v.) x 2 (Anzahl der Tiere = 3) % Schutz 49 >1000 >3 3 66 50 >1000 >3 3 66 51 >1000 >3 3 52 52 760 >3 3 71 53 >1000 >3 3 71 Metoclopramid 310 0.5 3* 89 Alizaprid 290 0.3 3 27 Cleboprid 11 0.04 3 70 Domperidon 4.1 0.2 3 50 * Anzahl der Tiere = 4
Tabelle 2
Gastrokinetische Wirkung
Verbindung von Beispiel Anzahl der Präparate %-Mittel maximale Zunahme Minimale Wirkkonzentration (μτη) EC30(95%C. L.) EC50 (95 % C. L.) 4 4 58 % bei 10 μΜ 0.1 1,5 (1,1-2,0) 5,2 (3,8-7,8) 14 6 55% bei 30 μΜ 0.1 4,3 (3,2-5,9) 18 (12-28) 16 6 72% bei 100 μΜ 0.03 0,5 (0,3-0,9) 3,7 (2,0-9,3) 17 5 41 % bei 10 μΜ 0.3 5,4 (3,6-9,1) 15 (8,8-44) 19 6 39 % bei 3 μΜ 0.1 1,7 (1,2-2,7) 5,9(3,5-18) -14- AT 394 363 B Tabelle 2 (Fortsetzung)
Gastrokinetische Wirkung
Verbindung von Beispiel Anzahl der Präparate %-Mittel maximale Zunahme Minimale Wirkkonzentration (μιη) EC30(95%C.L.) EC50(95%C.L.) 21 6 88 % bei 30 μΜ 0.1 0,57(0,24-1,0) 2,3 (1,34,3) 43 4 45 % bei 30 μΜ 1,0 12 (9-14) 39 (30-55) 44 6 51% bei 10 μΜ 0.03 0,23 (0,25-0,51) 5,0 (2,043) 48 4 59% bei 30 μΜ 0.1 1,1 (0,59-1,8) 7,3 (4,2-16) 50 4 72% bei 30 μΜ 0.3 1.5 (0,8-2,5) 5.6 (3,4-10) 51 6 66 % bei 30 μΜ 0.1 0,88 (0,58-1,2) 4,8 (3,3-7,4) Metoclopramid 10 62% bei 30 μΜ 0.03 1,6 (1,0-2,4) 11 (7,0-20)
Die Tabellen 1 und 2 zeigen, daß die Verbindungen der Formel I wertvolle antiemetische und gastrokinetische Wirkungen haben, während die Tabelle 1 zeigt, daß die Verbindungen im wesentlichen keinen dopaminergischen Antagonismus zeigen und dadurch keine Neigung zu den Nebenwirkungen haben, die die handelsüblichen substituierten Benzamid-Antiemetika und gastrokinetischen Mittel zeigen.
Die Verbindungen der Formel I können entweder oral, parenteral oder als Zäpfchen verabreicht werden. Wenn sie im Fall von Patienten, die chemotherapeutische Krebsmittel, wie Cisplatin, erhalten, als Antiemetika verwendet weiden, so werden sie vorzugsweise als intravenöse, in einem größeren Volumen parenteraler Lösung (wie z. B. Dextrose - 5 % in Wasser, Dextrose - 5 % in 0,45%igem Natriumchlorid, Ringer-Injektion oder lactierte Ringer-Injektion) verdünnt, gegeben. Wenn sie als gastrokinetische Mittel verwendet werden, werden die Verbindungen vorzugsweise oral verabreicht, wenn die Symptome nicht sehr schwer sind. Bei schweren Symptomen sollte die Therapie vorzugsweise mit einer i. m.- oder i. v.-Verabreichung begonnen werden, bis die schweren Symptome gebessert sind, worauf eine orale Verabreichung verordnet werden kann.
Die Dosierung der Verbindungen der Formel I hängt von dem Zweck ab, für den sie eingenommen werden (antiemetisch oder gastrokinetisch), hängt weiters von der speziellen verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten sowie von der Krankheitsintensität des Patienten ab und liegt innerhalb der Entscheidung des Arztes.
Bei der Verwendung für gastrokinetischeZwecke werden die Verbindungen der Formell im allgemeinen in einer Dosierung von Ibis 100 mg, vorzugsweise von 5 bis 50 mg, 2-5mal pro Tag und vorzugsweise 4 mal pro Tag z. B. vor jeder Mahlzeit und zur Schlafenszeit verabreicht Zur Verhinderung von Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit emetogenen chemotherapeutischen Krebsmitteln werden die Verbindungen der Formel I im allgemeinen (verdünnt in einem größeren Volumen parenteral»' Lösung) in einer Dosiering von 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise von 0,5-10 mg/kg, mehrmals pro Tag verabreicht. Die spezielle einzusetzende Dosis hängt von den oben erwähnten Faktoren ebenso ab wie von der emetogenen Wirkung des chemotherapeutischen Krebsmittels. Im allgemeinen sollte die erste Dosis vor der Verabreichung des chemotherapeutischen Krebsmittels erfolgen, z. B. 30 min vor und dann alle 2-8 h nach der Verabreichung des chemotherapeutischen Mittels, bis die Symptome von -15-
AT 394 363 B Übelkeit und Erbrechen verschwinden oder leichter werden, z. B. während 12-24 h.
Tabletten und Kapseln für den oralen Einsatz enthalten vorzugsweise die Einheitsdosierung und können übliche Träger, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe, Tablettiergleitmittel, Desintegrationsmittel, Netzmittel u. dgl. enthalten. Die Tabletten können gewünschtenfaUs auf übüche Weise mit einem Film überzogen werden. Die flüssigen 5 Zubereitungen für den oralen Einsatz können in Form wässeriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen,
Sirupe oder Elixiere vorliegen oder sie können als Trockenprodukt zum Auflösen mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Einsatz bereitet werden. Die flüssigen Zubereitungen können übliche Zusätze wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht wässerige Trägerstoffe (inklusive genießbarer Öle), Konserviermittel, sowie Geschmacks- und/oder Farbstoffe enthalten. 10 Für die parenterale Verabreichung werden die Verbindungen der Formel I mit einem sterilen Trägerstoff kombiniert. Je nach Trägerstoff und Konzentration des Wirkstoffes kann die Dosierungsform eine Lösung oder Suspension darstellen. DerTrägerwird normalerweise steriles Wasser zumindestzum großen Teil, enthalten,obwohl auch Salzlösungen, Glukoselösungen und dgl. verwendet werden können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls verwendet werden, in welchem Fall übliche Suspendiermittel eingesetzt werden können. Gebräuchliche 15 Konserviermittel, Puffermittel u. dgl. können den parenteralen Dosierungsformen ebenfalls zugesetzt werden. Für feste Dosierungsformen kann entweder die freie Base oderein Salz der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Im Falle wässeriger Lösungen, die entweder oral oder parenteral verabreicht werden, ist es oft günstig, ein Salz der Verbindungen der Formel I zu verwenden, da diese üblicherweise eine größere Löslichkeit in wässerigen Lösungen aufweisen. 20 Es ist besonders vorteilhaft, die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer
Einheitsdosierungsform zu formulieren, um die Verabreichung und Vereinheitlichkeit der Dosierung zu erleichtern. Einheitsdosierungsformen sind physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosis verwendbar sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die zur Hervorrufung des gewünschten Effekts in Kombination mit dem gewünschten pharmazeutischen Trägerstoff berechnet wurde. 25 Der hier verwendete Ausdruck „(niedrig)Alkyl“ bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen. In ähnlicher Weise bedeuten die Ausdrücke „(niedrig)Alkenyl“ und „(niedrig)Alkinyl“ Alkenyl oder Alkinylketten mit 2-6 Kohlenstoffatomen. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Vorschrift 1 30 4-Amino-5-chlor-N-i2-(dicthvlaminoN)ethvll-2-hvdroxvhenzamid A’)4-Amino-5-chlor-N-r2-(diethvlaminoJethvll-2-hvdroxvbenzamid-Hvdrochlorid
Zu einer gekühlten (< 10°) gerührten Suspension von Natriumhydrid (57,44 g 60%ig, 1,436 Mole) in DMF (1275 ml) wurde eine kalte Lösung von Äthanthiol (89,22 g, 1,436 Mol) in DMF (250 ml) zugetropft. Nach 35 Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid (287,0 g, 0,957 Mol) (hergestellt nach US-PS 3 357 978 [1965]) zugesetzt und die Mischung 90 min in einem Ölbad bei 100-105° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und derRückstand zwischen Methylenchlorid (800 ml) und Wasser (400 ml) verteilt. Die wässerige Schicht wurde mit einem weiteren Anteil Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (150 ml) zurückgewaschen. Die vereinigten 40 wässerigen Phasen wurden in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (200 ml) behandelt. Nach 20 min wurde der Niederschlag durch Filtration abgetrennt, kurz auf dem Filter trockengesaugt, mit Methanol (500 ml) aufgeschlämmt und neuerlich filtriert. Das Produkt wurde im Vakuum getrocknet und ergab 302,3 g (98 %) der Titel verbindung als hellbeigen Feststoff mit dem Schmp. 235-237°. 45 AnaL Ber. für: C13H20ClN3O2 · HCl: C: 48,46; H:6,57; N: 13,04; CI: 22,00
Gef.: C: 47,67; H:6,73; N: 12,84; CI: 21,43
Bl 4-Amino-S-chlor-N-^-f diethvlamino,)ethvll-2-hvdroxvbenzamid
Zu konzentriertem Ammoniumhydroxid (6 ml) wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2- 50 hydroxybenzamid-Hydrochlorid (3,0 g, 0,0093 Mol) zugesetzt und die Mischung weitere 5 min gerührt, worauf 3-4 ml Wasser zugesetzt wurden und weitere 5 min gerührt wurde. Nach der Filtration wurde der Feststoff zweimal mit jeweils 3 ml Wasser gewaschen und ergab nach dem Trocknen 2,37 g der Titelverbindung mit dem Schmp. 134-136 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: 55 δ 7,26 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,39 (s, 2H); 3,40 (s, 2H); 2,60 (Multiplen, 6H); 1,06 (t, 6H). -16-
AT 394 363 B
Vorschrift 2 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlaminotethvll-2-hvdroxvbenzamid (Anderes Verfahren!
Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-methoxybenzamid (29,5 g, 0,1 Mol), Natriumhydroxid-Pellets (4,0 g, 0,1 Mol) und 1,2-Propandiol (70 ml) wurde gerührt und 20 h unter Rückfluß erhitzt, worauf im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit IN HCl (100 ml) behandelt und neuerlich im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei Methylenclorid (90), Methanol (10), Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem verwendet wurden. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand aus Ether kristallisiert wurde und 9,3 g Produkt ergab. Dieses wurde in heißem Wasser gelöst und die Lösung über Aktivkohle filtriert Das Filtrat wurde gekühlt und filtriert und ergab 6,7 g der gelbbraunen Titelverbindung mit dem Schmp. 126-127° (die US-PS 3357978 berichtet einen Schmp. von 160°).
AaaL Ber. fün C13H20CIN3O2: C: 54,64; H:7,05; N: 14,70
Gef.: C: 54,44; H:7,15; N: 14,65
Vorschrift 3
Tetra-n-butvl-ammoniumsalz des 4-Amino-5-chlor-N-r2-('diethvlaminolethvn-2-hvdroxvbenzamids Eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (10 g, 0,031 Mol), 5 g Natriumhydroxid und 100 ml Wasser wurde mit Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (10,6 g, 0,031 mMol) unter Rühren behandelt Die Kristalle wurden gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet (14,7 g, 87 %). Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung mit einem Gehalt von 1/2 Mol Wasser, Schmp. 136,5-138,5°.
Anal. Ber. für C29H55C1N402: C: 64,95; H: 10,53; N: 10,44; H20:1,71
Gef.: C: 65,06; H: 10,42; N: 10,40; H20:1,41
Beispiel 1 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlamino')ethvn-2-f2-methoxvethoxvlhenzamid
Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (2,50 g, 7,76mMol),2-Chlorethylmethylether(l,47g, 15,5mMol),Kaliumcarbonat (2,14g, 15,5mMol) undNatriumbromid (0,80 g, 7,76 mMol) in 40 ml Dimethylformamid (DMF) wurde 4 h lang unter Rückfluß gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum abgezogen und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser und verdünnter NaOH gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt chromatographiert, wobei Gradienteneluierung mit Methanol-Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,25 % Na^OH verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft, und ergaben 2,34 g (87,6 %) eines sahnefarbenen Feststoffs. Die Umkristallisation des Rückstands aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung aus weißem Feststoff mit dem Schmp. 108-110,5°. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCl^ ergab die folgenden Resonanzen: 8 8,19 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 4,5 (bs, 2H); 4,2 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,49 (s, 3H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t*6H). N: 12,22; CI: 10,31 N: 12,15; CI: 10,35
Anal. Ber. für C16H26C1N303: C: 55,89; H: 7,62;
Gef.: C: 55,66; H: 7,66;
Beispiel 2 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlaminolethvn-2-('2-hvdroxvethoxv')henzamid
Die allgemeine Vorschrift von Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß der darin verwendete 2-Chlorethylmethylether durch 1,50 g (18,62 mMol) 2-Chlorethanol ersetzt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf 50 g S ilikagel (230400 mesh) gereinigt, wobei eine Gradienteneluierung mit Methanol-Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,25 % Ammoniak verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und der feste Rückstoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1,30 g (42,5 %) der Titelverbindung mit dem Schmp. 144-146,5° erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in DMSO/CDCl3 ergab folgende Resonanzen: δ 8,1 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,75 (bs, 2H); 4,5 (m, 4H); 3,6 (m, 2H); 2,7 (m, 6H); 1,1 (t, 6H).
Anal. Ber. für C15H24C1N303: C: 54,62; H: 7,33; N: 12,74; CI: 10,31
Gef.: C: 54,67; H:7,88; N: 12,92; CI: 10,69 -17-
AT 394 363 B
Beispiel 3 4-Amino-5-chlor-N-i2-('diethvlaminolethvn-2-(,2.2-dimethoxvethoxv)benzamid
Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (8,06 g, 0,025 Mol), Chloracetaldehyd-dimethylacetal (6,23 g; 0,05 Mol), Kaliumcarbonat (6,91 g, 0,05 Mol) und Natriumbromid (2,57 g, 0,025 Mol) in 100 ml trockenem DMF wurde 8 h unter Rückfluß gerührt. Nach 4 h Rückflußkochen wurde eine zusätzliche Menge Alkyliermittel (6,23 g, 0,05 Mol) zugesetzt. Die Mischung wurde filtriert und das DMF unter Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wurde neuerlich in Methylenchlorid aufgelöst und anschließend mit Wasser, wässerigem 1,0 N NaOH, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt weiter durch Chromatographie gereinigt, wobei eine Gradienteneluierung mit Methanol-Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,25 % Ammoniak verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben einen gelben Rückstand. Umkristallisation aus Ethylacetat-Petrolether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff; Menge 5,5 g (59,8 %), Schmp. 64-67°. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCI3 ergab die folgenden Resonanzen: δ 8,19 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 4,83 (t, 2H); 4,42 (bs, 2H); 4,08 (d, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,41 (m, 6H); 1,1 (t, 6H). N: 11,24; CI: 9,48 N: 11,07; CI: 10,34
AnaL Ber.fürC17H28ClN304: C: 54,61; H:7,55;
Gef.: C: 54,21; H: 7,42;
Beispiel 4 4-Amino-5-chlor-N-r2-(diethvlamino)ethvll-2-r(2-methoxvethoxv)methvloxvlbenzamid Zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,34 g, 60%ig, 0,014 Mol) in 5 ml trockenem DMF wurde eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,57 g, 0,012 Mol) in 15 ml trockenem DMF bei Raumtemperatur während 18 min zugesetzt. Die Mischung wurde dann eine weitere Stunde gerührt und ergab eine praktisch klare Lösung. Zu dieser wurde eine Lösung von 2-Methoxyethoxymethylchlorid (1,74 g, 0,014 Mol) in 5 ml trockenem DMF zugetropft. Nach weiteren 4 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser (200 ml) und Methylenchlorid (75 ml) verteüt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach der Vereinigung wurden die organischen Phasen dreimal mit 50 ml 10%igem wässerigem Natriumhydroxid und dreimal mit Salzlösung gewaschen; nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren, Einengen im Vakuum wurden 4,26 g Rückstand erhalten. Die Kristallisation aus Ether ergab 2,53 g der Titelverbindung mit dem Schmp. 79-81 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCI3 ergab die folgenden Resonanzen: δ 8,18 (s, 2H); 6,61 (s, 1H); 5,40 (s, 2H); 4,40 (s, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,50 (m, 4H); 3,44 (s, 3H); 2,56 (m, 6H); 1,04 (t,6H).
Anal. Ber. für C^^gClN^O^ C: 54,60; Gef.: C: 54,16; H: 7,56 H: 7,75; N: 11,24 N: 11,16
Beispiel 5 4-Amino-5-chlor-N-f2-(,diethvlaminolethvll-2-f2-nronanon-l-vlloxvbenzamid
Zu einer gerührten Suspension von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)äthyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (5,0 g, 16 mMol) und Kaliumkarbonat (10,62 g, 77 mMol) in DMF (25 ml) wurde Chloraceton (2,32 g, 90%ig, 22 mMol) zugesetzt und die Mischung 5 h heftig gerührt, worauf in Wasser (130 ml) gegossen und filtriert wurde, um nach dem Trocknen 4,57 g des Rohprodukts zu erhalten. Dieses wurde in Methylenchlorid gelöst und über einer kurzen Aluminiumoxid-Säule filtriert, worauf eingeengt und derRückstand aus Toluol umkristallisiert wurde, um 4,16g (78 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff mitdem Schmp. 105-106,5° zu erhalten. Das NMR (90 MHz) in CDCI3 ergab die folgenden Resonanzen: δ 8,44 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,16 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 2,28 (s, 3H); 1,08 (t,6H). N: 12,29; CI: 10,37 N: 12,29; CI: 10,29
AnaL Ber. für ClfiH94CnNLOq: C: 56,21; H:7,08;
Gef.: C: 56,14; H: 6,97; -18-
AT 394 363 B
Beispiele 4-Amino-2-{,2-nhenvl-2-oxoethoxv'>-5-chlor-N-r2-fdiethvlamino')ethvllbenzamid
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (320 mg, 60%ig, 8 mMol, mit n-Pentan gewaschen) in DMF (15 ml) wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (1,289 g, 4 mMol) zugesetzt und die Mischung 20 min gerührt, worauf Chloracetophenon (619 mg, 4 mMol) zugesetzt wurden. Die Mischung wurde4 h gerührt, in eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen, worauf sich ein weißer Feststoff ausschied. Dieser wurde durch Filtration abgetrennt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, um 810 mg (50 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff mit dem Schmp. 153-154° zu eigeben. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDClg ergab die folgenden Resonanzen: δ 8,64 (bs, 1H); 8,2 (s, 1H); 8 (m, 2H); 7,6 (m, 3H); 6,22 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,52 (m, 2H); 2,64 (m, 6H); 1,01 (m,6H).
Anal. Ber. für C21H26C1N303: C: 62,45; H: 6,49; N: 10,40; CI: 8,78
Gef.: C: 62,54; H:6,39; N: 10,83; CI: 8,68
Beispiel 7 A’)4-Amino-2-(butan-2-on-3-vBoxv-5-chlor-N-f2-fdiethvlamino,)ethvllbenzamid
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (40 mg 60%ig, 1 mMol, gewaschen mit n-Pentan) in DMF (2 ml) wurde4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamid, hergestellt nach Beispiel 5, (0,349 g, 1 mMol) unter Stickstoff zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung abgeschlossen war, worauf Jodmethan (0,07 ml, 160 mg, 1,1 mMol) zugesetzt wurde und eine weitere Stunde lang gerührt wurde. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt; die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt, der Rückstand auf entaktiviertem Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid (100), Methanol (4,5), Ammoniak (0,5) also Lösungsmittelsystem chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 160mgderTitelverbindung als schweresöl. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: δ 8,24 (s, überlagert über einem breiten Singulett, 2H); 6,08 (s, 1H); 4,70 (q, J = 5,4 Hz, 1H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,2 (s, 3H); 1,6 (d, J = 5,4 Hz, 3H); 1,04 (t, 6H). B) 4-Amino-2-(butan-2-on-3-vl)oxv-5-chlor-N-r2-(diethvlamino)-ethvl1benzamid-Hvdrochlorid
Zu einer gerührten Suspension von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (1,94 g, 6 mMol) und Kaliumkarbonat (4,16 g, 30 mMol) in DMF (10 ml) wurde 3-Chlor-2-butanon (0,95 g, 8,9 mMol) zugesetzt und die Mischung 3 h lang gerührt, worauf in Wasser gegossen und in Methylenchlorid extrahiert wurde. Der Extrakt wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 1-Propanol gelöst und mit 2N HCl behandelt, worauf durch Einengen ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde aus Aceton kristallisiert und das Produkt aus 2-Propanol umkristallisiert, worauf es 1,4 g der Titelverbindung mit dem Schmp. 98 °C als Hemihydrat ergab.
Anal. Ber.fünC17H26ClN3O3-HCl-0,5H2O: C: 51,00; H:6,80; N: 10,50; CI: 17,71
Gef.: C: 51½ H6,86; N: 10,51; CI: 17,38 C~> 4-Amino-2-<butan-2-on-3-vl')oxv-5-chlor-N-f2-(,diethvlaminol-ethvllbenzamid-Hvdrochlorid
Zu einer Suspension von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (19,4 g, 60 mMol), Kaliumcarbonat (41,6 g, 0,3 Mol) und Natriumjodid (10 g) in DMF (100 ml) wurde unter Rühren 3-Chlor-2-butanon (9,5,89 mMol) zugesetzt und die Mischung kräftig gerührt und 2 h lang auf70-80° erhitzt, worauf abgekühlt und zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 2N HCl behandelt und mit n-Propanol azeotrop destilliert, aus Aceton umkristallisiert und ergab 19,0 g (81 %) der Titelverbindung mit dem Schmp. 177-179°.
Beispiel 8 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlaminolethvll-2-rf3-methvn-5-hexen-2-on-3-vlloxvbenzamid
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,2 g, 60%ig, 5 mMol, gewaschen mit n-Pentan) in DMF (10 ml) wurde eine Lösung von 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid (1,78 g, 5 mMol) in DMF (10 ml) zugetropft. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurde Allylbromid -19-
AT 394 363 B (690mg, 5,7 mMol) zugesetzt und die Mischung 72 h gerührt, worauf zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über entaktiviertem Silikagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid (100), Methanol (4), Ammoniak (0,5) verwendet wurden. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und «'gaben 0,58 g des Rohproduktes als schweres Öl. Dieses wurde aus Äther umkristallisiert und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff mit dem Schmp. 138-140°. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCI3 ergab die folgenden Resonanzen: δ 8,24 (s, 1H); 8,0 (bs, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,9-5,0 (m,4H); 4,38 (bs, 2H); 3,58 (m, 2H); 3,0-2,3 (m, 8H); 2,28 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,04 (t,6H).
Anal. Ber. für C20H3QCIN3O3: C: 60,67; H: 7,68; N: 10,61
Gef.: C: 60,34; H:7,67; N: 10,54
Beispiel 9 4-Amino-5-chlor-2-i'cvclohexanon-2-vlV)xv-N-r2-(’diethvlamino’)ethvllbenzamid
Eine Suspension von 4-Amino-5-chIor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (6,4 g, 20 mMol) und Kaliumcarbonat (13,8 g, 0,1 Mol) in DMF(34 ml) und 2-Chlorcyclohexanon (3,8 g, 28,6 mMol) wurde 4 Tage gerührt, worauf zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über entaktiviertem Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid (100), Methanol (4), Ammoniak (0,5) aus Lösungsmittelsystem chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und weiter durch Flüssigkeitschromatographie bei niedrigem Druck gereinigt, um 1,0 g der Titelverbindung als farblosen Schaum zu erhalten. Das NMR-Spektrum (90 MHz), in CDCI3 ergab die folgenden Resonanzen: δ 8,4 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,7 (m, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,56 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 2,62 (m, 6H); 2,3- 1,4 (m, 8H); 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
AnaL Ber. für C19H29C1N303: C: 59,75; H:7,39; N: 11,00; CI: 9,29
Gef.: C: 59,40; H:7,32; N: 10,94; CI: 8,99
Beispiel 10 4-Amino-5-chlor-N-r2-idiethvlamino')ethvll-2-r(,2-hvdroxviminolnronan-l-vlloxvhenzamid Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-propanon-l-yl)oxybenzamid (1,0 g, 2,9 mMol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,3 g, 4,3 mMol) in Methanol (20 ml) wurde unter Rückfluß 10 min erhitzt, worauf im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde zwischen wässerigem Natriumkarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethylacetat-n-Pentan kristallisiert, um 0,58 g (56 %) der Titelverbindung mit einem Gehalt von 0,25 Mol Kristallwasser und einem Schmp. 112-113° zu ergeben. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCI3 eigab die folgenden Resonanzen: δ 9,16 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 6,36 (s, 1H);4,72 (s, 2H); 436 (s, 2H); 3,68 (m, 2H); 2,68 (m, 6H); 1,92 (s, überlagert über einer breiten Absorption, 4H); 1,12 (t, 6H).
AnaLBer.für:C16H25N403-l/4H20: C: 53,18; H:7,ll; N: 15,50; CI: 9,80
Gef.: C: 53,18; H:7,01; N: 15,36; CI: 9,52
Beispiel 11 4-Amino-5-chlor-N-f2-(,diethvlaminolethvll-2-r('2-methoxvimino’>nronan-l-vlloxvbenzamid Die allgemeine Vorschrift von Beispiel 10 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das dort verwendete Hydroxylamin-Hydrochlorid durch Methoxyamin-Hydrochlorid ersetzt wurde, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur (16 h) durchgeführt wurde und die Titelverbindung in 70%iger Ausbeute als weißer Feststoff mit dem Schmp. 121-123° aus Methylenchlorid-n-Pentan ergab. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCI3 war jenem von Beispiel 10 ähnlich, mit einem zusätzlichen Singulett bei δ 3,92 (3H). -20-
AT394 363 B N: 15,11; CI: 9,56 N: 14,92; CI: 9,47
AoaLBer. für: C17H27CIN4O3: C: 55,05; H:7,34;
Gef.: C: 54,69; H: 7,48;
Beispiel 12 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlaminolethvll-2-(2-hvdroxvpropan-l-vBoxvbenzamid
Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)oxybenzamid (1,28 g, 3,7 mMol) und Natriumborhydrid (80 mg, 2,1 mMol) in absolutem Ethanol (15 ml) wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt, worauf weitere 50 mg (1,3 mMol) Natriumborhydrid zugesetzt wurden und 10 min unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Mischung wurde mit 2N HCl angesäuert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether verteilt und die Etherschicht verworfen. Die wässerige Schicht wurde mit Na^O^ basisch gemacht und der Feststoff abfiltriert, wobei 0,80 g (77 %) der Titelverbindung mit dem Schmp. 149-150° erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCI3 ergab die folgenden Resonanzen: δ 8,48 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,28 (s, 1H); 4,4-3,4 (m, TH); 2,64 (m, 6H); 1,26 (d, J = 7,5 Hz, 3H); 1,08 (t, 3H).
Anal. Ber. für C16H26C1N303: C: 55,88; H: 7,62; N: 12,22; CI: 10,31
Gef: C: 56,08; H:7,65; N: 12,05; CI: 9,80
Peispigi 13 4-Amino-5-chlor-2-cvanomethoxv-N-r2-fdiethvlaminolethvllbenzamid
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (420 mg 60%ig, 10,5 mMol, gewaschen mit n-Pentan) in 10 ml DMF wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (1,612 g, 5 mMol) zugesetzt und die Mischung 20 min gerührt, worauf im Eisbad abgekühlt wurde und Chloracetonitril (418 mg, 5,5 mMol) und Natriumbromid (100 mg) zugesetzt wurden. Die Mischung wurde in der Kälte 1 h lang gerührt, dann bei Raumtemperatur 16 h lang und dann wurde sie in eine Mischung aus Wasser und Eis gegossen, worauf der entstehende Feststoff abfiltriert wurde. Das Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst und über Tonerde filtriert, worauf im Vakuum eingeengt wurde, um das Rohprodukt zu erhalten. Dieses wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 930 mg (57 %) der Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff mit dem Schmp. 188-189°. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen. 5 8,1 (s, 1H); 7,78 (bs, 1H); 6,44 (s, 1H); 4,84 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,59 (m, 6H); 1,02 (t, 6H). N: 17,25; CI: 10,92 N: 16,95; CI: 10,97
Anal. Ber. für C15H21C1N402: C: 55,47; H: 6,52;
Gef.: C: 55,85; H: 6,59;
Beispiel 14 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlaminolethvll-2-('l-cvanolethoxv-benzamid
Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid 14,036 g, 12,5 mMol), Kaliumkarbonat (8,56 g, 62 mMol), 2-Chlorpropionitril (1,57 g, 17,54 mMol) und Natriumjodid (300 mg) in DMF (18 ml) wurde gerührt und 20 h bei 50° erhitzt, worauf in Eiswasser gegossen und der rohe Feststoff filtriert wurde. Dieser wurde in Methylenchlorid gelöst und über eine kurze Aluminiumoxid-Säule filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid-Ether umkristallisiert, wobei 3,57 g (84,4 %) der Titelverbindung mit dem Schmp. 139-140° erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgende Resonanzen: δ 8,2 (s, 1H); 7,75 (bs, 1H); 6,28 (1,1H); 4,97 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 4,5 (bs, 2H); 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 1,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 1,02 (t, 6H).
Anal. Ber. für C16H23C1N402: C: 56.71; H: 6,84; N: 16,53; CI: 10,46
Gef.: C: 56,63; H:6,96; N: 16,53; CI: 9,64
Beispiel 15 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlamino')ethvn-2-f2-methoxv-2-oxoethoxv)benzamid Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (420 mg, 60%ig, 10,5 mMol) in DMF (10 ml) wurde4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (1,612g, 5 mMol) zugesetzt und die Mischung 20 min gerührt, worauf in Eiswasser abgekühlt und Methylbromacetat (832 mg, 5,44 mMol) zugesetzt wurde. Die Mischung wurde 20 min in der Kälte gerührt, anschließend 10 min bei Raumtemperatur, worauf in 70 ml eiskaltes -21-
AT 394 363 B
Wasser gegossen wurde. Der abgetrennte Feststoff wurde filtriert und getrocknet und ergab 1,58 g des Rohprodukts mit dem Schmp. 92-94°. Dieses wurde aus Methylenchlorid-Ether umkristallisiert und ergab 121 g der Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff mit dem Schmp. 94-95° (67,6 % Ausbeute). Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCI3 ergab die folgenden Resonanzen: δ 8,2 (s, 1H); 6,16 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 4,40 (bs, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 1,04 (t, 6H).
AnaL Bct. für. C16H24C1N304: C: 53,70; H:6,76; N: 11,47; CI: 9,82
Gef.: C: 53,57; H:6,78; N: 11,48; CI: 9,91
Beispiel 16 4-Amino-2-(2-amino-2-oxoethoxv>-5-chlor-N-r2-idiethvlaminolethvnbenzamid-Acetat-Monohvdrat
Eine gutgerührte Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (2,0 g, 6,2 mMol), Kaliumcarbonat (2,57 g, 18,6 mMol), Natriumjodid (0,93 g, 6,8 mMol) und 2-Chloracetamid (0,64 g, 6,8 mMol) wurde 3 h auf 75° erhitzt Die Mischung wurde dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilL Die wässerige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte mit einem Überschuß an Essigsäure behandelt worauf im Vakuum eingeengt wurde. Der halbfeste Rückstand wurde mit Methylenchlorid (150 ml) behandelt und filtriert, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Acetonitril umkristallisiert und ergab 1,04 g (41 %) der Titel Verbindung als schmutzigweißen Feststoff mit dem Schmp. 116-125°. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in D2O ergab die folgenden Resonanzen: δ 7,8 (s, 1H); 6,26 (1H, s); 4,8 (s, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,3 (m, 6H); 1,95 (s, 3H); 1,3 (t, 6H).
Anal. Ber. für: C16H23C1N403· CH3C02H · H20: C: 48,51; H:6,94; N: 13,31; CI: 8,43
Gef.: C: 48,37; H:6,88; N: 13,26; CI: 8,32
Beispiel 17 fZwischenverbindung] 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdimethvlamino'>ethvll-2-hvdroxvbenzamid
Das allgemeine Verfahren der Vorschrift 1A wurde mit der Ausnahme wiederholt daß das darin verwendete 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid durch 4-Amino-5-chlor-N-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2-methoxybenzamid (hergestellt nach der GB-PS1793 771) ersetzt wurde. Das Lösungsmittel (DMF) wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid, die mit Kohlendioxid gesättigt waren, behandelt, eingeengt und das Rohprodukt in 89%iger Ausbeute durch Extraktion mit Ethanol gewonnen. Eine Probe wurde auf einer Silikagel-Säule chromatographiert, wobei Methylenchlorid (97), Methanol (3), Ammoniak (0,3) als Lösungsmittelsystem verwendet wurden. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff mit dem Schmp. 163-165°.
Anal. Ber.fiinC11H16ClN2Q2: C: 51,26; H: 6,62; N: 16,31; CI: 13,76
Gef.: C: 51,46; H: 6,35; N: 16,12; CI: 13,60
Beispiel 18 4-Amino-5-chlor-N-f2-('diethvlaminolethvH-2-('2.2-dimethvl-1.3-dioxolan-4-v0methoxvbenzamid
Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (3,22 g, 10 mMol), 4-Chlormethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan (1,65 g, 10 mMol), Kaliumcarbonat (2,76 g, 20 mMol), Natriumbromid (1,03 g, 10 mMol), und 40 ml DMF wurde 20 h unter Rückfluß erhitzt. Das DMF wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei eine gummiartige Masse erhalten wurde. Dieses Material wurde durch HPLC [Waters prep 500, Silica-Kartusche, Methylenchlorid-2-Propanol-konzentrierter Ammoniak (100:1:0,5) zur Eluierung] gereinigt. Die Vereinigung der geeigneten Fraktionen ergab die Titelverbindung als kristallinen Feststoff (1,8 g), Schmp. 76-78°.
AnaL Ber. für C19H30ClN3O4: C: 57,06; H: 7,56; N: 10,51; CI: 8,87
Gef.: C: 56,65; H:7,69; N: 10,46; CI: 8,53 -22-
AT 394 363 B
Beispiel 19 4-Amino5-chlor-N-r2-idiethvlammolethvll-2-(3-methvlisoxazol-5-vl')methoxvbenzamid
Eine Lösung des Tetrabutylammonium-Salzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (4,82 g, 9,14 mMol) in 50 ml Acetonitril wurde mit 5-Brommethyl-3-methylisoxazol behandelt und 1,5 h gerührt Das kristalline Produkt wurde abgetrennt und getrocknet (2,53 g). Eine zweite Ausbeute wurde durch Einengen des Filtrats und Kristallisieren des Rückstands aus Ethylacetat (0,51 g, 87 % Ausbeute) erhalten. Die analytische Probe wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, Schmp. 109-111°. ÄoaL Ber. für C18H25C1N403: C: 56,76; H:6,62; N: 14,71; CI: 9,31
Gef.: C: 56,78; H: 6,90; N: 14,97; CI: 9,40
Beispiel 20 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlaminolethvll-2-r2-fmethvlthiolethoxvlbenzamid
Eine gerührte Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (10,0 g, 31,06 mMol) (aus Vorschrift Nr. 1A) wasserfreiem Kaliumkarbonat (12,84 g; 93,16 mMol), Natriumjodid (4,66 g, 31,06 mMol) und 2-Chlorethylmethylsulfid (3,70 ml, 4,10 g, 37,26 mMol) in 60 ml trockenem DMF wurde 10 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der dunkle halbfeste Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Es wurde eine Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt, um den pH-Wert der wässerigen Schicht auf 14 zu bringen. Die Mischung wurde gut geschüttelt und die Schichten trennen gelassen. Die wässerige Schicht wurde mit drei Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde in 100 ml warmen Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde mit Darco G-60 behandelt, filtriert, auf 30 ml eingedampft und bei -15° aufbewahrt. Der Feststoff wurde filtriert und ergab 3,56 g (32 %) der Titelverbindung als schmutzig-weiße Kristalle mit dem Schmp. 118-120°.
Anal. Ber. für: C16H26C1N302S: C: 53,39; H: 7,28; N: 11,67; CI: 9,85; S:8,91
Gef.: C: 53,60; H:7,39; N: 11,69; CI: 9,47; S:9,43 B?ispigl_21 4-Amino-5-chlor-N-r2-('diethvlamino')ethvll-2-r2-fmethvlsulfinvnethoxv1benzamid
Zueiner gerührten Lösungvon 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(methylthio)ethoxy]benzamid (1,0 g, 2,28 mMol) (hergestellt nach Beispiel 20) und 1,4N HCl-Lösung (3,97 ml, 5,56 mMol) in 15 ml H20 bei 0-5°, wurde Natriummetaperiodat (0,625 g, 2,92 mMol) zugesetzt. Die Mischung, die sich bald dunkel zu färben begann, wurde 2 h bei 0-5° gerührt. Dann wurde die Mischung auf 50 ml verdünnt und mit NaOH-Lösung alkalisch gemacht (pH = 12). Methylenchlorid (50 ml) wurde zugesetzt, die Mischung gut geschüttelt und die Schichten trennen gelassen. Die wässerige Schicht wurde mit 3 Portionen Methylenchlorid extrahiert und die organischen Lösungen wurden getrocknet (über wasserfreiem MgS04) und eingedampft. Ein dunkles Öl (0,96 g), das sich beim Stehen verfestigte, wurde erhalten. Das Rohprodukt wurde über Silikagel flash-chromatographiert, wobei mit CH2Cl2:CH3OH:NH4OH, 80:20:0,5 eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 0,80 g (77 %) der Titelverbindung als gelbes Harz, das beim Stehen kristallisierte und den Schmp. 110-114° hatte.
Anal. Ber. für. C16H26C1N303S: C: 51,12; H: 6,97; N: 11,18; CI: 9,43; S: 8,53
Gef.: C: 50,42; H:6,94; N: 10,91; CI: 9,94; S: 8,30
Beispiel 22 4-Amino-2-(’2-butanon-3-vBoxv-5-chlor-N-r2-('diethvlamino')ethvnbenzamid-Hvdrochlorid Eine Lösung des Tetra-n-butylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (0,53 g, 1,0 mMol) in Acetonitril (6 ml) wurde mit 3-Chlor-2-butanon (0,11 ml, 0,12 g, 1,1 mMol) behandelt und 16 h bei 20° gerührt. Nach Abtrennung des Acetonitrils bei vermindertem Druck wurde der Rückstand mit 10 ml Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert Die Extrakte wurden mit verdünntem Natriumkarbonat gewaschen, getrocknet und eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das mit 1,0 ml IN Chlorwasserstoffsäure in das Monohydrochlorid umgewandelt wurde. Die Kristallisation dieses Salzes aus 2-Propanol-Ethylacetat ergab die Titelverbindung mit dem Schmp. 176-179°. Dieses Material war ident mit dem in Beispiel 7C hergestellten Produkt. -23-
AT 394 363 B
Beispiel 23
Al 4-Amino-5-chlor-2-('cvclohexanon-2-vl')oxv-N-r2-('diethvlamino1ethvllbenzamid Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (15 g, 47 mMol) (aus Vorschrift 1A), Tetrabutylammoniumbromid (15 g, 47 mMol), wasserfreiem Kaliumkarbonat (34,32 g, 0,234 Mol), 2-Chlorcyclohexanon (8,9 g, 67 mMol) in DMF (60 ml) wurde 4 Tage lang gerührt Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetatlösung wurde mit wässeriger 0,4 N NaOH gewaschen und mit IN HCl (50 ml) extrahiert
Der saure Extrakt wurde mit gesättigter Natriumkarbonatlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und über Silikagel filtriert, das Filtrat wurde eingeengt und das Konzentrat mit Pentan verdünnt. Das entölte Material wurde beim Stehen fest und kristallisierte aus Toluol (30 ml) zur Titelverbindung. Schmp. 96-99°.
Anal Ber. für C19H28C1N303: C: 59,75; H: 7,39; N: 11,00; CI: 9,29
Gef.: C: 59,65; H:7,34; N: 10,68; CI: 9,03 B) 4-Amino-5-chlor-2-('cvclohexanon-2-vnoxv-N-r2-('diethvlamino')ethvllbenzamid-Sulfat Das4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid(190 mg,0,5 mMol) wurde in 25 ml 2-Propanol gelöst und mit 1 ml IN Schwefelsäure behandelt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, worauf sie kristallisierte und die Titelverbindung mit dem Schmp. 175° (Zers.) ergab.
Anal Ber. für: C19H30ClN3O3S: C: 47,54; H: 6,30; N: 8,75; CI: 7,39; S:6,68
Gef.: C: 47,52; H: 6,39; N: 8,46; CI: 7,26; S:6,80 C) 4-Amino-5-chloro-2-( cvclohexanon-2-vDoxv-N- \2-( diethvlaminolethvllbenzamid-Hvdrochlorid wurde unter Verwendung von IN Chlorwasserstoffsäure in gleicher Weise wie das Sulfat bereitet. Schmp. 150-153° (Zers.). N: 10,04 N: 9,95
Anal. Ber.für:C10H9QCl9N,O,: C: 54,54; H:6,99; 1 Gef.: C: 54,54; H:7,03;
Beispiel 24 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlamino,)ethvll-2-f5-hexen-2-on-3-vl'>oxvbenzamid-Hvdrochlorid
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (400 mg, 60%ig, 10 mMol, gewaschen mit n-Pentan) in DMF (10 ml) wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(2-propanon-l-yl)-oxybenzamid (3,4 g, 10 mMol) (hergestellt nach Beispiel 5) unter Stickstoff zugesetzt. Die Mischung wurde bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung gerührt Allylbromid (0,9 ml, 1,26 g, 10 mMol) wurde zugesetzt und weitere 18h gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand über desaktiviertem Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid (100), Methanol (4), Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem Chromatographien. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,14 g der freien Base. Diese wurde in 1 -Propanol gelöst und mit 7 ml 2N HCl behandelt worauf sie zu einem öligen Rückstand eingeengt wurden. Dieser kristallisierte aus Aceton-Ether und das Produkt wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, um 0,53 g der Titelverbindung mit dem Schmp. 171-173° zu ergeben. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in D20 ergab die folgenden Resonanzen: δ 7,88 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,12-4,88 (m, 3H); 3,76 (bd, 2H); 3,28 (m, 6H); 2,88 (bt 2H); 2,4 (s, 3H); 1,35 (t 6H).
Anal. Ber. für: C19H29C12N303: C: 54,55; H:6,99; N: 10,04; CI: 16,95
Gef.: C: 54,22; H:7,ll; N:9,90; CI: 16,51
Beispiel 25 4-Amino-5-chlor-N-f2-(diethvlamino)ethvn-2-(pentan-2-on-3-vl)oxvbenzamid
Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (10,5 g, 20 ml) (aus Vorschrift Nr. 3) in Acetonitril (150 ml) wurde mit 3-Brom-2-pentanon (3,3 g, 80%ig, 20 mMol, verunreinigt mit 15 % l-Brom-2-pentanon) [erhalten nach dem Verfahren von E. T. Borrows, D. O. Holland und J. Kenyon, J. Chem. Soc. 1083 (1946)] behandelt Nach 3 h wurde das -24-
AT 394 363 B Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft Der halbfeste Rückstand wurde mit Ether verrieben und ergab einen Feststoff, der aus Ether-Petrolether umkristallisiert wurde und 1,5 g der Titelverbindung mit dem Schmp. 75-78° ergab. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCl-j ergab die folgenden Resonanzen: δ 8,26 (s, 1H); 8,14 (bs, 1H); 6,1 (s, 1H); 4,5 (t, 1H); 4,4 (s, 2H); 3,69 (q, 2H); 2,64 (m, 6H); 2,1 (s, 3H); 2,1-1,7 (m, 2H); 1,05 (m, 9H). N: 11,36; CI: 9,59 N: 11,20; CI: 9,20
Anal. Ber. für Cig^oClNgO*: C: 58,45; H: 7,63;
Gef: C: 58,30; H: 7,61;
Beispiel 26 4-Amino-2-(2-butanon-l-vl)oxv-5-chlor-N-r2-(diethvlamino)ethvllbenzamid
Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (5,3 g, 10 mMol) in Acetonitril (100 ml) wurde mit l-Brom-2-butanon (1,5 g, 10 mMol) behandelt und 2 h bei 20° gerührt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat und Methylenchlorid-2-Propanol (5:1) extrahiert. Das unlösliche feste Material wurde abgetrennt und mit den organischen Extrakten vereinigt. Die Einengung dieser Mischung ergab eine klebrige kristalline Masse, die aus Acetonitril-Wasser (4:1) umkristallisiert wurde und die Titelverbindung (3,1 g, 86 %) mit dem Schmp. 103,0-104,5° N: 11,81; CI: 9,96 N: 11,76; CI: 9,67
Anal. Ber. für C17H?6C1NoOo: C: 57,37; H: 7,37;
Gef.: C: 57,21; H: 7,34;
Beispiel 27 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlamino')ethvll-2-(,pentan-2-on-1-vftoxvhenzamid
Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (10,54 g, 20 mMol) in Acetonitril (150 ml) wurde mit l-Brom-2-pentanon [3,3 g45%igeReinheit; erhalten als Nebenprodukt bei der Bromierung von 2-Pentanon gemäß dem Verfahren von E. T. Borrows, D. O. Holland und J. Kenyon, J. Chem. Soc. 1083 (1946) und durch NMR identifiziert] behandelt und 16 h gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über entaktiviertem Silikagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid (100), Methanol (2), Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem verwendet wurden. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben einen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde und 0,8 g der Titelverbindung mit dem Schmp. 112-115° ergab. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCI3 ergab die folgenden Resonanzen: δ 8,48 (bt, 1H); 8,24 (s, 1H); 6,14 (s, 1H); 4,7 (s, 2H); 4,4 (s, 2H); 3,56 (q, 2H); 2,66 (m, 8H); 1,7 (m, 2H); 1,06 (t,9H).
Anal. Ber. für C18H28C1N303: C: 58,45; H: 7,63; N: 11,36
Gef.: C: 58,16; H: 7,66; N: 11,28
Beispiel 28 4-Amino-5-chlor-2-(pentan-3-on-2-vltoxv-N-f2-diethvlaminoethvDbenzamid-Hvdrochlorid
Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (4,83 g, 0,015 mMol) (aus Vorschrift Nr. 1A), 2-Brom-3-pentanon (2,72 g, 0,0165 mMol) [hergestellt nach J. M. Mclntosh und G. M. Masse, J. Qrg. Chem. 40,1294 (1975)] und Kaliumkarbonat (4,14 g; 0,030 mMol) in 80 ml trockenem DMF wurde gerührt und 2 h auf90-95° erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das DMF unter Vakuum abgetrennt. Der öligeRückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, anschließend mit Wasser, dann mit wässerig» l,0NNaOH und Wasser gewaschen und überNa2SÖ4 getrocknet Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe Öl durch Flash-Chromatographie auf 86 g Silikagel (230400mesh) und unter Verwendung einer Gradienten-Eluierung mit Methanol-Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,25 % NH4OH gereinigt Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 4,31 g (77,7 %) eines hellgelben Gummis.
Die freie Base (4,30 g; 0,0116 mMol) wurde in 75 ml Isopropylalkohol gelöst, 2,90 ml wässerige4,0NHCl wurde zugesetzt und die Lösung wurde auf zirka 30 ml eingeengt, um nach dem Abkühlen, Filtrieren und Trocknen im -25-
AT 394 363 B
Vakuum 3,85 g (63,2 %) des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde aus Acetonitril umkristallisiert und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff mit dem Schmp. 100-112°.
AnaLBer.für:C18H2gClN303HCl: C: 53,20; H:7,19; N: 10,34; CI: 17,45
Gef.: C: 53,24; H:7,17; N: 10,26; CI: 17,47
Beispiel 29 4-Amino-5-chlor-N-r2-(diethylamino>)ethvll-2-r3-methvll-butan-2-on-1-vlloxvhenzamid Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (5,82 g, 18 mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (12,48 g; 90 mMol) in DMF (30 ml) und l-Brom-3-methyl-2-butanon (4,5 g, 27 mMol; hergestellt nach M. Gaudry und A. Marquet, Org. Syn. 55,24 (1976)] wurde 20 h unter Stickstoff gerührt Die Mischung wurde in Wasser (150 ml) gegossen und der Feststoff gewonnen, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert, um die Titelverbindung (4,86 g, 73 %) mit dem Schmp. 109-110° zu ergeben. Das NMR-Spektrum (90 MHz) ergab die folgenden Resonanzen: 8 8,56 (bt 1H); 8,24 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 4,8 (s,2H); 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H); 2,62 (m, 7H); 1,2 (d, 6H), 1,06 (t,6H).
Anal. Ber. für C18H28C1N303: C: 58,45; H: 7,63; N: 11,36
Gef.: C: 58,38; H:7,63; N: 11,25
Beispiel 30 4-Amino-5-chlor-N-r2-(diethvlaminolethvll-2-f3-phenvl-2-propanon-l-vl,)oxvbenzamid
Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,45 g, 6,5 mMol) und l-Chlor-3-phenyl-2-propanon (1,1g, 6,5 mMol) in Acetonitril wurde bei 20° 18 h gerührt. Nach Abtrennung des Acetonitrils unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert Nach dem Einengen der Extrakte wurde der Rückstand über Aluminiumoxid (Qualität III) unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel chromatographierL Die Vereinigung der geeigneten Fraktionen ergab 1,1 g des Produkts, das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde und die Titelverbindung mit dem Schmp. 138-139° ergab.
Anal. Ber. für. C22H2gClN303: C: 63,22; H: 6,71; N: 10,05; CI: 8,48
Gef.: C: 63,23; H: 6,71; N:9,92; CI: 8,28
Beispiel 31 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlamino')ethvll-2-IT3-methvl,)butan-2-on-3-vnoxvbenzamid-Monohvdrat Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (15,81 g, 30 mMol) in DMF wurde mit 3-Brom-3-methyl-2-butanon [4,95 g, 30 mMol, (80%ige Reinheit), hergestellt nach M. Gaudry und A. Marquet, Tetrahedron 26,5611 (1970)] behandelt. Nach 20-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit wässeriger 0,4N NaOH gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über entaktiviertem Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid (100), Methanol (2), Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem Chromatographien. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 4,86 g eines Öls. Ein Teil desselben (3,86 g) kristallisierte aus Acetonitril-Wasser und wurde aus Methanol-Wasser umkristallisiert, um 1,23 g der Titelverbindung mit dem Schmp. 84-88° zu ergeben. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDC13 ergab die folgenden Resonanzen: δ 8,24 (s, 1H); 8,08 (bs, 1H); 5,92 (s, 1H); 4,34 (s, 2H); 3,58 (q, 2H); 2,6 (q, 6H); 2,32 (s, 3H); 1,66 (s, 2H); 1,64 (s, 6H); 1,04 (t, 6H).
AnaL Ber. für: C18H28C1N303-H20:C: 55,73; H: 7,80; N: 10,83; CI: 9,14; H2Ö:4,67
Gef.: C: 55,75; H:7,83; N: 10,72; CI: 8,74; H20,4,62:
Beispiel 32 4-Amino-2-f2-butanon-3-vl')oxv-5-chlor-N-r2-fdimethvlamino]ethvl1benzamid
Eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (1,90 g, 7,37 mMol) (hergestellt nach Beispiel 17), Kaliumkarbonat (3,06 g,2,21 mMol), Natriumjodid (1,11 g,7,37 mMol) und91%igem 3-Brom-2-butanon (1,81 g, 12 mMol) in DMF (30 ml) wurde 1,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum -26-
AT 394 363 B entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt Die wässerige Phase wurde zweimal mit Ethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf ein« Silikagel-Säule unter Verwendung des Lösungsmittel-Systems-Methylenchlorid (99,5)-Methanol (0,5)-Ammoniak (0,2) Chromatographien Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde aus Acetonitril umkristallisiert und ergab 1,85 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff mit dem Schmp. 124-125°.
Anal Ber. für C15H22C1N303: C: 54,96; H:6,76; N: 12,82; CI; 10,82
Gef: C: 55,17; H:6,86; N: 12,80; CI: 10,83
Beispiel 33 4-Amino-5-chlor-N-r2-(,diethvlaminolethvll-2-r2-(2-hvdroxv-3-Dhenvlpropv01oxvbenzamid Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,64 g, 5 mMol) und l-Chlor-2-hydroxy-3-phenylpropan (0,85 g, 5 mMol) in 10 ml DMF wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wurde in Methylenchloridaufgenommen,mit verdünntem Natriumhydroxidgewaschen,überNa^C^getrocknetundeingeengt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab die Titelverbindung (1,05 g), Schmp. 155-157°.
Anal. Ber. für C22H30ClN3O3: C: 62,92; H: 7,20; N: 10,01; CI: 8,44
Gef.: C: 62,71; H: 7,26; N: 10,01; CI: 8,27
Peisptel 34 4-Amino-5-chlor-N-r2-(diethvlaminolethvH-2-(2-hvdroxviminobut-3-vOoxvbenzamid Eine Lösung von 4-Amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid-Hydrochlorid (1,14 g, 2,9 mMol) (hergestellt nach Beispiel 7C) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,3 g, 4,3 mMol) in Methanol (20 ml) wurde 15 min unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und einer gesättigten Natriumkarbonatlösung verteilt Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft Der Rückstand kristallisierte aus Ethylacetat und Petroläther und ergab die Titelverbindung mit dem Schmp. 113-115 °C (0,37 g). Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCI3 ergab die folgenden Resonanzen: δ 9,8 (bs, 1H); 8,16 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,96 (q, 1H); 4,4 (s, 2H); 4,02-3,08 (bm, 3H); 2,66 (m, 6H); 1,84 (s, 3H); 1,6 (d, 3H); 1,08 (t,6H). N: 15,11; CI: 9,56 N: 14,97; CI: 9,45
Anal. Ber. für C17H27C1N403: C: 55,05; H: 7,34;
Gef.: C: 54,91; H: 7,34;
Beispiel 35 a-f3-Amino-4-chlor-6-iN-(2-rdiethvlaminolethvlVlcarbainovlphenoxv)phenvlessigsäure-EthYlester
Zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,36 g, 60%ig, 9 mMol, gewaschen mit n-Pentan) in 5 ml trockenem DMF wurde eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,28 g, 8 mMol) (aus Vorschrift Nr. 1B) in 10 ml trockenem DMF zugesetzt. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurde eine Lösung von Ethyl-a-bromphenylacetat (2,12 g, 8,7 mMol) in 5 ml trockenem DMF zugetropft Aus weiteren 18 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser (200 ml), und Methylenchlorid (75 ml) verteilt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit 75 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Nach ihrer Vereinigung wurden die organischen Phasen 3mal mit 50 ml 10%igem Natriumhydroxid und 3mal mitSalzlösung gewaschen; sie wurden über Natriumsulfat getrocknet filtriert, im Vakuum eingeengt und ergaben 3,5 g eines Öls das langsam kristallisierte. Das Verreiben mit Pentan ergab 3,34 g der Titelverbindung mit dem Schmp. 84-87°. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCI3 ergab die folgenden Resonanzen: δ 8,55 (bt, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,50 (m, 5H); 6,09 (s, 1H); 5,65 (s, 1H); 4,25 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 2,60 (m, 6H); 1,05 (m, 9H).
Anal. Ber. für C23H30ClN3O4: C: 61,66; H: 6,76; N: 9,38
Gef.: C: 61,75; H:6,76; N:9,27 -27-
AT 394 363 B
Beispiel 36 4-Amino-5-chlor-N-r2-(diethvlammo)ethvn-2-r3-fahthalimidolpropoxv1benzamid
Zu einer Suspension des Tetra-n-butylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (15,8 g, 30 mMol) (hergestellt nach Vorschrift 3) in Acetonitril (50 ml) wurde N-(3-Brompropyl)phthalimid zugesetzt und die Mischung 16 h bei Raumtemperatur und 1 h bei 65-70 °C gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und einer 1:1 Mischung von Ether und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem kleinen Volumen eingeengt, um zu kristallisieren. Das Kristallisat wurde filtriert und der Feststoff mit Ether gewaschen, um 12,3 g (86,7 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten. Schmp. 141-143°.
Anal Ber. für. C24H29N4C104: C: 60,94; H: 6,18; N: 11,85; CI: 7,5
Gef.: C: 61,05; H:6,43; N: 11,80; CI: 7,63
Beispiel 37 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlamino')ethvll-2-(,ethvl-3-methoxv-croton-4-vnoxvhenzamid
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 35 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das dort verwendete Ethyl-α-bromphenylacetat durch eine äquimolare Menge Äthyl-3-methoxy-4-chlorcrotonat (hergestellt nach der US-PS 4 348 333) ersetzt wurde. Das Lösungsmittel (DMF) wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid behandelt. Letzteres wurde mit 10 % Natriumhydroxid, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der rohe Feststoff wurde aus Äther/ Methylenchlorid umkristallisiert und ergab die Titelverbindung mit dem Schmp. 109-111°.
AnaL Ber. für. C20H30ClN3O5: C: 55,99; H: 7,06; N: 9,80
Gef.: C: 55,96; H:7,14; N:9,77
Beispiel 3? 4-Amino-5-chlor-N-r2-(diethvlamino')ethvll-2-r2-(1.3-dioxolan-2-vl-ethoxv1henzamid
Die allgemeine Vorschrift von Beispiel 35 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das dort verwendete Äthyl-α-Bromphenylacetat durch eine äquimolare Menge 2-Bromäthyl-l,3-dioxolan ersetzt wurde und die Reaktionsmischung 30,5 h auf 80 °C erhitzt wurde. Das Lösungsmittel (DMF) wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Salzlösung und Methylenchlorid behandelt; die Methylenchloridlösung wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan ergab die Titelverbindung mit dem Schmp. 93-95°.
AnaL Ber. für C17H26C1N304: C: 54,90; H:7,06; N: 11,30
Gef.: C: 54,98; H:7,07; N: 11,40
Beispiel 39 4-Amino-5-chlor-N-r2-(diethvlamino')ethvll-2-(bxazolidinV2-on-5-vlmethvr)oxvhenzamid-Fumarat Äquimolare Mengen (6 mMol) des Tetra-n-butylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (hergestellt nach Vorschrift 3) und 5-Chlormethyl-2-oxazolidinon in 15 ml DMF wurden unter Rückfluß und Rühren 3 h lang erhitzt Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgS04 und dem Einengen wurden 2,7 g Rohprodukt erhalten. Das Material wurde durch Chromatographie über Aluminiumoxid der Qualität III unter Verwendung von Ethylacetat mit 5 und 10 % Ethanol als Eluiermittel gereinigt. Das teilweise gereinigte Produkt (1,1 g) in 1-Propanol wurde mit Fumarsäure (0,33 g) behandelt und ergab 0,81 g (30,5 %) des kristallinen Fumarats. Schmp. 165-167°. N: 12,65; CI: 8,01 N: 12,40; CI: 7,99
Anal. Ber. für [C17H25C1N404]2-C4H404: C: 51,52; H: 6,15;
Gef.: C: 51,21; H: 6,18;
Beispiel 40 4-Amino-5-chlor-N-r2-('diethvlamino')ethvll-2-('2-nvridinomethvl')oxvbenzamid
Zu einer Lösung des Tetra-n-butylamoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (2,64 g, 0,005 Mol) (hergestelltnach Vorschrift 3) in 30 ml Acetonitril wurde 2-Chlormethylpyridin (hergestellt durch Neutralisation von 0,01 Mol des entsprechenden Hydrochlorids mit K2C03) zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18h gerührt und dann eingeengt DerRückstand wurde über Aluminiumoxid -28-
AT 394 363 B der Qualität ΠΙ Chromatographien, wobei Ethylacetat und Ethylacetat, Ethanol (100:2) als Eluiermittel verwendet wurden. Es wurden 1,8 g des gereinigten Produktes erhalten, das aus 2:1 Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert wurde. Dabei wurden 1,45 g (77 %) der Titelverbindung mit dem Schmp. 84-85° erhalten.
Anal. Ber. für C19H25C1N402: C: 60,55; H: 6,69; N: 14,87; CI: 9,41
Gef.: C: 60,62; H:6,76; N: 14,81; CI: 9,34
Beispiel 41 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlaminolethvl1-2-f2-methoxvethoxvethvBoxvbenzamid Das allgemeine Verfahren von Beispiel 35 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das dort verwendete Äthyl-α-bromphenylacetat durch eine äquimolaie Menge von l-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan ersetzt wurde. Das Lösungsmittel (DMF) wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Salzlösung und Methylenchlorid behandelt; nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen sowie Umkristallisation aus Ether wurde die Titelverbindung mit dem Schmp. 49-51° erhalten.
Anal. Ber. für: C18H30ClN3O4: C: 55,72; H: 7,81; N: 10,83
Gef.: C: 55,50; H:7,69; N: 10,78
Beisniel 42 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlamino')ethvH-2-i3-(,methvlthio’)Dropoxv]benzamid
Zu einer Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid(10,54g,20mMol)(hergestelltnachVorschriftNr.3)inDMF(100ml)wurdel-Brom-3-chlorpropan (3,268 g, 202 ml, 20,76 mMol) zugesetzt und die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und weitere 30 min bei 40 °C gerührt. Die Mischung wurde auf 0° abgekühlt und über Natriumhydrid (1,0 g 60%ige Mineralöldispersion, 25 mMol, gewaschen mit n-Pentan) unter Stickstoff gegossen. Die Mischung wurde in der Kälte gerührt, wobei Methylmercaptangas bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung hindurchgeleitet wurde. Die Mischung wurde auf 35-40° 2 h lang erhitzt, in Wasser (700 ml) gegossen und nach einstündigem Stehenlassen wurde der abgesetzte Feststoff abgesaugt und ergab nach dem Trocknen in Luft 7,06 g (94 %) des Rohprodukts. Schmp. 58-59°. Dieses wurde in Methylenchlorid gelöst und über eine kurze mit Silikagel und Aluminiumoxid gepackte Säule filtriert Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand aus Ether kristallisiert, wobei er 4,95 g (66 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit dem Schmp. 79-80° ergab.
Anal. Ber. für: C17H28C1N302S: C: 54,61; H:7,55; CI: 9,48; N: 11,24; S:8,56
Gef.: C: 54.56; H:7,52; CI: 9,38; N: 11,10; S: 8,23
Beispiel 43 4-Amino-5-chlor-N-r2-(,diethvlaminolethvll-2-r3-fmethvlsulfinvBpropoxvlbenzamid
Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel42 (1,496 g, 4 mMol) in 2N Chlorwasserstoffsaure (5,0 ml, 10 mMol) und Wasser (20 ml) wurde Natriumperjodat (856 mg, 4,0 mMol) zugesetzt und die Mischung 2,5 h gerührt. Sie wurde dann mit4N Natriumhydroxid (3 ml) basisch gemacht und in Methylenchlorid (3 x 30 ml) extrahiert Das Extrakt wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand flash-chromatographiert über entaktiviertem Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid:Methanol:Ammoniak (100:3,5:0,5) als Lösungsmittelsystem. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt und ergaben ein gelbes Öl, das aus Methylenchlorid-Ether kristallisierte und 770 g der Titelverbindung als hellgelben Feststoff mit dem Schmp. 116-117° ergab.
Anal. Ber. für: C17H28C1N303S: C: 52,37; H: 7,24; CI: 9,09; N: 10,78; S: 8,21
Gef.: C: 52,31; H:7,25; CI: 8,70; N: 10,68; S:7,88
Beispiel 44 4-Amino-5-chlor-N-r2-('diethvlaminolethvll-2-flH-4.5-dihvdroimidazol-2-vl')methoxvbenzamid
Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-2-cyanmethoxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid (3,25 g, 10 mMol) (hergestellt nach Beispiel 13) und 1,2-Diaminoethan(0,6g, 10 mMol) in Methanol (25 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und ergab einen kristallinen Rückstand, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde und die Titelveibindung (2,78 g, 76 %) mit dem Schmp. 144-145° ergab.
Anal. Ber. für C17H26C1N502: C: 55,50; H:7,12; CI: 9,64; N: 19,04
Gef.: C: 55,64; H: 7,21; CI: 9,75; N: 18,94 -29- 5
AT 394 363 B
Beispiel 45 4-Amino5-chlor-N-r2-(diethvlamino')ethvl1-2-(2-thienovlrnethoxvfoenzamid 10 15
Eine Mischung von 2-Thiophencarbonsäure (2,6 g, 20 mMol), Thionylchlorid (2,4 g, 20 mMol) und Toluol (15 ml) wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und ergab ein Öl (2,8 g). Eine Lösung dieses Öls in Diethyläther (10 ml) wurde zu einer Lösung von Diazomethan (hergestellt aus 8,1 g, 80 mMol, N-Methyl-N-nitrosoharnstoff) in Ether (200 ml) zugesetzt. Nach 2stündigem Rühren bei 20° wird die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffgas (Überschuß) während eines Zeitraums von 20 min behandelt. Nach weiterem Rühren während 1/2 h wird die Reaktionsmischung eingeengt und ergibt Chloracetyl-2-thiophen als dunkles Öl (3,2 g). Ein Teil dieses dunklen Öls (1,6 g) wurde in Acetonitril (25 ml) aufgenommen, mit dem Tetra-N-butylammoniumsalz des 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamids (2,6 g, 5 mMol) (hergestellt nach Vorschrift Nr. 3) behandelt und 18 h lang gerührt. Nach dem Einengen wird der Rückstand durch Chromatographie über Aluminiumoxid (Qualität ΙΠ) unter Verwendung von Ethylacetat mit einem Gehalt von 2 % Ethanol zur Eluierung gereinigt und ergibt die Titelverbindung die aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Schmp. 135-139°.
Anal. Ber. für: C19H24C1N302S: C: 55,67; H: 5,90; N: 10,25; S: 7,82
Gef.: C: 55,86; H: 5,91; N: 10,18; S:7,54
Beispiel 46 20 4-Amino-5-chlor-2-(’2-chlorethoxvVN-r2-f2-diethvlamino’)ethvllbenzamid
Zu einer gerührten Lösung des Natriumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid, das aus dem entsprechenden Hydrochlorid (5,0 g, 16 mMol) hergestellt wurde (nach Vorschrift Nr. 1), und Natriumhydrid (1,3 g, 60%ig, 32,6 mMol) in 15 ml DMF wurde 2-Chloräthyl-p-toluolsulfonat (3,64 g, 16 mMol) zugesetzt und die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur und weitere 3 h bei 80-90° gerührt. Die 25 Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Salzlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde mit wässerigem Natriumhydroxid, Salzlösung, Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert und ergab 2,0 g der Titelverbindung mit dem Schmp. 153-154°. 30 £naL Ber. für: C15H23C12N3Ö2: C: 51,72; H: 6,67; N: 12,06
Gef.: C: 51,76; H: 6,64; N: 11,42
Beispiel 47 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlaminolethvn-2-f2-r2-methvin.3-dioxolan-2-v01ethoxvlbenzamid 35 Zu einer gut gerührten Suspension von mit Pentan gewaschenem Natriumhydrid (1,26 g, 60%ig, 32 mMol) in 3 ml trockenem DMF wurde4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (8,57 g, 3 mMol) in 12 ml DMF während 35 min zugesetzt. Nach dem Rühren während 1 1/2 h wird 2-Methyl-2-(2-jodethyl)-l,3-dioxolan (6,54 g, 27 mMol) [hergestellt nach J. Org. Chem. 48,5381-5382 (1983)] während 8 min zugesetzt und anschließend 24 h gerührt. Die Mischung wird dann in 300 ml Salzlösung gegossen und mit 400 ml Portionen 40 Methylenchlorid extrahiert. Nach der Vereinigung der organischen Phasen werden diese 2 mal mit 100 ml 10%igem wässerigem Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 9,44 g eines Öls erhalten werden. Ein aliquoter Anteil von 5 g dieses Materials wurde durch Flash-Chromatographie über Silikagel gereinigt, wobei mit einer Lösungsmittelmischung aus Ethylenchlorid (93), Methanol (7), Ammoniak (0,2) eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum 45 eingeengt, wobei sie 2,68 g der Titelverbindung mit dem Schmp. 84-86° ergaben.
AnaL Ber. für C19H30ClN3O4: C: 57,05; H: 7,58; N: 10,51
Gef.: C: 56,82; H:7,55; N: 10,40
Beispiel 48 4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlamino')ethvll-2-f4-diethvlamino-4-oxobutoxv')benzamid
Zu einer gut gerührten Suspension von mit Pentan gewaschenem Natriumhydrid (0,52 g, 60%ig, 3 mMol) in 3 ml trockenem DMF wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (3,43 g, 12 mMol) (hergestellt nach Beispiel 46) zugesetzt. Dazu werden 10 ml DMF zugesetzt und die Mischung wird bei Raum- ^ temperatur 45 min gerührt und dann 15 min auf 50° erwärmt, worauf 4-Chlor-N,N-diethylbutyramid (1,92 g, 11 mMol) zugesetzt werden. Die Mischung wurde dann 6 h bei 60-70°, 2 Tage bei Raumtemperatur und weitere 4 h bei 60-70° gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in 400 ml Salzlösung gegossen und mit -30-
AT 394 363 B
Methylenchlorid (4 x 100 ml) extrahiert. Nach der Vereinigung der organischen Phasen werden diese 2 mal mit 100 ml 10%iger wässeriger Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Es wirdein öl (3,75 g) «halten. Dieses wurde durchFlash-Chromatographieüber Silikagel gereinigt und ergab 1,64 g der Titelverbindung in Form eines Öls.
Anal. Ber. für C21H35C1N403: C: 59,06; H: 8,28; N: 13,12
Gef!: C: 57,71; H:8,15; N: 12,71 B_eispiel49 2-(2-Acetoxvethoxv)-4-amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlaminotethvHbenzainid
Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (5,27 g, 10 mMol) (hergestellt nach Vorschrift Nr. 3) in Acetonitril (100 ml) und 2-Bromethylacetat (2 g, 12 mMol) wurde 48 h lang gerührt Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt Die organische Schicht wurde mit eiskalt«' wässeriger 0,4N Natriumhydroxid-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft Der Rückstand wurde über entaktiviertem Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid (100), Methanol (2), Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft um einen Rückstand von 3,18 g (85 %) der Titelverbindung zurückzulassen. Kristallisation aus Toluol ergab eine Probe mit dem Schmp. von 101-102°.
Anal Ber. für C17H26C1N304: C: 54,91; H:7,05; N: 11,30
Gef.: C: 54,86; H:7,01; N:ll,28
Beispiel 50 4-Amino-5-chlor-N-r2-('diethvlaminolethvn-2-r4-fmethvlsulfinvnbutoxv1benzamid A’)4-Amino-5-chlor-N-r2-fdiethvlamino,)ethvll-2-r4-fmethvlthio'>butoxvlbenzamid
Eine Mischung von Tetrabutylammoniumsalz des 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (15,82 g, 30 mMol) (hergestellt nach Vorschrift Nr. 3) in DMF (150 ml) und 1,4-Dibrombutan (6,48 g, 30 mMol) wurde 24 h lang gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und in eine 500 ml Flasche mit Natriumhydrid (1,5 g, 37,5 mMol, einer 60%igen mit Pentan gewaschenen Emulsion) gegossen. Die Suspension wurde in Eis gekühlt, gerührt und Mercaptan wurde durch die Mischung bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung hindurchgeleitet. Die klare Lösung wurde 5 h lang auf35-50° erhitzt in 1400 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über entaktiviertem Silikagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid (100), Methanol (2), Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem verwendet wurden. Es wurden zwei Verbindungen erhalten: 1) l,4-Bis{4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-oxybenzamid}butan, mit dem Schmp. 172-176° und 2) die Titelverbindung, 2,5 g aus 2-Propanol umkristallisiert, mit dem Schmp. 101-103°. N: 10,83; CI: 9,14; S: 8,27 N: 10,81; CI: 9,26; S: 8,19
Anal. Ber. für: C18H30ClN3O2S: C: 55,72; H:7,79;
Gef.: C: 55,59; H: 7,87;
Bl 4-Amino-5-chlor-N-r2-('diethvlamino>lethvIl-2-r4-('methvlsulfinvl')butoxvlbenzamid Die allgemeine Vorschrift von Beispiel 21 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß anstelle des dort verwendeten4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-(methylthio)ethoxy]benzamids das Produkt ausStufe A verwendet wurde und die Titelverbindung in 78%iger Ausbeute nach der Chromatographie über Silikagel und der Kristallisation aus Methylenchlorid-Ether als Feststoff mit dem Schmp. 80-83 °C erhalten wurde.
Anal. Ber. für: ClgH30ClN3O3S: C: 53,51; H:7,49; N: 10,40; CI: 8,78; S:7,94
Gef.: C: 53,70; H:7,72; N: 10,36; CI: 8,40; S:7,78
Beispiel 51 4-Amino-5-chlor-N-r2-('diethvlamino')ethvn-2-r2-fethvlsulfinvl'lethoxvlbenzamid
Al 4-Amino-5-chlor-N-r2-('diethvlamino')ethvn-2-r2-('ethvlthio')ethoxvlbenzamid Die allgemeine Vorschrift von Beispiel 20 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das dort verwendete 2-Chlorethylmethylsulfid durch 2-Chlorethylethylsulfid ersetztwurde, wobei dieTitelverbindungals schmutzig-weißer -31-
AT 394 363 B
Feststoff aus Acetonitril mit dem Schmp. 92-94° in 61%iger Ausbeute erhalten wurde.
Anal. Ber. für: C17H28C1N302S: C: 54,60; H: 7,55; N: 11,24; CI: 9,48; S: 8,58
Gef.; C: 54,14; H:7,57; N: 10,97; CI: 9,03; S: 8,58
Beispiel 52
Cis-4-amino-5-chlor-N-f l-r3-('4-fluorDhenoxv')nroDvll-3-methoxv-4-pir>eridinvl] -2-Γ2-Γ methvlthioV ethoxvlbenzamid-Monohvdrat
Al Cis-4-amino-5-chlor-N- (1 -r3-(4-fluoroDhenoxv]Dropvll-3-methoxv-4-pineridinvl 1 -2-hvdroxvbenzamid (Zwischen verbindun gl
Das allgemeine Verfahren dar Vorschrift Nr. 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das dort verwendete 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid durch Cis-4-amino-5-chlor-N-{ l-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl}-2-methoxybenzamid (2 g, 4,3 mMol) [hergestellt nach dem Verfahren der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 76 530 (1983)] ersetzt wurde. Das Produkt kristallisierte aus 2-Propanol und ergab das Titelprodukt in 54%iger Ausbeute mit dem Schmp. 146-148°.
Anal. Ber. für: C22H27C1FN304: C: 5834; H:6,01; N: 9,28; CI: 7,83
Gef.: C: 58,31; H:6,19; N:9,12; CI: 7,88
Bl Cis-4-amino-5-chlor-N-fl-f3-(4-fluoronhenoxvlnronvll-3-methoxv-4-DiDeridinvl)-2-f2-(methvlthio]- ethoxvlbenzamid-Monohvdrat
Das Produkt aus Stufe A (0,45 g, 1 mMol) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (40 ml, 1 mMol, 60%ig, gewaschen mit Petrolether) in Acetonitril (10 ml) zugesetzt, worauf Tetrabutylammoniumbromid (032 g, 1 ml) folgte. Die Reaktionsmischung wurde 15 min auf 40° erhitzt, worauf 2-Chlorethylmethylsulfid (0,44 g, 4 mMol) und Kaliumjodid (50 mg) zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (mit einem Gehalt von 10 % Methylenchlorid) und Wasser verteilt Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel zur Gewinnung des Rückstandes abgedampft Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert und ergab 0,26 g (50 %) der Titelverbindung mit dem Schmp. 58-60°.
Anal. Ber. für: C25H33C1FN304S-H20: C: 55,18; H:6,48; N: 7,72
Gef.: C: 55,46; H: 6,42; N: 7,47
Beispiel 53
Cis-4-Amino-2-(2-amino-2-oxoethoxvl-5-chloro-N-f l-r3-(4-fluorophenoxvlnronvll-3-methoxv4- niperidinvl 1 benzamid-Sesauihvdrat
Cis-4-Amino-5-chlor-N-{l-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl)-2-hydroxybenzamid (1,35 g, 3 mMol) (hergestellt in Beispiel 52 Stufe A) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,12 g, 3 mMol, 60%ige Emulsion, gewaschen mit Petrolether) in Acetonitril (20 ml) zugesetzt, worauf Tetrabutylammoniumbromid (0,96 g, 3 mMol) folgten. Die Reaktionsmischung wurde 15 min auf 40 °C erhitzt und dann mit Methylbromacetat (0,92 g, 6 mMol) behandelt Nach zweitägigen Rühren wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über entaktiviertem Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid (100), Methanol (2), Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, indem Methanol zugesetzt wurde, und die Lösung wurde mit gasförmigem Ammoniak in der Kälte gesättigt. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Ethanol-Wasser kristallisiert, um 0,3 g der Titel verbindung als Sesquihydrat (19 %) mit dem Schmp. 173-175° zu ergeben.
Anal. Ber. für C^H^ClFN^-l-l^O: C: 53,78; H: 6,20; N: 10,45
Gef.: C: 53,59; H: 6,21; N: 10,36
Das obige Produkt wurde auch auf folgende andere Art hergestellt: Cis-4-Amino-5-chlor-N-{l-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl} -2-hydroxybenzamid (0,68 g, 1,5 mMol) (hergestellt nach Beispiel 52 Stufe A) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60 mg, 1,5 mMol, 60%ige Emulsion, gewaschen mit Petrolether) in Acetonitril (10 ml) zugesetzt, worauf Tetrabutylammoniumbromid (0,48 g, 1,5 mMol) -32-

Claims (2)

AT 394 363 B folgte. Die Reaktionsmischung wurde 15 min auf 40 °C erhitzt, und man erhielt eine klare Lösung, die mit Chloracetamid (0,56 g, 6 mMol) und Kaliumjodid (0,25 g) behandelt und unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Der Rückstand aus der organischen Schicht wurde über entaktiviertem Silika unter Verwendung von Methylenchlorid (100), Methanol (2), Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem Chromatographien. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und der Rückstand (0,2 g) wurde aus Ethanol-Wasser kristallisiert und ergab die Titelverbindung (60 mg) mit dem Schmp. 173-175°. Beispiel 54 4-Amino-5-chlor-N-f(2-diethvlaminolethvn-2-('2-methoxvDronan-l-vloxv')benzamid Die allgemeine Vorschrift von Beispiel 31 wurde mitder Ausnahme wiederholt, daß das dort verwendete 3-Brom-3-methyl-2-butanon durch eine äquimolare Marge von l-Chlor-2-methoxypropan ersetzt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Die Reinheit nach dem nochmaligen Chromatographieren betrug mehr als 95 % (HPLQ. Anal. Ber. für. C^H^ClNoOv C: 57,05; H: 7,89; N: 11,74; CI: 9,91 Gei: C: 56,85; H:7,92; N: 11,56; CI: 9,90 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzamiden der allgemeinen Formel worin R1 für steht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet; und R^ gleich oder verschieden sind und für (niedrig)Alkyl stehen, und R^ Halogen bedeutet, R^ für -33- 10 9 AT394 363 B f12 -CHOCHjCHjOR11 R12 -CHCHjOR11 R12 y l s -c-c i12 -CH(CH2)qB , 15 -C-CN
1 R“ f 20 steht, wobei X Sauerstoff oder =NOR^ bedeutet 0 (0)_ o /R9 II X 11 9 ^ P o Cl« -c-s B -K3CR , , -s-ä'» WA 9 ^R9 X (CHj) Pyridyl, Oxazolidinyl-2-on-5-yl, Phthalimidyl, Acetoxy, 1 -Pyrrolidinyl-carbony 1 oder 2-Methy l-( 1,3 -dioxolan)-2-yl darstellt, wobei m 2 oder 3 ist; p für 0,1 oder 2 steht; q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, r 2 oder 3 bedeutet; r" für Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl steht; R^, R^2, R12, R1^ und R^ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (niedrig) Alkyl, (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig) Alkyl stehen, mit der Maßgabe, daß, wenn R ^, R ^ oder R ^ für (niedrig) Alkenyl stehen, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoffatom gebunden sein kann, R14 für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, Hydroxy, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkoxycarbonyl(niedrig)alkenyl, Hydrazino, Acetylhydrazino, Thienyl, Phenyl oder R 11 N- 45 R12 IO IQ ΟΊ steht, R undR gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl bedeuten; R und R jeweils Wasserstoff oder gemeinsam 55 h3c CH. -34- AT 394 363 B darstellen oder R12 und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit inklusive 5 bis 7 Atomen bilden, sowie von nichttoxischen pharmazeutisch verwendbaren Salzen, Hydraten, Solvaten oder quaternären Ammoniumsalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II CONHR
OH H ,σΐ) worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2-L, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und L für eine übliche abspaltbare Gruppe steht, in Gegenwart einer Base als Säurefänger zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umsetzt, worauf man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein nichttoxisches, pharmazeutisch verwendbares Salz, Hydrat, Solvat oder quaternäres Ammoniumsalz derselben überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel yc2Hs CCNHCH-CH-M
^CjHs OCE—C-CH, ,(V) I II 3 ch3 O dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung Metoclopramid der Formel
,(VI) mit Thioalkoxid oder Thioaryloxid in einem inerten organischen Lösungsmittel oder durch Reaktion mitNaOH oder KOH in einem organischen Lösungsmittel oder durch Reaktion mit 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel -35- ,(VII) AT394 363 B /C2H5
Xc2H5 mitTetrabutylammoniumbromid in wässerigem Natriumhydroxid zur Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung der Formel
.(Vm) 0 II schließlich mit CH^CCHCl in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Endverbindung umsetzt. ch3
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
.(K) ^C2H5
CONHCH,CK,N 2 2 \ H-CHCK, C2H5 2| 3 OH -36- ,(X) AT 394 363 B
c2h5c2h5 ,(XD oder conbch2ch2n /U2*‘5
ch3*OCCH,CH=CK I 2 C=0 1CK. C2E5 ,(XII) worin R für NOH, NOCHg und für CH^, CH2-CH=CH2 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ,C,HS
\ C2H5 mit Chloraceton in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base um setzt, die erhaltene V erbindung der Formel XC2H5 CONHCH-CH^H
2 2 \ r h (XIV) h2cch, '2 5 2'i>' -37- AT 394 363 B mit H2NOH oder H2NOCH3 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, oder mit NaBH4 zu einer Verbindung der Formel X umsetzt oder aber die Verbindung XIV mit BrCI^CHsCH^ oder CH^I in Gegenwart von Natriumhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XI umsetzt, sowie gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XI, in welcher R1 für CH3 steht, mit BrCH2CH=CH2 in Gegenwart von Natriumhydrid zur Verbindung XII umsetzt. -38-
AT0193185A 1984-06-28 1985-06-28 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten benzamiden AT394363B (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62574284A 1984-06-28 1984-06-28
US06/729,513 US4808624A (en) 1984-06-28 1985-05-06 Pharmacologically active substituted benzamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA193185A ATA193185A (de) 1991-09-15
AT394363B true AT394363B (de) 1992-03-25

Family

ID=27090001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0193185A AT394363B (de) 1984-06-28 1985-06-28 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten benzamiden

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4808624A (de)
KR (1) KR920000270B1 (de)
AR (1) AR244677A1 (de)
AT (1) AT394363B (de)
AU (1) AU592759B2 (de)
BE (1) BE902760A (de)
CH (1) CH663954A5 (de)
CY (1) CY1597A (de)
DE (1) DE3523076C2 (de)
DK (1) DK170332B1 (de)
ES (5) ES8609218A1 (de)
FI (1) FI83768C (de)
FR (1) FR2566773B1 (de)
GB (1) GB2160871B (de)
GR (1) GR851576B (de)
HK (1) HK50991A (de)
HU (1) HU195475B (de)
IE (1) IE58705B1 (de)
IL (1) IL75621A (de)
IT (1) IT1200657B (de)
LU (1) LU85978A1 (de)
MY (1) MY102080A (de)
NL (1) NL8501856A (de)
NO (1) NO169485C (de)
NZ (1) NZ212499A (de)
PT (1) PT80731B (de)
SE (1) SE502926C2 (de)
SG (1) SG41691G (de)
YU (1) YU45726B (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
FI871447A (fi) * 1986-04-07 1987-10-08 Bristol Myers Co Stabila injicerbara antivomitiva kompositioner.
US4882356A (en) * 1987-03-10 1989-11-21 Nassar Munir N Stable injectable antiemetic compositions
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
FR2618149B1 (fr) * 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides
IT1216120B (it) * 1988-03-17 1990-02-22 Poli Ind Chimica Spa Derivati n_cicloalchilaminoetilbenzamidici, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
CA2074061A1 (en) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
JP3933244B2 (ja) * 1997-04-04 2007-06-20 株式会社資生堂 アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
DK2432467T3 (en) 2009-05-20 2018-04-16 Inst Nat Sante Rech Med SEROTONIN 5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR USE IN TREATMENT OF VESTIBULAR DAMAGE LESSONS
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
KR101641836B1 (ko) 2015-06-25 2016-07-22 (주)유경 세균방지를 위한 복수형 우유냉각장치

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3357978A (en) * 1963-03-05 1967-12-12 Ile De France Process for preparing new benzamides

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1139272A (fr) * 1954-06-29 1957-06-27 Thomae Gmbh Dr K Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des dérivés de l'acide benzoïque
DE1078581B (de) * 1958-03-15 1960-03-31 Riedel De Haeen Ag Verfahren zur Herstellung von 1, 3-Dioxolanyl-(4)-methylaethern von o-Vanillinsaeureamiden
NL281394A (de) * 1961-07-25
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
FR1526M (fr) * 1961-07-25 1962-10-15 Ile De France Nouveaux médicaments antiémétiques.
GB1019781A (de) * 1963-03-05
GB1047028A (en) * 1963-11-15 1966-11-02 Rech S Et D Applic Scient Et M Improvements in or relating to 5-acetamido-salicylamide derivatives
BE692670A (de) * 1966-01-22 1967-07-17
CH505852A (de) * 1968-03-21 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
CA988534A (en) * 1969-02-26 1976-05-04 John Krapcho Benzamide derivatives and processes for their manufacture
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US3963745A (en) * 1972-04-03 1976-06-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
FR2277815A1 (fr) * 1972-06-20 1976-02-06 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
FR2281353A1 (fr) * 1972-06-22 1976-03-05 Ile De France Nouveau procede de preparation du n(diethylaminoethyl) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzamide
JPS4969627A (de) * 1972-10-31 1974-07-05
JPS5035125A (de) * 1973-07-24 1975-04-03
FR2243933B1 (de) * 1973-09-17 1978-06-30 Ile De France
JPS5126840A (en) * 1974-08-26 1976-03-05 Ile De France Nn jiarukiruaminoarukiru 22 arukokishi 44 chikan 55 harobenzuamido no seizoho
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
DE2721643A1 (de) * 1977-05-13 1978-11-23 Heumann Ludwig & Co Gmbh Verfahren zur herstellung von eckige klammer auf n,n-dialkylamino-alkyl eckige klammer zu -2-alkoxy-5-sulfamoylbenzamiden
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3357978A (en) * 1963-03-05 1967-12-12 Ile De France Process for preparing new benzamides

Also Published As

Publication number Publication date
GR851576B (de) 1985-11-25
ES557364A0 (es) 1988-01-01
FR2566773A1 (fr) 1986-01-03
SE8503207D0 (sv) 1985-06-27
ES8705852A1 (es) 1987-05-16
IT1200657B (it) 1989-01-27
DK291385D0 (da) 1985-06-27
IE58705B1 (en) 1993-11-03
GB8516320D0 (en) 1985-07-31
FI83768B (fi) 1991-05-15
LU85978A1 (fr) 1986-01-24
US4808624A (en) 1989-02-28
IL75621A (en) 1990-03-19
DK170332B1 (da) 1995-08-07
FI852512L (fi) 1985-12-29
FI852512A0 (fi) 1985-06-25
IE851623L (en) 1985-12-28
NO169485B (no) 1992-03-23
ES557365A0 (es) 1988-01-01
ES551393A0 (es) 1987-05-16
IL75621A0 (en) 1985-10-31
HUT38897A (en) 1986-07-28
IT8521325A0 (it) 1985-06-27
NZ212499A (en) 1989-11-28
FI83768C (fi) 1991-08-26
NO852561L (no) 1985-12-30
PT80731A (en) 1985-10-01
DE3523076C2 (de) 1994-09-22
SG41691G (en) 1991-07-26
SE502926C2 (sv) 1996-02-19
YU45726B (sh) 1992-07-20
AR244677A1 (es) 1993-11-30
SE8503207L (sv) 1985-12-29
GB2160871A (en) 1986-01-02
CY1597A (en) 1992-04-03
KR920000270B1 (ko) 1992-01-11
DE3523076A1 (de) 1986-01-09
NO169485C (no) 1992-07-01
HK50991A (en) 1991-07-12
ES8801191A1 (es) 1988-01-01
HU195475B (en) 1988-05-30
DK291385A (da) 1985-12-29
AU4424285A (en) 1986-01-02
ES8801192A1 (es) 1988-01-01
AU592759B2 (en) 1990-01-25
CH663954A5 (de) 1988-01-29
FR2566773B1 (fr) 1989-05-19
MY102080A (en) 1992-03-31
ES8801190A1 (es) 1987-12-16
YU107085A (en) 1988-02-29
GB2160871B (en) 1988-07-27
ATA193185A (de) 1991-09-15
ES544527A0 (es) 1986-09-01
KR860000246A (ko) 1986-01-27
NL8501856A (nl) 1986-01-16
BE902760A (fr) 1985-12-30
ES8609218A1 (es) 1986-09-01
PT80731B (en) 1987-04-23
ES557076A0 (es) 1987-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT394363B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten benzamiden
EP0153277B1 (de) Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3218584A1 (de) 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
DE3435745C2 (de) 2-[3-[4-(3-Phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
AT399338B (de) Neue substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese benzamide enthalten
DE69208551T2 (de) Benzo(a)fluorenverbindungen
DE68911699T2 (de) Diamin-Verbindungen.
DE69519315T2 (de) Aminoalkyl Benzoxazolinone und Benzothiazolinone, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
DE69102477T2 (de) 3-Aminochroman-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE3424586A1 (de) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD243024A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate
CH664564A5 (de) Iminothiazolidinderivate.
DE69012451T2 (de) Cyanoguanidin-Derivate.
DE69011724T2 (de) Benzothiazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und so erhaltene Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Zusammensetzungen.
DD255529A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter benzamide
DE69905191T2 (de) Kondensierte pyridazinonverbindungen
DD253616A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten
DE2601703C2 (de) 2-(Indenyloxymethyl)morpholin-Derivate
DE3217206C2 (de)
DE69520763T2 (de) Aminoalkyl Benzothiazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die sie enthalten
DE1670011C3 (de) Am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierte NJV'-disubstituierte Diazacycloalkane und diese enthaltende Arzneimittel
AT379806B (de) Verfahren zur herstellung einer neuen thiadiazolverbindung
CH686081A5 (de) 1,3,4-Benzotriazepin-5(4H)-one.
DE1225660B (de) Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[1,2-b]thiophenen
DE1620219A1 (de) N-(3-Pyrrolidinyl)-phthalimide und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee
UEP Publication of translation of european patent specification