DE1620219A1 - N-(3-Pyrrolidinyl)-phthalimide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

MTINTANWXLTI DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT 1620219

MÖNCHEN HAMBURO

55 54 7« 8000 Mönchen 15,10. November 1969

TELEGRAMME. KARfATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

W. 22 570/66 13/Nie P 16 20 219.0-44

A.H. Robins Company« Incorporated Richmond (Virginia), V.St.A.

N-(3-Pyrrolidinyl)-phthalimide und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf eine Reihe neuer N-substituierter Phthalimidverbindungen, insbesondere auf substituierte N-(3-Pyrrolidinyl)-phthalimide, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung. Derartige Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften als therapeutische Mittel.

Die nachstehend beschriebenen neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind brauchbare physiologisch wirksame. Mittel, die insbesondere gegenüber Arrhythmie wirksam sind und therapeutisch zur Behandlung von Herzarrhythmie verwendet werden können«

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I 'Hit 7 51 Abs. 2 Nr, 1 Satz 3 des Xnd«rupfltB*3 ■ V-

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von bestimmten neuen N-(sub3tituierten- >»Pjörolidinyl)-phthalimiden mit einem hohen Grad von Wirksamkeit gegen Arrhythmie, die jedoch mit minimalon Nebenwirkungen verbunden sind.

Die neuen chemischen Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch die folgende allgemeine Strukturformel dargestellt!

(R¹ ·>

in welcher R Wasserstoff« einen niederen Alkyl-« Aryl-, Aralkyl- oder alicyclischen Rest, R* Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R*' Wasserstoff, Halogen mit einem Atomgewicht unter 80, Trifluoromethyl, einen niederen Alkyl-, oder niederen Alkoxyrest, m eine Zahl von 0-»2, und η eine Zahl von 0-4 darstellen·

Die hler angewendeten Begriffe "nlederesAlkyl" und "niederes Alkoxy" schließen gerade und verzweigte. Kettenreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein.

Beispiele für niedere Alkylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, η-Butyl, Zsopropyl, Xsobutyl und tert.-Butyl.

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Geeignete niedere Alkoxyreste sind Methoxy, A'thoxy, Propoxy, Xsopropoxy und Butoxy.

Arylreste umfassen den uneubstltulerten Phenylrest und auch solche Phenylreste,die durch irgendeinen Rost oder durch Reste substituiert sind, die nicht reagieren, oder unter den Reaktionsbedingungen einen Einfluß ausüben, z.B. Nitrogen-, niedere Alkyl·*, Trifluoromethyl-; Halogen·* rest« o. dgl«

Die Aralkylreste umfassen mit niederem Alkyl substituierte monocarbocyclische Arylgruppen, z»B. Benzyl, Phenäthyl, Methylbenzyl, Phenpropyl o. dgl.

Allcycllsche Reste umfassen solche Reste» wie Cyclo-' butyl. Cyclohexyl, Cyclopentyl, Kthylcyclopentyl und Cycloheptyl.

Gemäß der Erfindung sind weiterhin pharmazeutisch akzeptierbare Säureadditionssalze der vorstehend definierten Grund3ubstanzen vorgesehen, die durch die Verwendung ungiftiger organischer und anorganischer Säuren erhalten werden·

Salze dieser Art sind durch die Anwendung,bekannter Methoden leicht erhältlich* Man läßt die Grundsubstanz entweder mit einer berechneten Menge eines organischen oder anorganischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie z.B. Äthsnol oder Isopropanol, reagieren, wonach das Salz durch Eindampfen und Abkühlen gewonnen wird, oder man benutzt einen Überschuß eines nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie z.B. Äther oder Isopropylather, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet·

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solcher organischer Salze sind die Salze, die bei Verwendung von llaleinsäure, Pumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure« Pamoinsüure, Bernsteinsäure« t'.ethansulfonsäure, Essigsäure« Propionsäure« Weinsäure« Citronensäure« Milchsäure, Apfelsäure, Citraconsäure, Itaconsäure, Paraainlnobenzoesäure, Glutaminsäure, Stearinsäure o. dgl· gewonnen werden«

Beispiele anorganischer Sdlze dieser Art sind die . Salze, die bei Verwendung von Salzsäure, Bromwasserstoff* säure« schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure gewonnen werden·

Auflerden sind gemäß der Erfindung pharmazeutisch akzeptierbare ungiftige quaternäre Ammonlaksalze der oben genannten Orundverbindungen vorgesehen· Die quaternären Ammo* nlaksalze sind durch die Behandlung der jeweiligen freien Grundsubstanz mit der entsprechenden salzbildenden Substanz leicht erhältlich· Substanzen dieser Art sind z.B. Methylchlorid, Methylbromid« Kethyljodld« Methylsulfat, Äthylchlorid* Äthylbromld, Äthylsodld, n-Propylchlorid, n« Propylbromid« n-Propyljodid, Isopropyljodid, n-Butylchlorid, n-Butylbronid, Isobutylbroraid, sec-Butylbromid, n-Amylchlorid, Isoamylchlorld, n-Amylbroraid, Ieoamylbromld, n-Amyljodid, Ieoamyljodid, n-Hexylchlorid, Ieohexylchlorid, n-Hexylbromid, leohexylbromld, n-Hcxyljodid, Isohexyljodld o. ä. quaternäre salzbildende Substanzen, die nach allgemeinen bekannten Methoden erhalten werden.

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BAD ORiGfNAL

E3 1st für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, .

ι * ι * 9 *

daß gewisse Verbindungen dieser Erfindung ale optische Isomere vorkommen können· Die Bedeutung der hler aufge-

. führten allgemeinen Formeln soll alle Isomere« sowohl die abgetrennten d- oder 1-Isomere, als auoh die dl-Miochungon solcher isorcere, mit einbeziehen· . ·'

Im allgemeinen werden die neuen Verbindungen gemäß der

' Erfindung dadurch hergestellt« daß man ein bestimmtes jj· -Halogenpyrrolidln, das in einer oder mehreren Stellungen durch einen niederen Alkylrest substituiert ist oder ein "'

. bestimmtes 3-Pyrrolidlnyltosylatj das in einer oder mehre« ren Stellungen des Pyrrolidlnkerns durch einen niederen Alkylrest substituiert ist, nit einer geeigneten substituierten Phthalimldverbindung in Form des Alkalimetallaalzes entsprechend der nachstehend angegebenen allgemeinen Qlei* chung

■ ■■■ ·

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umsetzt« worin R, R', und R" die oben angeführte Bedeutung haben« wobei N vorzugsweise Natrium oder Kalium» und Y vorzugsweise Halogen oder Arylsulfonat bedeuten·

Gemäß der bevorzugten Herstellungswelse dieser ßubstan«

zen werden im allgemeinen die nachstehend angegebenen Reaktion« teilnehmer und Bedingungen für die oben erwKhnten Utasetzungen angewendet*

Die In einer oder In mehreren Stellungen mit dnera niederen Alkylroat substituierten >-Ilalogenpyrrolidlno, oder die in einer oder mehreren Stellungen des Pyrrolidinkorna mit einem niederen Alkylrest substituierten 3-Pyrrolidinylarylsulfonate, die als Ausgangsmaterial für dia Herstellung der neuen N-(eub3tltulortön->-PyrroHdinyl)-phthalimlde gemäß der Erfindung verwendet werden« sind nach den Methoden, dl· in

"Synthesis and Antlchollnerglc Activity of Ester Derivatives of Substituted 3-Pyrrolidinols" - Ryan and A Ins worth, J.Org.Chem·« 2£i2901, 1962,

"4*(beta-»sub8tituted Ethyl)-3«>»Diphenyl;-2-»Pyrroli<Zlno· noa. A new Series of CNS Stimulants" - Lunsford ot al.« J»Med. Chem·, χι302, 1964.

und in der US-Patentanmeldung Nr · 422 570 vom 31· Dezember 1964 beschrieben sind« erhältlich.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden dadurch erhalten, daß man das substituierte 2-Halogenpyrrolldln oder da« substituierte >>Pyrcolidlnylaryleulfonat in einem ge· eigneten Losungsmittel auflöst und das mit einen Metall substituierte ~";.tiialimid in diesen Lösungsmittel suspendiert;

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hierfür geeignete Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxyd, r.othanol, Xthanol, Benzol, Toluol u. ä. Lösungsmittel, die eich nicht an der Reaktion beteiligen» sondern lediglich ein Reaktionsmedium darstellen· Die Menge an Lösungsmittel, die benötigt wird, hängt in gewisser Welse von der Größe der Apparatur ab· In allgemeinen werden jedoch etwa 5 Teile Lösungsmittel auf 1 Teil Phthalimid und etwa 1 bis 2 Teile Lösungsmittel Mat ein Teil der Pyrrolidinverblndung verwendet.

Die Reaktionsteilnehmer werden« wie oben beschrieben,^ aufgelöst und suspendiert und dann miteinander in der Welse vermischt, dafl pan die Pyrrolidinlösung der lletall-phthalioid« suspension unter Rühren in ungefähr 30 Minuten bei einer Temperatur von 65-115⁰C zutropft·

Oeratte einer anderen Arbeitswelse werden die Reaktionstellnohmer und Löeungsmittel bei Zimmertemperatur miteinander vereinigt· .

Die. so erhaltene Reaktionsniischung wird so lange ge-

rührt, wie es zur Bildung des N-substltulerten Phthalimide notwendig 1st« was gewöhnlich 16 Stunden dauert· Die Tempo·· ratur ist bei dieser Umsetzung nicht kritisch. Jedoch wer* den Temperaturen zwischen 110 und 115°C als Reaktlonstempe· x-atur bevorzugt. Die Isolierung und die Reinigung der Vor* bindungen gea&S der Erfindung werden am besten dadurch er· reicht» daß «an das Lösungsmittel aus der Reaktionsmicchung entfernt» wonach die zurückbleibende ölige Substanz

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destilliert wird, das Rohprodukt durch Verdünnen der abgekühlten Reaktionsmischung mit einem großen Überschuß von Wasser ausfäll$?jfä!lie Verbindungen aus einem geeigne· ten Lösungsmittel in reiner Form erhalten werden können· _ Die Welterbehandlung der Verbindungen nach anderen Methoden int gleichfalls möglich. Derartige andere Methoden sind ebenfalls gemäß der Erfindung vorgesehen·

Die Wirkung der pharmakologiech aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung« die bei Versuchen mit Säugetieren beobachtet wurde, zeigt die Anwendbarkelt dieser Verbindungen in der Tiermedizin und gleichzeitig auch ähnliche An* Wendung*mügliehkeiten beim Menschen an·

Dl· Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen er* läutert·

Beispiel 1 N-{l-Cyclohexyl-3-pyTrolidinyl)-phthalimid

Zu einer schnell gerührten Suspension von I85 g (1,0 Mol) Kaliumphthalimid in 1000 ml Dimethi julfoxyd wurden langsam 188 g (1,0 Mol) 2-CIilereyclohexylpyrrolidin bei einer Temperatur von 90⁰C zugefügt.

Die Mischung wurde unter Rühren wKhrend 16 Stunden auf , ·': bis i!S°ö erhitzt und dann im heißen Zustand tiXtri.%r%ä um das anorganische Salz zu entfernen· Das kristalline Produkt, das eich von dem abgekühlten Filtrat

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-9- " 162021S,

abscheidet, wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet«

■ ·

Nach Umkristallisieren aus einer Isooctan/Benzol-Mischung wog das trockene Produkt 151 g (Ausbeute 51{£) und hatte einen Schmelzpunkt von 112,5 bis 114°C·

Die analytische Probe schmolz bei 11} bla 114°C nach Umkristallisierung aus dem gleichen Lusungsmittelsystem·

Analysai für

ber.i C 72,45a H 7*43; N 9,59

gef.t C 72*53* H 7*?2J N 9,44

N-(l-C^clohexyl-3-pyrrolldinyl)-phthaliroidSthy1Jodid wurde in einer Ausbeute von 595* erhalten und schmolz bei 186 bis 187,5⁰C nach wiederholten Umkristallisieren aus laopropanol/ isopropylKther·

Analysei für (C₂₀H₂YJN₂O₂)

ber.i C 48,Oll H 5*291 N 7,00

gef·! C 47,751 H 5*571 N 7*22 '

Das Maleatsalz wurde mit Hilfe von leopropanol als Lösungsmittel hergestellt und schmolz bei I67 bis 168,5⁰C Bas BalzsMuresals wurde mit Hilfe von Isopropasol/ieopropym the·.;·- ΑΛ.·;ί Li&unsÄßiifc^l hergestellt uM achmol^ bei

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• 10 - · ι.·¹ £ υ 2 Ί 8

Versuch 1

Ein männlicher Hund (Gewicht 9#4 kg) wurde mittels intravenöser Injektion von Natriumphenobarbital narkotisiert« wo-

rauf der Brustkorb auf der rechten Seite zwischen der 3. und 4« Rippe geöffnet wurde· Das Tier wurde künstlich mit etor Palmerpumpe beatmet. Ein Grass-Polygraph mit Zusatzteilen wurde benutzt, ura den Blutdruck in der Halsschlagader und der V.jugularis, das Elektrokardiogramm« die Atmung« die Darmbewegllohkelt, die Tätigkeit der Harnblase und den Harn· fluß zu registrieren. Das Perikardium wurde geöffnet und so angeordnet, daß es eine Wiege darstellten welcher das Herz ruhte. Danach wurde Aconitin (0,25 mg) in die Wand des rechten Atriums injiziert· Nachdem eich Arrhythmie (gewöhnlich ein 2a 1 Rhythmus, mit einer Ventrikeltätigkeit von wenigstens 200 Sehlägen pro Minute) entwickelt hatte und für 20 Minuten anhielt, wurde dem Tier eine wäßrige Lösung von N-(I-Cyclohejtyl->-pyrroHdinyl) -phthalimid (Konzentration 9,4 mg/ml) _a die ein Äquivalent Salzsäure enthielt, als infusion in die V.fenioralis mit einem konstanten Fluß von 1 ml/min zugeführt.

Ein normaler Sinusrhythmue war wiederhergestellt, nach· dem eine Dosis von 2 mg/kg (18,8 mg) zugeführt worden war·

Im gleichen Hund war olne Dosis von 20 mgAg (193 mg) dei bekannten antlarrhythmiechen Kittels Froneatyl nicht im

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Stande« eine mit Aconitin verursachte Arrhythmie in einen normalen Sinusrhythmus umzukehren·

In einer allgemeinen pharmakodynamlschen Untersuchung war ein· relativ vorübergehende* Senkung des Blutdruckes die auffälligste Wirkung von N-(l*Cyclohe:Kyl*2-pyrrolidinyl)· phthalimid*

Beispiel 2 .
N~(!•Xthyl-^-pyrrolidinyl)-phthalimid

264 g >Chlor-l-a*thylpyrrolidin (2,0 Mol) in 250 ml Diinethylßulfoxyd wurden langsam zu einer Suspension von 370 g (2,0 Mol) Kaliumphthalimid in 1500 ml Dimethylsulfoxyd unter krSffeigem Rühr©a fe@l <§&si@x= .<$!emp&&a.bvg> wn 9O⁰G zugefügt·

Die Reaktiönsmisehiffig mk^© 16 Stimden bei ©Iner Temperatur von IiO bis 12.U⁰G g@s^äifcrt_e mmash das i^sungsmit·- tel unter verringertem Druek mm ά®ι<? 'Reakttuummlsühunz durch Destillation entfernt mard©« Der Rüoteteaä mmM© 'im Vakuum getrocknetj, wobei die bei ei&@x*.Temperatur'w& l§3 bis 145°S bei einem Druck von 0_e02 tm Üb®r4@stilli©r©iHi© Fraktion

getrennt aufgefangen wurdeο

Das beim Stehen kristallisiereade Be^tillafe wog 284 g (Ausbeute 5%) sin* achm©2^ bei 105 biß i©S>^@Co liTlederholtes Umkrietalliaieren au* ISöoofcaE
auf 110 biÄ Hg⁰C*

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Analyaet für (C₁^H₁₆N₂O₂)

ber.s C 68,ä?j H 6»60j N

gef.i C 69,111 H 6_#5β) N ll_$y>

Verauch g

Ein männlicher Hund (Gewicht 10,1 kg) wurde mittels intravenös injihiertem Natriumphenobarbltal narkotisiert· Der BruBtkorb wurde auf der rechten Seite zwischen der jJ. und 4· Hippe geöffnet, und das Tier wurde mit einer Palraerpumpe künstlich beatmet· Die in Beispiel 1 beschriebene Aus· rUatuns« die erforderten ist, um ein vollständiges pharraakodynaraieehee Profil zu erhalten« wurde benutzt« Das Perl* kardium wurde geöffnet und so angeordnet _t daß es eine Wiege bildete» in welcher das Herz ruhte. Die Injektion von 0,25 mg Aconltln in die Wand des rechten Atriums verursachte Arrhythmie (ein 2:1 Rhythmus mit einer VentrikeltKtigkeit von 200 Schlugen Je Minute) · Nachdem Arrhythmie fUr eine Dauer von 20 Minuten eingetreten war« wurde eine wäßrige Lösung von N-(l-Äthyl-5-pyrroliclisvl)-phthalimid (Konzentration 10,1 mg/ml), die ein äquivalent Salzsäure ent· hlflt. ale Infusion mit einem ktastanten Fluß von 1 ml/xaln dem Tier durch dia V.femoraliß zugeführt«

Drei« durch Aconitin hervorgerufene, Arrhythmien wurden dfc!3?©h die Zuführune von 2,3 mg/kg (2j5,2j5 mg)* 1,3 mg/kg unA 1*5 mg/kg (15,15 ng) auf einen normalen zurückgeführt* Proneetyl stellte ebenfalls

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BAD oriiÜAL ' *■

den normalen Slnusrhythmus wieder her* Jedoch wurden . hiervon 10 mg/kg (101 mg) benötigt» Ein m&nnllcher Hund (Gewicht 12,8 kg) wurde« wie vorstehend beschrieben* vorbereitet und Arrhythmie dadurch hervorge· rufen* daß ein bestimmtes Gebiet des Sino-Anrialknotens zerstört und mit elektrischem Strom gereizt wurde· Sin normaler Slnuerhythmus war wiederhergestellt« nachdem eine Oesamtdosl* von 3 ng/kg (38*^ ag) N-Cl-Xthylrj^pyrrolidinyl)» phthalimid als Infusion in die Y.femoralls zugeführt worden war· · '

Beispiel 3 .. ..

M-(1-Hethy1-3-pyrrolidinyl)-phthalimid

zu einer Suspension von 139 ft (0*075 Mol) Kalium·» phthalimid in 400 ml Dimethylaulfoxyd wurden unter kräftigem Rühren tropfenweise 90 g (0*075 Mol) 3-Chlor-l-aethyl« pyrrolidln bei einer Temperatur von 9O⁰C zugefügt« Die Mischung wurde unter HUhren 16 stunden lang erhitzt* dann gekühlt und filtriert, um das anorganische SaIs zu entfernen« Das Lösungsmittel wurde verdampft und 18 g des surUekblelbea· den UIs (Gesamtmenge des Rückstandes 133 β) wurden unter* verringertem Druck destilliert· Die bei 116 bis IiB⁰C und einem Druck von 0,02 mm ttberdestlUierende Fraktion wurde aufgefangen. Dan produkt* welches beim Stehen kristallisierte* wurde wiederholt aus Ißooctan umkristallisiertt Die weiße Substanz schmolz bei 92 bis 95⁰C und wog 7,0 g (Ausbeute $)

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Eine analysenreine probe schmolz bei 94,5 bis 95#5°C nach Undcrlstallisierung aus isopropylBther·

Analyse? für (C₁₅H₁₄N₃O₂)

box»·» C 67,81; H 6,IJi H 12,17 gef.t C 67*54; H 6,06j M 12,19

Beispiel 4 N-(l~Ieopropyl->»pyrrolldinyl) -phthalimid

Eine Mischung von 118 g (0,80 Hol) >-Chlor-l-iaopropjrlpyrrolidin* 148 g (0,80 Mol) Kaliuraphthalimid, und 700 ml Dimethyleulfojqrd wurde unter kräftigem Rühren 16 Stunden lang auf 110 bis 112°C erhitzt, und dann In helfen Zustand filtriert, um das anorganische Salz zu entfernen· Das kristalline Produkt, das durch Abkühlen der dunkelroten Lösung und durch Behandlung alt ungefMhr 100 ml Wasser erhalten wurde, wurde gesammelt und Hit kaltem Wasser gewä· sehen« Das nicht reinwelße Produkt wog 10$ g (Ausbeute 5l£) und schKolz bei I3O bl» 134⁰C·

Durch wiederholtes Uskristalllsleren aus Xsoootan/ Benzol wurde ein ftrbloses Material erhalten, welch«· bei 134 bis 155,5⁰C schmolz·

Analyse» für (C₁CH₁QNgO₂)

ber.i C 69,74; H 7*Q2j K 10,85

gef.i ' C 69#59l H 7#07i H 10,74

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BAD ORieiNAL . . -

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Beispiel 5 H- (!•Phenyl-3-pyrrolidinyl) -phthalimid

Eine Mischung von 190 g (0,60 Mol) l-Phenyl-3-pyrrolidlnyltosylat und 111 g (Ο,βΟ Mol) Kaliuraphthal-Itnld In 1000 ml Dimethylsulfoxyd wurde unter Rühren 7 Stunden lang auf 6^⁰C erhitzt· Die Substanz« die sich von der abgekühlten Heaktlonsmischung abschied« wurde gesammelt und wurde zuerst mit einer Mischung von 50}ί Dlraethyteulfoxyd und 50J* Wasser und danach mit Wasser gewaschen. Eine weitere Menge der Substanz wurde durch weiteres Verdünnen.des Filtrates mit Wasser erhalten und wurde durch Umkristallisieren aus Benzol/pefcrolKther (30 bis 6o°C) gereinigt» Die gereinigt© Sifefeanz schmolz-fe©i 2.§i bis 155 beute 97,7 E (

Analyses für

ber.j ■ gef.i ■ '

Beispiel 6

Zu einer giispension von 288 g (1,23 ftol) Eüliumphthaliinid in 800 ml BirnethylSMlf©3Qrd wurden 2^0 g (I₀ §3 Mol) .

von 90⁰C uafees» krEitigeia RUn^n hlnsugefögt _e Bi© Mischung wurde 16 Stundea lang uat©K» Rüte@n ©Aifcsfe unA danach in heißem Zustand filtriert» ma das anorganisch©

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zu entfernen. Das kristalline Produkt, welches sich von dem abgekühlten Filtrat abschied* wurde gesammelt und getrocknet» Die weiße Substanz wog 182 g (Ausbeute und schmolz bei lj5O bis 13S⁰C. Umkristallisierung aus Benzol/laooctan erhöhte doa Schmelzpunkt auf 13I.bis

Analyaet für ^

ber.x C 7^,49; H 5#92; N 9,15

gef.i C 7h,511 H 6,01 j N 9#0β

Beispiel 7
N-(1-Phenäthyl-^-pyrrollÜinyl)-phthalimid

258 g 3-Chlor-l-phenäthylpyrrolidln (1,25 Mol) wurden langsam zu einer Suspension von 288 g Kallumphthallmld Mol) in 800 ml Dimethylsulfoxyd unter Beibehaltung einer Temperatur von 9O⁰C unter kräftigem Riihren zugefügt· Die heiße Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt und dann in heißem Zustand filtriert, um das anorganische Salz zu ent* fernen· Das Produkt wurde in der üblichen Welse - isoliert und gereinigt·

Beispiel S-4-ChIOr-N-(l-cyclohe^yl-5-pyrrolidinyl)-phthalimid

188 g XJhlor-l-cyclohexylpyrrolidin (I₄O Hol) wurde langsam zu'einer Suspension von 219,5 β Kallura-4-

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BAD ORIGINAL

'-¹T- ' · 1020219-

chlorphthalimid (1,0 Mol) 1 1 in Dimethylsulfoxyd unter Beibehaltung einer Temperatur von 90⁰C unter kräftigem Rühren zugegeben« Die Reaktlonsinlschung wurde 16 Stunden lang gerUhrt unter Beibehaltung einer Temperatur von 112 bis 115⁰C und danach In heißem Zustand filtriert« um das anorganische Salz zu entfernen» Das Produkt wurde dann In zweckmäßiger Welse Isoliert und gereinigt» „

Beispiel 9

Zu einer Suspension von 114 g (0,665 Mol) Kaliumphthallmld In 400 ml Dimethylsulfoxyd wurden unter gutem < Rühren 97*5 C (0*665 Mol) l*Phenyl-2-methyl->chlor· pyrrolidin langsam zugefügt· Diese Mischung wurde 15 Stun· den lang unter Rühren erhitzt und dann In heißem Zustand filtriert» um daa anorganische Salz zu entfernen· Das Produkt wurde durch Kondensieren des Filtrates Isoliert« worauf abgekühlt und Wasser bis zur Bittung von Kristallen zugesetzt wurde* Das Produkt wurde gesammelt und getrock» net.

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Beispiele 10 bis 41

Die In den vorstehenden Beispielen beschriebene Arbeitsweise wurde befolgt, wobei unter Anwendung der Alkallmetallealze der entsprechend substituierten Phthalimide und verschiedener substituierter >-Chlorpyrrolldlne oder 3-Pyrrolidinylarylsulfonate die folgenden Verbindungen hergestellt wurden.

4-Trifluonuetliarl-N-(l-phenyl->*pyrrolidinyl)-phthalinild 4-Trif luormöthyl-N- (1-cyclohexy 1-3-pyrrolidinyl) -phthalimid 4, 5-Dlme thoxy-N-( 1-phenyl-^-pyrrolidinyl) «phthalimid 4-f^thoxy-N-Cl-cyclohexyl-J-pyr ro lidinyl)-phthalimid 4»Brms-N- (l-äthyl-4-me thyl-3-pyrrolidinyl) -phthalimid 4-Brom^I- (l-athyl-5-parrrblidlnyl) -phthalimid 4-Brom-N-(l-cyclohoxyl-^-pyrrolldinyl)-phthaliiald 4,5-DlBieth03sy-ii- (l-cyclohexyl-^pyrrolldiny I) -phthalimid 4,5-Dlr,iethcüty-N-(l-cyclohexyl-4-ciethyl->'pyrrolidlnyl)-

phthallmid

k» 5-DiHthyl-N- (l-äthyl->pyrrolidinyl) -phthalimid.

4,5-DlKthyl-N-(l-phenyl->pyrrolidinyl)-phthalimid 4,5-Diäthyl-iI-(4-methyl-l-phenyl->pyrrolidinyl) -phthalimid 4 j 5-DiHthoxy-M- (l-phenyl->pyrr olidlnyl) -phthalimid

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BAD äl^

4 ,5-Di&thoxy-N- (l-cyclohexyl- 2-pyrrolidinyl) -phthalimid 4, 5-DiKthoxy-N-(l-phenäthyl->pyrrolidinyl) •phthalimid 4,5-DiKthosy-H-(l-benzyl->-pyrroaidiiiyl)*phthalinjid 4,5-Dittthoxy-H-(5-raethyl-l-phenyl-5-pyrrolidinyl) -phthalimid 4_#5-Diathoxy-N-(l-iaopropyl-»>-p3rrrolidinyl)--phthaIlmid 4-iiathyl-N-(l*2,2-trimethyl-^-pyrrolidinyl)-phthaliiaid

5,5-Dichlor^N-(X-benzyl->*pyrro!lidinyl)-phthalimid y, ] 5,4-Dibrom-N-(l»benzy3L-3-pyrrolidiiiyl)-phthalimid }i> _; J A »5$ 6-Tetrachlor-N- (1-me thyl-3»pyrrolidinyl) «phthaliidd -5, 4 _# 5-JTrichlor-N- (l-Ethyl-3-pyrrolidinyl) -phthalimid 5_#4_#5VppichloivN-(1.2,2«triiaethyl-3-pyrrolidinyl)-piithaliraid

?_# 5-DichloivN- (l-benzyl-2,2-dimothy l->-pyrrolidinyl) -phthalimid

3 #4 > ^-Triinethyl-N-Cl-iithyl-^pyrrolidinyl) -phthalimid >-Xthoxy-K-(l-pheiiathyl-4-iWthyl->pyrrolidinyl)-phthaliiaid

y) phthalimid

lidinyl)-phthalim^d

-JftO 9 811/1581
BAD '

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Gemäß der Erfindung wurden weiterhin pharmazeutische Toriuulierungen geschaffen« die al« aktive Komponenten wenigsten* eine der Verbindungen dieeer Erfindung zusamaaen mit einer pharmazeutischen TrKgersubstanz oder einem Exzipientön enthalten* gabel sind die Verbindungen go ve*» arbeitet» da£ sie für perorale, rektale, parenterale oder inbracardiale Anwendung geeignet sind oder auch . eingeatmet werden können· ': '-'

So sind z.B. Präparate für perorale Verabreichung entweder fest oder flüssig und können zusammen mit tfrägersub&ttinzen oder Exzipientlen, wie sie gewöhnlich in der Pharmazie Verwendung finden in Form von Kapseln» Tabletten» Dragees, Suspensionen vorliegen, .

Geeignete Exziplentlen für die Herstellung von Tabletten sind u«a· Lactose» Kartoffel- und Maisstärke» Talkum» Gelatine, Stearinsäure, Kieselsäure, Magnesluustearat und Polyvinylpyrrolidon«

Xn Präparaten für parenterale Anwendung kann die Trugersubstanz oder der Kxzipient eine sterile, für parenterale Anwendung akzeptierbare Flüssigkeit, 2·Β· Wasser, oder ein für parenterale Anwendung akzeptierbares 01» wie a.B. Arachis (Erdnuß)-Öl, sein, wobei das Präparat In Ampullen abgefüllt sein kann* Xn Präparaten für rektale kann die Trägersubstanz eine zepfchengrundeub·»

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BAD ORIGINAL

stanz» wie z.B. Kakaobutter»oder ein Olyzorid sein· Die Präparate werden vorteilhafterweise ale Dosiseln* heiten in einer Welse hergestellt» daß jede Einheit eine festgelegte Menge der Wirkeubstanz enthält«

Al« derartige Doslaelnhelten werden Tabletten» Dragee«, Kapseln» Ampullen und suppositorien bevorzugt» Jede» für peroral· Anwendung bestimmte» Dosisoinheit kann von 25 bis 900 tug» vorzugsweise Jedoch 100 biß 500 mg» der WirksubMtanz enthalten·

Jede» für intraoardlale und intravenöse Verabreichung oder zum Einatmen bestimmte Doeiseinhelt kann von 10 bis 280 mg» vorzugsweise Jedoch 50 bla 200 mg» der Wlrksubatanz enthalten» wohingegen Dosiseinheiten für intramuskuläre Anwendung von 20 bis 400 mg» vorzugsweise Jedoch 100 bis 300 ng der Wirksubstanz enthaften können·

Im folgenden werden Beispiele für Präparate Innerhalb der bevorzugten Grenzen gegebene

Sirup

Bestandteile Mengen für .ie 5 car

1. Wirksubstanz · 500 mg

2. Glyzerin 2,2500 nl

3. Sorbitollösung (70£) 2ß000 ral

4. Natriumsa^harin 2,000 mg

5. Natrlumsucararl IQooo mg 6· Methyl-p-aminobonzoat , 5pOO mg 7» Propyl-p-ajalnobenzoat ' . 0,2500 mg 8. Curaca-Oeschiaaolc 0,0025 ml 9· Waeser q»s. 5,000 ml

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BAD ORlGiNAL

Herstellungswelse

1. Die Bestandteile Nr, 6 und 7 werden In heißem Wasser .aufgelöst·

2, Diese Lösung v/lrd nach Abkühlen mit dem Bestandteil Nr.5 gemischt und die Mischung wird gerührt bis sie gleichförmig ist.

3« Die Bestandteils Nr,1,2,4,5 und 8 werden in dieser Lösung aufgelöst und dann so lange gerübt* bis die Lösung gleichförmig ist«

Kapseln

Bestandteile Mengen Je Kapsel

1· Wirksubstanz 250,000 mg

2. Laktose 146,000 mg

3» Magnesiumstearat , 4,000 mg

Herstellungswetse

1· Die Bestandteile Kr· 1,2, und 5 werden veirlscht. 2» Diese Mischung wird gemahlen und dann nochmals durchgemischt.

2· Die durchgemahlene Mischung wird dann in I₉ Karte . Oelatinakapseln abgefüllt·

Tabletten Bestandteile mg je Tablette

1· Wirksubstanz 200,0 mg

2 t Maisstärke 20,0 mg

3· Kelacld 20,0 mg

4. Xeltoee 20,0 mg 5· Magnesiumstearat X,J> ng

009811/1581

BAD QftlÖINÄC

-83- 1f-20?19

HwstellungswoisQ

1« Die Bestandteile Nr. I₄S₁? und 4 werden vermischt·

2« Zu der Mischung aus Schritt 1 Wird Wasser in Teilmengen mit gründlichem RUhren&ach Teilmenge zugesetzt· Das Zusetzen von Wasser und dos Rühren wird so lange fortgesetzt, bis die Masse eine Konsistenz erreicht hat, die für die Herstellung eines Feuchtgranulats geeignet 1st·

2« Die feuchte Masse wird dadurch granuliert« daß man dlo Masse durch einen Oxzlllationsgranulätor mit einem No. 8 Sieb durchgibt·

4. Das feuchte Granulat wird sodann in einem Ofen bei einer Temperatur von 60&C (14O°F) getrocknet·

5· Das getrocknete Granulat wird durch einen Ösz^llations· granu&tor mit einem No· IO Sieb geleitet·

6« Das trockene Granulat wird mit 0#5# Hagnesiumstearat gleitfähig gemacht«

7« Das gleitfShige Granulat wird auf einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.

LÖSUNG FÜR INTRAVENÖSE INJEKTION

Bestandteile . Kengen je ml

1« Wlrkaubstanz 5©_s§ g

2· Pufferlösung, pH 4,0 q*s. 1*0 toi

1· Die Wirksubstanz wird in der Pufferlösung aufgelöst· 2· Die in Schritt 1 bereitete Lb'sung wird aseptisch

filtriert· 3* Die sterile Lösung wird aseptisch in sterile Ampullen

abgefüllt. 4· Die Ampullen werden unter aseptischen Verhaltniesen verschlossen.

009811/1581 BAD

1G2ÖSM9

LÖSUNG FÜR INTMMUSKI/LKpJE INJEKTION

Poctandtcils Mürben je ml

1· Wirkaubsfcsixs £>Ö,0 ing

2« isotonlBche Pufferlösung, pH q.s. 2,0 till

Hers t έ-JLlüngsWo-i ge

1. pie Wirköüböfciii? Wird in der PitfforlÖifiüig ättf^öiöii; *

2. Die in Schi'itt 1 erhalten« Lösung Wird as ept iß cü riltit

ritrirt·

3. Die cttx-ile LÖ3uni5 v/ircl ac ep tisch lh Sterile AinpUlleri Abgefüllt»

4. Die Ampullen vjerden unter tujoptiachen Verhältnlwsfeh verschlossen.

SUPPÖSiTÖRiEN

Bostandteile Mengen .Ie Zltpfchgii

1· Wirksubetanz 2ÖÖ_#Ö

2. PolyÜl'hylengiykol 1000 1350,0 g

5. PölyXthyleriglykbl 4öÖ0 450,0 ing

1· Öle Beatandböile Nr. 2 und J worden zus&mrifn

und äo lange ger(Uii?fc_# biä άίβ Hi&cUwit, gifeibhforioi 2. Der Bestandteil Nr. i wird in der Schnielzii t|ie iM ö

I böröitipt würde, aüigeiöat UM eb Ißiigi prilhiyii bid

fiiÜchÜÜg gleieitfÖriiiig ist.
J>* Die lh Schmitt Nr. 2 (DriiaXtehe SöbMöiaii wird iü ΖΗίϊίΐ

förmeii ßegöässeü üiid göktüjlt*
4. Die Zäpfchen werden aus den Forraeü ßenOmraeh und Verpackt*

BAD ORIGINAL

PRÄPARAT	fcUM IN
Bestandteile
1. Wirkeubstana 2. 95<ί Alkohol, q.ß.
KAUEREN
m Kennen ^e cnr
100 ins 1,0 cc·

Hera tellungawelae

1· Der Bestandteil Nr. 1 wird in Bestandteil Nr.2 aufgelöst.

2· Rieae Lüaung wird vorschriftsmäßig in Ärosolzorstüubor mit Meßventil und einer geeigneten Troibflüseigkeit abgefüllt*

& 09-8.4 1/1581 BAD

Claims (12)

Patentansprüche

1. N-(3-Pyrrolidinyl)-phthalimide der allgemeinen Formel

Ii

(R^w),

Il

'n

in welcher R Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Aryl-, , Aralkyl- oder alicyclischen Rest, R¹ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R" Wasserstoff, ein Halogen mit einem Atomgewicht unter 80, Trifluormethyl, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, m eine Zahl von 0-2 und η eine Zahl von 0-4 darstellen, wobei der Arylrest maximal 12 Kohlenstoffatome aufweist und der Phenylring mit Substituenten aus der Gruppe von Wasserstoff, Trifluormethyl und einem Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 substituiert ist, der Aralkylrest einen mit einem niederen Alkylrest substituierten Phenylrest mit maximal 9 Kohlenstoffatomen darstellt und der alicyclisehe Rest ein gesättigter Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und maximal 9 Kohlenstoffatome aufweist.

009811/158,1 Neue Unieriagen jm.7^At^₂Ur-

BAD ORIGINAL

2. N-(I -Methyi-3-pyrrolidiiiy 1) -phthalimid.

3. N-(1 -Äthyi-3-pyfrolidihyi)-püthäiiniid.

4. N-(I -Isopropy 1-3-pyrrolidi riy i) -phtHälimid.

5. N-(l-Benzyl-3-isyfroiidinyi)-phthäiiiiiid.

6. N-(I -Cycioh(S3tyi-3-pyrroiidihy 1) -piitfeliiinsiά;

7. Verfahret isür iieröteiiuhg von ii-C^- phthalimiden der aiigemöirien Formel

in welcher R Wasserstoff, einen niederen ftlkyl-, Aryl-^ Aralkyi- oder älicyMischeh Rest, R¹ Wasserstoff odör einen hinderen ftlkyirösfei R" Wääserstöff> ein Hälö^eri mit einem Atomgewicht unter σ*0> irifiübrmethyii eiiieh niederen Alkyl- oder hiederien ftilcöxyresi;, hi eihe Zähl· von Q - 2 ühd ti eine Zalil von Ö - k därs'teiierii oder döreii Säüreadditionssälzeh oder quarterhäreri Arimoriiümsälzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein der te

BAD ORIGINAL

OfK

in welcher R" und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und M Natrium oder Kalium ist, mit einem Pyrrolidin der Formel

-Y

in welcher R' und m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Y ein Halogen oder einen Arylsulfonatrest darstellt, mischt.und umsetzt und entweder die freie Base abtrennt oder diese durch Behandlung mit organischen oder anorganischen Säuren oder mit einer salzbildenden Substanz in deren entsprechende Säureadditionssalze bzw. quarternäre Ammoniumsalze überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7# dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel herstellt, in welchen bei den für R angegebenen Resten der Aryirest maximal 12 Kohlenstoffatome aufweist und der Phenylring mit Wasserstoff, Tri fluorine thy I oder einem Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 substituiert sein kann, der Aralkylrest einen mit einem niederen Alkylrest substituierten Phenylrest mit maximal 9 Kohlen-

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BAD ORfGfNAL

stoffatomen darstellt und der alicyclische Rest ein gesättigter Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen 1st und maximal 9 Kohlenstoffatome aufweist»

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines Lösungsmittels ausführt.

10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man' als Lösungsmittel Benzol« Toluol, Dimethylformamid und /oder DimethyIsulfoxyd verwendet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionsteilnehmer zur Beschleunigung der Umsetzung erhitzt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Phthalimidverbindung, in welcher das Alkalimetall Natrium oder Kalium ist, mit einem Pyrrolidin, dessen 3-Stellung des Pyrrolidinringes durch Chlor oder einen Arylsulfonatrest substituiert 1st, unter gemeinsamem Erhitzen umsetzt.

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