DE2106038C3

DE2106038C3 - 2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2106038C3
Application number: DE2106038A
Authority: DE
Inventors: Hans-Juergen Ernst Old Lyme Hess; Roger Peter Waterford Nelson
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1970-03-02
Filing date: 1971-02-09
Publication date: 1980-06-19
Also published as: DE2106038B2; FR2085659A1; US3740417A; FR2085659B1; DE2106038A1; US3808335A; GB1282535A; BE762726A

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Benzothiophene, die als Substituenten einen

(a) 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4-dichlor-,

(b) 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4,6-trichlor-,

(c) 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-chlor-,

(d) 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlor-,

(e) 4-(2-Imidaüolin-2-ylamino)-3^-dichlor-,

(f) 3-(2-Imidazolin~2-ylamino)-2-chlor- oder

(g) 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-bromrest
enthalten, sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze, die gegen Hochdruckerkrankungen wirksam sind, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die Suche nach wirksamen Mitteln zur Behandlung von Hochdruckerkrankungen, bei denen es sich um weit verbreitete und komplizierte Erkrankungen unbekannten Ursprungs handelt, hat zur Entwicklung einer großen Zahl von pharmakologischen Mitteln mit unterschiedlicher und häufig beziehungsloser Struktur geführt. Zu den bekannten. Mitteln gehören beispielsweise 2-substituierte l^-Diazocycloalkene, d. h. Imidazolin- und 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidinderivate, in welchen der 2-Substituent eine (1,2,3,4-Tetrahydro-l-chinolyl)-, eine (l,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl)-, eine Phenylarnino- oder eine Naphthylaminogruppe ist (US-PSen 28 76 222, 28 76 229 und 28 99 434 bzw. CA-PS 6 25 631) und 2-(2'-Halogenanilino)-1,3-diazacyclopentene

(BE-PSen 6 87 566 und 6 87 567).

Trotz des Vorhandenseins dieser großen Zahl sehr unterschiedlicher antihypertensiver Mittel ist bisher kein Mittel bekannt, welches gegen alle hauptsächlich vorkommenden Arten von Hochdruckerkrankungen wirksam ist. Viele der z. Zt. erhältlichen Mittel besitzen außerdem unerwünschte Nebenwirkungen, wenn man sie Tieren und Menschen verabreicht. Die Wirksamkeit, der Wirkungsmechanismus und die Nebenwirkungen einer Reihe von Mitteln für die chemotherapeutische Behandlung von Hochdruckerkrankungen ist von Giffort in »Drugs of Choice, 1968-1969«, The C. V. Mosby Company, St. Louis, Mo., 1967, Kapitel 24, Seiten 376—388 beschrieben worden.

Es besteht infolgedessen ein dringender Bedarf nach weiteren wirksamen antihypertensiven Mitteln.

Wie jetzt gefunden werden konnte, sind die erfindungsgemäßen substituierten Benzothiophene, einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze, hochwirksame antihypertensive Mittel. Diese Mittel sind auch als Vasokonstriktoren brauchbar.

Zu den pharmazeutisch akzeptablen Salzen gehören sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Salze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Acetate, Citrate, Glukonate, Benzoate, Propionate, Butyrate, Sulphosalicylate, Maleate, Laurate, Malate, Fumarate, Succinate, Oxalate, Taitrate, Amsonate (4,4'-Diaminostilben-2,2'-disulfonate), Pamoate

(l,l'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoate), Stearate, 2-Hydroxy-3 -naphthoate, Hexafluorophosphate,

ίο Toluol-p-sulfonate und Glykolate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in bekannter Weise herstellen. Die Gesamtausbeuten sind im allgemeinen zufriedenstellend, und das Verfahren läßt sich leicht in industrielle Maßstäbe überführen. Das Verfahren besteht in der Umsetzung eines Isothiouroniumderivates einer entsprechenden Benzo[b]thiophenverbindung mit Ethylendiamin. Das Isothiouroniumderivat wird in Form eines Säureanlagerungssalzes, z.B. in Form seines Hydrochlorides, Hydrobromides, Hydroiodides, Sulfates oder p-Toluolsulfonates verwendet Die Umsetzung des Isothiouroniumsalzes mit Ethylendiamin wird im allgemeinen in einem polaren hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen Alkanol, d. h. einem Alkanol mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder einem niederen Alkandiol, wie Ethylen- oder Trimethylenglykol, durchgeführt Es ist jedodh, wie im folgenden noch gezeigt werden wird, nicht unbedingt notwendig, ein Lösungsmittel zu verwenden.

Die Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch und kann innerhalb eines Bereiches von etwa 20 bis etwa 200⁰C liegen. Als bevorzugter Temperaturbereich ist bei Verwendung eines Lösungsmittels der zwischen 60 und 120° C anzusehen. Wird die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt, so arbeitet man am besten bei Temperaturen zwischen 140 und 200° C.

Die Reaktionsdauer hängt von den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsbedingungen, insbesondere von der Temperatur ab. Die Reaktionsdauer kann zwisehen nur wenigen Minuten, z. B. etwa 15 Minuten, und 2 bis 3 Tagen liegen. Liegen die Reaktionsteilnehmer fest, so gilt jedoch, daß die Reaktionsdauer um so kürzer ist, je höher die Reaktionstemperatur gewählt wird. Das Arbeiten bei erhöhten Reaktionstemperaturen läßt sich leicht erreichen, wenn man die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführt. Unter diesen Bedingungen läßt sich die Umsetzung im allgemeinen in einer Zeitspanne zwischen etwa 15 Minuten und etwa 8 Stunden durchführen.

so Weiterhin gilt, daß — bei festliegenden Ausgangsmaterialien — die Umsetzung bei Durchführung in einem polaren, Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel längere Zeit erfordert als bei Durchführung ohne Lösungsmittel, weil im ersteren Falle niedrigere Temperaturen angewandt werden. Die Verwendung eines niederen Alkandiols als Lösungsmittel erlaubt die Anwendung höherer Temperaturen und damit die Erzielung kürzerer Reaktionszeiten.

Die Anwesenheit von Essigsäure scheint die Ausbeuten bei der Umsetzung zu begünstigen. Die zu verwendende Menge an Essigsäure wird nach der Isothiouroniumsalzmenge festgesetzt und kann zwischen etwa 1:1 bis etwa 10:1 (Mol Essigsäure pro MoI Isothiouroniumsalz) betragen.

Das Isothiouroniumsalz und das Ethylendiamin werden in einem Molverhältnis von wenigstens etwa 1 :1 umgesetzt. Da das Isothiouroniumsalz von den beiden Reaktanten das weniger leicht erhältliche ist, ist es vom

wirtschaftlichen Standpunkt her günstig, das Ethylendiamin im Überschuß zu verwenden, damit eine maximale Umwandlung des Isothiouroniumsaizes in das gewünschte Imidazolin erreicht wird.

Das Molverhältnis von Isothiouroniumsalz zu Ethylendiamin kann im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 1:10 verändert werden. Man kann auch mit noch größeren Überschüssen an Ethylendiamin arbeiten, erreicht jedoch hierdurch keine weiteren Vorteile. In der Praxis haben sich Molverhältnisse von etwa 1 :1 bis etwa 1:4 am besten bewährt, weil sich dabei bei der anschließenden Aufarbeitung die geringsten Probleme ergeben.

Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen (2-Imidazolin-2-ylamino)-substituierten Benzo[b]thiophene werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch Zugabe der entsprechenden Säure zu einer Lösung oder Suspension der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol (Methanol, Ethanol, Isopropanol), Aceton, Ether oder Wasser. In der Praxis wird auch die Säure zu der gewählten Base in Form einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel der vorstehend genannten Art gegeben. Die gebildeten Säureanlagerungssalze können abfiltriert, mit einem Nicht-Lösungsmittel ausgefällt oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.

Die erforderlichen IsothiouroniumderiV|ate der Benzo[b]thiophenverbindungen (im vorliegenden Zusammenhang als Pseudoharnstoffe bezeichnet) werden in bekannter Weise aus den entsprechenden Thioharn-Stoffderivaten hergestellt Diese Umsetzung besteht ganz allgemein in der Behandlung eines geeigneten Thioharnstoff-benzo[b]thiophens mil Methyliodid in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Isopropanol, im Molverhältnis von etwa 1 :1 bis etwa 1:10. Die Menge an Methyliodid ist nicht kritisch. Es ist günstig, einen Überschuß an Methyliodid zu verwenden.

Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich von etwa 40° C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Thioharnstoff- Verbindung wird ihrerseits aus dem entsprechenden Amino-benzo[b]thiophen hergestellt, indem man das Aminoderivat mit Benzoylisothiocyanat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, umsetzt Der Benzothioharnstoff fällt aus und wird abgetrennt; die Benzoylgruppe wird durch alkalische Hydrolyse entfernt.

Die benötigten aminsubstituierten Benzo[b]thiophene, von denen einige bekannt sind, werden in üblicher Weise hergestellt. Chlor- und Bromgruppen können in den Benzo[b]thiophenring in jeder beliebigen Stufe der verschiedenen Synthesen eingeführt werden. Chlor läßt sich beispielsweise leicht in ein geeignetes Benzo[b]thiophen, z. B. 5-(2-ImidazoIin-2-ylamino)-benzo[b]thiophen, durch Behandlung mit N-Chlorbern- steinsäureimid einführen. Das entstehende Gemisch aus 3,4-Dichlor- und 3,4,6-Trichlorderivaten kann durch Chromatographie getrennt v/erden. Durch direkte Chlorierung von Benzo[b]thiophen läßt sich 3-Chlorbenzo[b]thiophen gewinnen. Mit Hilfe einer weiteren Methode können Chlorgruppen in den Ring über eine Diazoniumreaktion eingeführt werden.

Bromgruppen lassen sich in den Benzo[b]thiophenring in bekannter Weise einführen, z. B. durch Umsetzung mit elementarem Brom in Chloroformlösung. Auch der Weg über die Diazoniumverbindung ist gangbar.

Im Hinblick auf den Stand der Technik ist es über

raschend, daß nicht alle chlor- oder bromsubstituierten (2-ImidazoUn-2-ylamino)benzo[b]thiophene wirksame antihypertensive Mittel sind. In denerfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist eine gewisse spezifische Strukturaktivität zu erkennen. Substituierte Benzo[b]thiophene, in welchen die Substituenten aus einer 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-, 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-, 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-, 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3-brom-, 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2,3,5-trichlor- oder 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3-brom-5,6-dichlor gruppe

bestehen, sind als antihypertensive Mittel nicht brauchbar.

Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch intra-arterielle Verabreichung an anästhetisierte normotensive Hunde (Constantine et al, European J. Pharmacol. 4,109,1968) und/ oder durch 'orale Verabreichung an bei Bewußtsein befindliche hypertensive Hunde (Goldblatt et al, J. Exptl. Med. 59, 347, 1934) bestimmt Bei der oralen Auswertungsmethode lag der systolische Blutdruck der Hunde zwischen 140 und 180 mm. Die Substanzen wurden oral in Kapseln an aufeinanderfolgenden Tagen in Form ihrer Hydrochloride verabreicht Der syscolische Blutdruck wurd-i an der Steißbeinarterie nach der Methode von Priolo und Winbury (J. Appl. Pysiol. 15, 323, 1960) bestimmt, und zwar vor der Verabreichung des Medikamentes und jeweils 2, 4, 6 und 24 Stunden danach. Es wurden jeweils 3 Hunde zur Auswertung jeder Verbindung verwendet Die ermittelten Daten sind nachfolgend angegeben. Die maximale antihypertensive Wirkung wird im allgemeinen nach 2 bis 4 Stunden beobachtet

Orale Verabreichung Benzo[b]thiophen

Ergebnisse bei bei Bewußtsein befindlichen Hunden

Dosis Zahl Erniedrig, der d. Blut-Hunde druckes

mcg/kg (mm)

3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-brom

4-(2-Imidazolin-2-ylamino)- 3,5-dichlor

4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlor

5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4,6-trichlor

5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3 4-dichlor

1000 3

100 3

1000 3

100 3

400 3

2000 3

20 35

15

20 25 25

35 40 40

18 20 20

10 10 15

20 20 10

40 55 45

Bei der Untersuchung zum Nachweis der Fortschrittlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde als repräsentative erfindungsgem;iße Verbindung

phen zum Vergleich 2-{2,6-Dichloranilino)-2-imidazolin, d. h. einer Verbindung der Formel

mit der gleichen Art antihypertensiver Wirksamkeit, wie sie die erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen, gegenübergestellt Untersuchungen an Ratten und Hunden zeigten, daß während die L-itihypertensiven Effekte der Vergleichsverbindung von einer merklichen Sedation begleitet waren, bei Verabreichung gleicher hypotensiver Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung überraschenderweise keinerlei Sedation beobachtet werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hypertensiven Patienten als solche verabreicht werden; im allgemeinen werden sie jedoch zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial verwendet So können sie beispielsweise oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die übliche Streck- und Füllmittel, wie Stärke, Milch, Zucker, bestimmte Tonarten usw. enthalten. Sie können auch in Form von Kapseln entweder allein oder in Mischung mit den genannten oder ähnlichen Streck- bzw. Füllmitteln verabreicht werden. Eine orale Verabreichung ist weiterhin in Form von Elixieren oder Suspensionen möglich, die geeignete Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten können. Die Verbindungen können auch parenteral, z. B. intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung verwendet man sie am besten in Form von sterilen wäßrigen Lösungen, die auch noch andere Zusätze, beispielsweise ausreichende Mengen an Salz oder Glukose enthalten können, so daß die Lösungen isotonisch werden.

Die im Einzelfall beste Dosis richtet sich nach dem Alter, dem Gewicht und der Ansprechbarkeit des Patienten. Eine wirksame Dosis liegt im allgemeinen zwischen etwa 0,05 mg und etwa 1,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Es hat sich gezeigt, daß Dosierungseinheiten, die 0,1 bis 10 mg enthalten, im allgemeinen brauchbar sind. Solche Einheitsdosierungsformen sollen, wenn sie für die subkutane Verabreichung gedacht sind, die niedrigst mögliche Konzentration an aktivem Bestandteil aufweisen. Dosierungsformen für die intramuskuläre Verabreichung können etwas höhere Konzentrationen aufweisen. Dosierungsformen für die orale Verabreichung wie Tabletten, Elixiere oder Kapseln können eine noch höhere Konzentration an aktivem Bestandteil aufweisen.

Es können verschiedene Verdünnungs- und Streckmittel verwendet werck.ii, und der prozentuale Gehalt an aktiver Substanz in den Mitteln kann beliebig verändert werden. Es ist jedoch notwendig, daß der Wirkstoff in solcher Menge in dem Mittel vorhanden ist, daß eine brauchbare Dosierung möglich ist. Es liegt auf der Hand, daß das Mittel in verschiedenen Verabreichungsformen gleichzeitig verabreicht werden kann. Obwohl man auch Mittel verwenden kann, die weniger als 0,05% an Wirkstoff enthalten, arbeitet man vorzugsweise mit solchen Mitteln, die wenigstens 0,05% des Wirkstoffes enthalten. Die Wirkung des Mittels erhöht sich mit der Konzentration des Wirkstoffes. Es hat sich gezeigt, daß die prozentualen Mengen an Wirkstoff 10%, 50%, 75%, 90% oder sogar noch mehr betragen können. Tabletten lassen sich beispielsweise so hei stellen, daß sie nur eine geringe Menge Binde- oder Streckmittel enthalten und zur Hauptmenge aus Wirkstoff bestehen. Tabletten, die 0,1 bis 10 mg des Wirkstoffes ίο enthalten, sind besonders brauchbar.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4-dichlorbenzc{b]thiophen und 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4,6-trichlorbenzo[b]thiophen

Zu einer Lösung von 0,738 g (0,00552 Mol) N-Chlor-

succinimid in 30 ml Benzol wurden 0,600 g (0,00276 Mol) 5-(2-lmidazoh"n-2-ylamino)-benzo[b]thiophen gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit weiteren 0,185 g (0,00138 Mol) N-Chlorsuccinimid versetzt, worauf das Erhitzen unter Rück- fluß weitere 16 Stunden fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde schließlich abgekühlt und von unlöslichem Material durch Filtrieren befreit Der Niederschlag wurde mit Chloroform behandelt und filtriert Das Fi!- trat wurde nacheinander mit 1 η Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Durch Trocknen der Chloroformextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat und anschließende Behandlung mit Aktivkohle sowie Einengen der Lösung erhielt man 0,280 g eines Öles. Dieses öl wurde über Platten mit einer dicken Schicht aus Silikagel Chromatographien, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat mit 5% Diethylamin als Elutionsmittel verwendet wurde. Nach 2 Durchgängen des Elutionsmittels durch die Platte schieden sich 2 Materialien ab. Die stärker polare Substanz wurde entfernt und mit ethanolischer Salzsäure behandelt. Man erhielt so 0,102 g der Dichlorimidazolinverbindung in Form des Hydrochlorides vom F. 261 bis 264° C.

Der weniger polare Fleck wurde aus dem Silicagel mit Hilfe von Methylenchlorid ausgewaschen, das Me thylenchlorid verdampft, der Rückstand in Ether gelöst und mit ethanolischer Salzsäure behandelt Man erhielt so 0,086 g der trichlorierten Imidazolinverbindung in

Form des Hydrochlorides. P.M.R(CD3)2SO (Hydrochlorid) -1,07 (IH, Single«),

1,40 (2 H, Single«), 1,48 (1 H, Single«), 1,84 (1 H, Single«), 6,33 (4 H, Single«).

Das benötigte 5-(2-Imidazolin-2-yiamino)-benzo[b]-thiophen war auf folgendem Weg hergestellt worden: A) Eine Lösung von 2,81 g (0,0369 Mol) Ammoniumthiocyanat in 60 ml Aceton wurde unter einer Stick stoff atmosphäre mit 4,71 g (0,0335 Mol) Benzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 40° C abkühlt Danach setzte man eine Lösung aus 5,00 g (0,0335 Mol) 5-Aminobenzo[b]thiophen in 60 ml Aceton im Verlauf von 15 Minuten zu, worauf das Reaktionsgemisch nochmals 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde.

Das Gemisch wurde dann abgekühlt und auf 600 ml zerstoßenes Eis gegossen, der ausgefällte Benzoylharn-

b5 stoff abfiltriert und an der Luft getrocknet. Der getrocknete Benzoylthioharnstoff wurde eine halbe Stunde in einer Lösung aus 2OmI Ethanol und 150 ml 2 η Natriumhydroxid unter Verwendung eines Dampf-

kegeis erhitzt. Anschließend wurde das Ethanol verdampft, das Gemisch abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Schließlich wurde das Gemisch mit konzentriertem Ammoniumhydroxid schwach basisch gemacht und durch Filtrieren von dem entstehenden Niederschlag befreit. Das Rohprodukt wurde mit Ether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt 6,20 g (89% Ausbeute) l-(5-Benzo[b]thiophenyl)-2-thioharnstoff vom F. 203 bis 205° C.

B) Eine Suspension von 5,95 g (0,0286 Mol) l-(5-Benzo[b]thiophenyl-2-thioharnstoff in 200 ml Methanol wurde mit 16,2 g (0,114 Mol) Methyliodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf einem Dampfkegel eingeengt, wobei das Methanol durch Isopropylether ersetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Isopropylether gewaschen. Es wurden 9,50 g (95% Ausbeute) 2-Methyl-2-thio-1 -(5-benzo[b]thiophenyl)pseudoharnstoff-Hydroiodid vom F. 183 bis 185°C erhalten.

C) Eine Lösung von 900 g (0,0257 Mol) 2-Methyl-2-thio-l-(5-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-

Hydroiodid, 2,28 ml (0,0514 Mol) Essigsäure, 4,60 g (0,103 Mol) Ethylendiamin und 50 ml tert.-ButylalkohoI wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zu einem öl eingeengt. Das öl wurde mit 100 ml 2 η Natriumhydroxid basisch gemacht, worauf das Gemisch mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt. Nach der Entfernung von sowohl des Natriumsulfates und der Kohle als auch des Chloroforms lagen 4,24 g eines öligen Rückstandes vor. Dieser Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und über eine Kolonne (3 · 25 cm) mit Silikagel (100 bis 6400 Maschen/cm²) Chromatographien. Die Substanz, die am Anfang aus der Kolonne gewonnen wurde, war das Nebenprodukt 5-Aminobenzo[b]thiophen (2,20 g). Erhöhte man die Polarität des Elutionsmittels zu Methanol, so ergaben sich keine weiteren Verbindungen. Man ließ dann die Kolonne trocknen und extrahierte anschließend mit Essigsäure. Nach Entfernung der Essigsäure lag ein öl vor, welches aus Ethylacetat zur Kristallisation gebracht wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Man erhielt auf diese Weise 500 mg 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-benzo[b]thiophen vom F. 79 bis 8I⁰C. Durch Einengen des Filtrates (Ethylacetat) erhielt man weitere 0,60 g so 5-(2-imidazoiin-2-yiamino)-benzo[b]thiophen.

Beispiel 2
4-(2-Imidazolin-2-ylammo)-5,7-dichlorbenzo[b]thiophen _5J

Ein Gemisch aus 2,0 g (0,00479 Mol) 2-Methyl-2-thiol-(5,7-dichlor-4-benzo[b]tiiiophenylpseudoharnstoff-Hydroiodid und 0,51 g (0,0085 Mol) Ethylendiamin wurden auf einem ölbad eine Stunde auf 160° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit 5 ml 10%igem wäßrigen Natriumhydroxid behandelt Das überschüssige Ethylendiamin wurde im Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und zu einem öl eingeengt Dieses öl wurde in Ethanol gelöst Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt Bei der zunächst ausfallenden Substanz handelte es sich um das Hydrochlorid von 4-Amino-5,7-dichlorbenzo[b]thiophen, während es sich bei dem zweiten festen Produkt um 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlorbenzo[b]thiophen handelte; F. 251,5 bis 253°C. Ausbeute: 35%.

Das benötigte 2-Methyl-2-thio-l-(5,7-dichlor-4-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid war auf folgendem Wege hergestellt worden:

A) 170 ml konzentrierter Schwefelsäure, die auf 5° C abgekühlt worden war, wurden 24,4 g (0,345 Mol) Natriumnitrit zugesetzt. Die Lösung wurde zunächst auf 70°C erhitzt und dann auf 5°C abgekühlt. Die so gewonnene Lösung wurde mit einer Lösung von 23,66 g (0,122 Mol) 5-Amino-4-nitrobenzo[b]thiophen in 414 ml Essigsäure bei einer Temperatur unter 10°C versetzt. Die Diazoniumlösung wurde dann einer Lösung von 50,0 g (0,51 Mol) Kupfer(I)-chlorid in 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann bei 6O⁰C gerührt, bis die Stickstoffentwicklung aufgehört hatte. Danach wurde das Gemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 23,51 g (90,8%ige Ausbeute) an 5-Chlor-4-nitrobenzo-[bithiophen vom F. 119 Ws 120° C.

B) Eine Suspension von 23,5 g (0,111 MoI) 5-Chlor-4-nitrobenzo[b]thiophen in 500 ml Essigsäure wurde auf 7O⁰C erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 124,5 g (0,55MoI) Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 280 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine halbe Stunde bei 75°C gerührt. Der dicke weiße Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert und in 3,41 heißem Wasser suspendiert. Die wäßrige Suspension wurde mit 150 ml 50%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht Das Gemisch wurde 5 Minuten erhitzt und dann abgekühlt, worauf der gebildete, leicht grau gefärbte Niederschlag abfiltriert wurde. Die feste Substanz wurde in Ether gelöst. Die Etherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen des Filtrates erhielt man 12,5 g (51,5% Ausbeute) 4-Amino-5,7-dichlorbenzo[b]thiophen vom F. 86 bis 88⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol lag der Schmelzpunkt bei 96,5 bis 97,5° C.

C) Eine Lösung von 5,70 g (0,075 Mol) Ammoniumthiocyanat in 50 ml Aceton wurde unter Stickstoff mit 9,56 g (0,068 Mol) Benzoylchlorid versetzt Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann mit einer Lösung von 12^1 g (0,057 Mol) 4-Amino-5,7-dichlorbenzo[b]thiophen in 75 ml Aceton behandelt Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und in 30OmI Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag von Benzoylthioharnstoff (F. 193 bis 195°C) wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und in eine Lösung von 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid in 1200 ml Wasser gegeben. Dieses Gemisch wurde auf einem Dampfkegel 45 Minuten erhitzt, dann filtriert, abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert Danach wurde das Gemisch basisch gemacht (pH etwa 8), und zwar mit konzentriertem Ammoniumhydroxid, abgekühlt und filtriert Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschea Man erhielt 16,4 g, nahezu 100%, l-(5,7-Dichlor-4-benzotb]thiophenyl)-2-thioharnstoff vom F. 222£ bis 224°C

D) Eine Lösung von 16,4 g (0,059 Mol) des Produktes von Präparat C) und 10,4 g (0,0733 Mol) Methyliodid in 225 ml Methanol wurden eine Stunde unter Rückfluß

erhitzt und dann abgekühlt. Nach der Zugabe von Ether fiel 2-Methyl-2-thio-l-(5,7-dichlor-4-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid aus. Ausbeute: 19,3 g (78,1%) 2-Methyl-2-thio-l-(5,7-dichlor-4-benzo[b]thiophenylj-pseudoharnstoff-Hydroiodid, eine farblose feste Substanz vom F. 209 bis 210⁰C.

Beispiel 3
4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-chlorbenzo[b]thiophen

Eine Lösung von 35,12 g (0,0914 Mol) 2-Methyl-2-thio-1 -(5-chlor-4-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid, 10,5 ml (0,184 Mol) Essigsäure und 24,5 ml (0,367 Mol) Ethylendiamin in 280 ml tert-Butylalkohol wurde 53 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden tert.-Butylalkohol und Ethylendiamin durch Vakuumdestillation entfernt, wobei ein öl zurückblieb. Dieses öl wurde mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und das entstandene Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öl eingeengt. Durch Behandlung des Öles mit Ether erhielt man ein kristallines Material in einer Menge von 11,60 g, (50,7%) bei dem es sich um 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-chlorbenzo[b]thiophen vom F. 159,5 bis 161⁰C handelte. Dieses Produkt wurde in etherischer Lösung mit ethanoiischer Salzsäure behandelt und so in das Hydrochlorid umgewandelt.

I. R. y,^(cm-') 3390, 3080, 2860, 1660.

P.M.R. T(CD₁J₂SO (Hydrochlorid) -1,44 (1 H, Singlett), 1,53 (2 H, Singlett), 1,84 (1 H, Dublett), J = 8, 4 Hz), 2,00 (1 H, Dublett, J = 6,4 Hz), 2,41 (1 H, Dublett, J = 8,4 Hz), 2,55 (1 H, Dublett, J =6,4 Hz), 6,33 (4 H, Singlett).

Das benötigte 2-Methyl-2-thio-l-(5-chlor-4-benzo-[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid war auf folgendem Wege hergestellt worden:

A) Eine Suspension von 0,96 g 10%igem Palladiumauf-Kohle in 212 ml Wasser wurde unter Stickstoff mit einer Lösung von 15,09 g (0,399 Mol) Natriumborhydrid in 339 ml Wasser versetzt Eine Lösung von 42,4 g (0,1985 MoI) 5-Chlor-4-nitrobenzo[b]thiophen in 31 Methanol wurde anschließend zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt wurde. Der Katalysator wurde dann unter Stickstoff abfiltriert Das Filtrat wurde eingeengt und die feste Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Durch Entfernung des Lösungsmittels wurde eine feste Substanz erhalten. Die vereinigten festen Substanzen wurden in Hexan gelöst und die Lösung mit Aktivkohle entfärbt Nach Entfernung der Aktivkohle wurde die Hexanlösung abgekühlt Es wurden 28,7 g (80%) 4-Amino-5-chlorbenzo[b]thiophen vom F. 94 bis 95° C erhalten.

B) Zu einer Lösung von 13,1 g (0,172 Mol) Ammoniumthiocyanat in 100 ml Aceton wurden unter Stickstoff 213 g (0,156 Mol) Benzoylchlorid zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann mit einer Lösung von 28,7 g (0,156 Mol) 4-Amino-5-chlorbenzo[b]thiophen in 135 ml Aceton behandelt Das Reaktionsgemisch wurde anschließend weitere 1,2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in 600 ml Wasser gegossen. Der so entstandene Niederschlag von Benzoylthioharnstoff (F. 190 bis 192"C) wurde abfiltriert mit Ether gewaschen und in eine Lösung von 500 ml 10%igem wäßrigen Natriumhydroxid in 300 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 45 Minuten erhitzt, danach filtriert, abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wurde danach basisch bemacht (pH ungefähr 8), und zwar mit konzentriertem Ammoniumhydroxid, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Man erhielt 38,2 g (etwa 100%) l-(5-Chlor-4-benzo[b]thiophenyl)-2-thioharnstoff vom F. 170 bis

ίο 174°C. Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus Ethanol erhielt man das reine 1-(5-Chlor-4-benzo[b]-thiophenyl)-2-thioharnstoff vom F. 194 bis 196⁰C.

C) Eine Lösung von 37,9 g (0,156 Mol) des Thioharnstoffes vom vorstehenden Absatz B) und 25,5 g (0,179 Mol) Methyliodid in 200 ml Methanol wurde 1,25 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bis zu einem kristallinen Rückstand eingeengt, der mit Ether verrieben wurde. Man erhielt 46,75 g (78%) 2-Methyl-2-thio-1 -(5-chlor-4-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid vom F. 210 bis 211°C.

Beispiel 4
3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-chlorbenzo[b]thiophen

Eine Lösung von 0,250 g (0,00115 Mol) 3-(2-ImidazoIin-2-ylamino)-benzo[b]thiophen in 15 ml Benzol wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,234 g (O₁OOi 73 Mol) Sulfurylchlorid versetzt und dann eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt. Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton verrieben. Man erhielt auf diese Weise 0,269 g 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-chlorbenzo[b]thiophen in Form des Hydrochlorides vom F. 236 bis 238° C.

Das benötigte 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-benzo[b]-thiophen war auf folgendem Wege hergestellt worden:

A) Eine Suspension von 1,12 g 10% Pd-auf-Kohle in 96 ml Wasser wurde in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 4,00 g (0,105 Mol) Natriumborhydrid in 100 ml Wasser versetzt. Nach Beendigung der Borhydridzugabe wurde eine Lösung von 7,80 g (0,0434 Mol) 3-Nitrobenzo[b]thiophen in 180 ml Methanol dem Reaktionsgemisch zugesetzt Die Temperatur des Reaktionsgemisches stieg dabei auf etwa 4O⁰C. Anschließend wurde 5 Minuten gerührt Der Katalysator wurde dann über Supercel abfiltriert Das Filtrat wurde mit Ether extrahiert und die Etherextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Durch Einengen des Filtrates erhielt man 3,00 g, 46,3%, 3-Aminobenzo[b]-thiophen.

B) Eine Lösung von 1,68 g (0,0221 Mo!) Ammoniumthiocyanat und 2,82 g (0,0201 Mol) Benzoylchlorid in 10 ml Aceton wurde in einer Stickstoff atmosphäre 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 25° C abgekühlt Man setzte eine Lösung von 3,00 g (0,0201 Mol) 3-Aminobenzo[b]thiophen in 20 ml Aceton zu und erhitzte nochmals 30 Minuten unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Der entstandene Benzoylthioharnstoff (F. 207 bis 210⁰C) wurde abfiltriert Die feste

Substanz wurde in ungefähr 300 ml 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid gelöst und eine Stunde auf etwa 85° C erhitzt

Danach wurde abgekühlt, zunächst mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit konzentriertem Ammoniumhydroxid schwach basisch (pH etwa 8) gemacht Der Niederschlag wurde abfiltriert Durch Waschen des Niederschlages mit Ether

erhielt man 1,30g (31%) l-(3-Benzo[b]thiophenyl)-2-thioharnstoff vom F. 191,5 bis 193° C.

C) Eine Lösung von 1,30 g (0,0063 Mol) l-(3-Benzo-[b]thiophenyl)-2-thioharnstoff und 1,06 g (0,0075 Mol) Methyliodid in 100 ml Methanol wurde 1,25 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und das Produkt mit Ether ausgefällt. Durch Filtrieren und Trocknen der festen Substanz erhielt man 1,98 g (90%) 2-Methyl-2-thio-l-(3-benzo[b]-thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid vom F. 187 bis 188⁰C.

D) Eine Lösung von 1,48 g (0,0042 Mol) des Pseudoharnstoffes vom vorstehenden Absatz, 1,06 g (0,0168 Mol) Ethylendiamin und 1,87 ml (0,0312 Mol) Essigsäure in 42 ml tert.-Butylalkohol wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und unter Wasserstrahl-Vakuum eingeengt Das zurückbleibende Öl-Wasser-Gemisch wurde mit Natriumchlorid behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend mit Aktivkohle (»Darco«) behandelt. Nach Entfernung der Aktivkohle und des Lösungsmittels blieb ein öl zurück, welches durch Behandlung mit Methanol zur Kristallisation gebracht werden konnte. Die Kristalle wurden abfiitriert und gewaschen. Man erhielt auf diese Weise 0,342 g des gewünschten 3-(2-Imidazolin-2-yiamino)-benzo[b]thiophen vom F. 151,5 bis 153,5° C.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 5,0 g (0,01198 Mol) 2-Methyl-

2-thio-l-(3,5-dichlor-4-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid und 2,38 ml (0,03579 Mol) Ethylendiamin wurden bei 13O⁰C auf einem Ölbad 7 Stunden erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu einem öl eingeengt Dieses öl wurde in Ethanol gelöst und mit Chlorwasserstoffgas behandelt Der gebildete Niederschlag, d.h. das Hydrochlorid des Ethylendiamins, wurde entfernt worauf man eine Etherschicht über das Filtrat bringt Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen. Man gewinnt 0,980 g des rohen 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,5-dichlorbenzo[b]thiophen. Durch Wiederholung der Etherbehandlung wurden weitere 1,438 g 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3H-dichlorberizo[b]thiophcn gewonnen. Die vereinigten festen Substanzen wurden aus einem Gemisch aus Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert Man erhielt 1,23 g (32%) des reinen 4-(2-Imidazolin-2-ylammo)-3,5-dichlorbenzo[b]thiophens vom F. 337 bis 338°C

Das benötigte 2-Methyl-2-thio-l-(3,5-dichlor-4-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid war auf dem folgenden Weg hergestellt worden:

A) Eine auf 15° C abgekühlte Lösung von 300 g (0,218 Mol) 2-Chlorbenzonitril in 1500 ml konzentrierter Salpetersäure wurde tropfenweise mit 1200 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt Die Temperatur der Lösung wurde während der Schwefelsäurezugabe unter 20° C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt und dann in 71 Eiswasser gegossen. Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 323 g (82%) des 2-Chlor-5-nitrobenzonitrils vom F. 101 bis 103°C erhielt.

B) Eine auf 15° C abgekühltes Gemisch aus 277,5 g (2,475 Mol) Kalium-t-butoxid in 2250 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 262,5 g (2,475 Mol) Methylthioglykolat in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt, und zwar so, daß für die Zugabe 0,75 Stunden erforderlich waren. Man ließ das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen und setzte dann im Verlauf einer

ίο Stunde eine Lösung von 300 g (1,65 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril in 1500 ml Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten bei 3O⁰C gerührt und ann in 71 Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 376 g (91%) Methyl-3-Amino-5-nitrobenzo[b]thiophen-2-carboxylat vom F. 240 bis 242⁰C.

C) 130 g (0,515 Mol) Methyl-S-amino-S-nitrobenzo-[b]thiophent2-carboxcylat und 1190 ml heißer Eisessig wurden in ein Becherglas gebracht. Diese Suspension wurde auf 15° C abgekühlt Sie wurde anschließend unter gutem Rühren-allmählich zu einer Lösung von Natriumnitrit in konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt Die letztgenannte Lösung war zuvor durch Zugabe von 79,3 g (1,15 Mol) Natriumnitrit zu 554 ml kalter konzentrierter Schwefelsäure, Erwärmen des Gemisches auf 7O⁰C bis zur Lösung des Nitrits und anschließendem raschen Abkühlen auf 10° C hergestellt worden. Nach Beendigung der Zugabe des Aminoesters wurde die Diazoniumlösung langsam einer Lösung von 99,06 g (1,01 Mol) Kupfer(I)-chlorid in 793 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 3,51 Eiswasser gegossen. Man ließ das wäßrige Gemisch über Nacht stehen, filtrierte dann und trocknete. Man erhielt auf diese Weise 103,9 g (76,5%) Methyl-3-chlor-5-nitrobenzo[b]thiophen-2-carboxylat vom F. 160 bis 164⁰C. Das Rohprodukt zeigte nach dem Umkristallisieren aus Ethanol einen Schmelzpunkt von 195 bis 197° C.

D) In einen 51 fassenden Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, wurden 303 g (1,11 Mol) des Chloresters vom vorstehenden Abschnitt C), 800 ml 95%iges Ethanol und 600 ml 10%iges wäßriges Natriumhydroxid gegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten auf 40° C erhitzt, danach abgekühlt und schließlich durch Filtrieren vom Säureanlagerungssalz befreit welches getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 264 g (85%) Natrium-3-chlor-5-nitrobenzo[b]-thiophen-2-carboxylat

E) Eine Lösung von 56 g (0,24 Mol) des Säurcanlagerungssalzes vom vorhergehenden Abschnitt D) in 660 ml Tetramethylensulfon wurde unter gutem Rühren etwa 25 Minuten (noch 10 Minuten, nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte) auf 180° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mit einem Liter Wasser behandelt Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert Durch Trocknen des Rohproduktes erhielt man 373 g (76%) 3-Chlor-5-nitrobenzo[b]thiophen vom

F. 147 bis 150°C. Durch Umkristallisieren eines kleinen Teiles des Rohproduktes aus Ethanol erhielt man ein Material vom F. 153 bis 154°C

F) Eine Suspension von 112,7 g (0,528 Mol) 3-Chlor-5-nitrobenzo[b]thiophen und 310 g Eisenfeilspäne in 565 ml Wasser wurde tropfenweise mit 127 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid

neutralisiert und mit heißem Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein öl, welches sich verfestigte. Ausbeute: 78,8 g (81,3%) rohes 5-Amino-3-chIorbenzo[b]thiophen vom F. 62 bis 65° C.

G) Ein Gemisch aus 165 ml Essigsäureanhydrid und 78,8 g (0,430 Mol) des Chloramins vom vorstehenden Abschnitt F) wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und dann in 1000 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt so 66,6 g (69%) 5-Acetamido-3-chlorbenzo[b]thiophen vom F. 174 bis 175° C.

H) 11,5 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden tropfenweise einer auf ungefähr 10° C abgekühlten Suspension von 22 g (0,098 Mol) S-Acetamido-S-chlorbenzo[b]thiophen in 264 ml konzentrierter Salpetersäure zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wurde während der Zugabe der Schwefelsäure unter 10⁰C gehalten. Die Suspension wurde dann eine Stunde bei 5° C gerührt und schließlich auf zerstoßenes Eis gegossen. Der gebildete gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, in Chloroform gelöst und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde entfärbt, filtriert und eingeengt. Man erhielt so 20,33 g (17%) 5-Acetamido-3-chlor-4-nitrobenzo[b]-thiophen vom F. 165 bis 168° C. Eine kleine Probe zeigte nach dem Umkristallisieren aus Ethanol einen Schmelzpunkt von 178 bis 179⁰C.

I) Eine Suspension von 20,33 g (0,075 Mol) des nitrierten Produktes vom vorstehenden Abschnitt H) in 350 ml 90%igem Ethanol wurde mit 3,30 g (0,083 Mol) Natriumhydroxidkörnchen versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und an der Lust getrocknet. Man erhielt 14,06 g (84%) S-Aniino-S-chlor^-nitrobenzo[b]thiophen vom F. 127 bis 129° C.

J) Eine auf 15° C abgekühlte Suspension aus 37,54 g (0,164 Mol) des Nitroamins vom voraufgehenden Abschnitt I) in 390 ml Eisessig wurde allmählich unter gutem Rühren zu einer Lösung (hergestellt wie im Abschnitt C)) von 25,28 g (0,367 Mol) Natriumnitrit in 177 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt Die Diazoniumlösung wurde dann langsam zu einer Lösung von 31,8g (0,322 Mol) Kupfer(I)-chlorid in 255 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt Nach Beendigung der Diazoniumzugabe wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 25° C gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Der gebildete gelbe Niederschlag wurde abfiltriert. Nach dem Trocknen des Produktes lagen 32,03 g (79%) 3,5-Dichlor-4-nitrobenzo[b]thiophen vom F. 134 bis 137° C vor.

K) Eine Lösung von 0300 g (0,00795 Mol) Natriumborhydrid in 10 ml Wasser wurde unter Stickstoff zu einer wäßrigen Suspension von 0,00198 g 10%igem Pd/C in 10 ml Wasser zugesetzt Dieses Reaktionsgemisch wurde dann mit einer Lösung von I₁Og (0,0040 Mol) 3,5-Dichlor-4-nitrobenzo[b]thiophen in 100 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C 1,75 Stunden gerührt, worauf der Katalysator unter Stickstoff abfiltriert wurde. Das Methanol wurde verdampft. Die grüne fecte Substanz wurde abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhält 373 mg (43,2%) 4- Amino-3,5-dichlorbenzo[b]thiophen. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Ethanol zeigte das gereinigte Material einen Schmelzpunkt von 94 bis 95,5° C.

L) Benzoylchlorid (4,12 ml; 0,0357 Mol) wurde unter Stickstoff einer Lösung von 2,99 g (0,0393 Mol) Ammos niumthiocyanat in 25 ml Aceton zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann mit einer Lösung von 8,0 g (0,0357 Mol) des Dichloramins vom voraufgehenden Abschnitt K) in 100 ml Aceton behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt danach abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag von Benzoylthioharnstoff mit F. 215 bis 217°C wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und in eine Lösung von 250 ml 10%igem wäßrigen Natriumhydroxid in 350 ml Wasser gebracht. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 80° C gerührt, filtriert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Danach wurde das Gemisch bis auf einen pH-Wert von etwa 8 basisch gemacht, und zwar mit konzentriertem Ammoniumhydroxid, abgekühlt und filtriert Der abfiltrierte Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Ausbeute: 6,57 g (66,5%) l-(3,5-Dichlor-4-benzo[b]thiophenyl)-2-thioharnstoff vom F. 198 bis 200° C.

M) Eine Lösung von 6,371 g (0,0230 Mol) des wie vorstehend beschrieben hergestellten Dichlorthioharnstoffes und 5,62 g (2,46 ml, 0,0395 Mol) Methyliodid in 100 ml Methanol wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und auf ein Drittel seines Volumens eingeengt Die Lösung wurde dann mit Ether behandelt abgekühlt und durch Filtrieren von dem ausgefallenen Niederschlag befreit Ausbeuten: 9,12 g (95%) 2-Methyl-2-thio-l-(3,5-dichlor-

4-benzo[b]thiophenyl}-pseudoharnstoff-Hydroiodid vom F. 203 bis 205° C

Beispiel 6

3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-brombenzo[b]thiophen-Hydrobromid

Eine Lösung vor. 0,1577 g (0,000724 Mo!) 3-(2-irnid azolin-2-ylamino)-benzo[bJthiophen (siehe Beispiel 4D)) in 16 ml Chloroform wurde mit einer Lösung von 0,1215 g (0,000758 Mol) Brom in 8 nil Chlorofor» versetzt Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert Die Ausbeute betrag 0,2170 g (79,5%) des gewünschten Hydrobromids. F. 233 bis 234° C

Claims

Patentanspruch e:

1. Substituierte Benzo[b]thiophene, die als Substituenten einen

(a) 5-(2-ImJdazolin-2-ylamino)-3,4-dichlor-,

(b) 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4,6-trichlor-,

(c) 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-chlor-,

(d) 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlor-,

(e) 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,5-dichlor-,

(f) 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-ehlor- oder
(g) 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-bromrest

enthalten, sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze.

2. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein substituiertes Benzo[b]thiophen nach Anspruch 1 und einen Träger.