CH639638A5

CH639638A5 - Racemischer oder optisch aktiver alpha-(2,3,4-trimethoxyphenaethylaminomethyl)-2-hydroxybenzylalkohol und pharmazeutisch zulaessige saeureadditionssalze davon.

Info

Publication number: CH639638A5
Application number: CH607878A
Authority: CH
Inventors: Muneyoshi Ikezaki; Hisao Otsuka; Hajime Iwai; Masanori Inamasu; Takashi Morita
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1977-06-02
Filing date: 1978-06-02
Publication date: 1983-11-30
Also published as: DE2824291C2; US4218479A; FR2392957B1; DE2824291A1; FR2392957A1; JPS5726583B2; JPS53149940A; GB1573489A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Benzylalkoholderivat, Verfahren zu dessen Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche das neue Derivat enthalten. Die vorliegende Erfindung bezieht sich zuerst auf den therapeutisch wirksamen, racemischen oder optisch aktiven a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-hydroxy-benzylalkohol der Formel:

PH

OCH

(I)

sowie auf pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze davon.

Es ist bekannt, dass a-(3,4,5-Trimethoxyphenyläthyl-aminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol und a-(3,4-Di-methoxyphenyläthylaminomethyl)-3,4-dihydroxybenzyl-alkohol durch Hydrieren des entsprechenden 3,4-Dibenzyl-oxybenzylalkohols der 3,4-Dibenzyloxyacetophenonderi-vates in Gegenwart von Palladium auf Kohle (US-PS Nr. 3 869 474 und 3 952 021) erhalten werden. Diese Verbindungen zeigen eine selektive Aktivierung der adrenergischen ßj-Rezeptoren und sind als cardiotonische Mittel wertvoll. Es ist auch bekannt, dass der a-(3,4-Dimethoxyphenäthyl-aminomethyl)-2-hydroxybenzylalkohol eine Blutzucker senkende Wirkung ausübt und daher als Antidiabetesmittel verwendet werden kann (vergi, jap. Patentanmeldung Nr. 127 789/1975, offengelegt unter Nr. 51 333/1977).

Es wurde nun festgestellt, dass das Benzylalkoholderivat der Formel I eine ausgeprägte Senkung des Blutzuckers hervorrufen kann und daher als Antidiabetesmittel wertvoll ist. Die Blutzucker senkende Wirkung des Benzylalkohol-derivates der Formel I ist ungefähr lOmal stärker als jene von Phenformin (Chemische Bezeichnung: 1-Phenäthyl-bi-guanid). Verabreicht man beispielsweise dl-a-(2,3,4-Trimeth-oxyphenäthylaminomethyl)-2-hydroxybenzylalkohol-1 / 2oxalat (Dosis: 10 mg/kg) oral an Mäuse, und zwar unmittelbar vor der subkutanen Injektion von Glucose (1 g/kg), so ist der erhöhte Blutzuckerspiegel etwa 50% niedriger als jener, den man bei einer Gruppe von Mäusen feststellt, welchen nur Glucose injiziert worden war. Anderseits benötigt man unter den gleichen Bedingungen wie oben 100 mg/kg Phenformin, um eine beinahe gleiche blutzuckersenkende Wirkung zu erreichen, wie im Falle der oralen Verabrei639 638

chung des besagten Benzylalkoholderivates (Dosis: 10 mg kg). Das erfindungsgemässe Benzylalkoholderivat kann auch die Blutplättchenagglutination senken und kann daher für die Behandlung von Thrombosen Verwendung finden, während der a-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-hydroxybenzylalkohol, welcher in der japanischen Patentanmeldung Nr. 127 789/1975 beschrieben ist, keine wesentliche Wirkung auf die Hemmung von Thrombosen ausübt. Verabreicht man beispielsweise das erfindungsgemässe dl-a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-hydroxybenzyl-alkohol-hydrochlorid oral an Ratten bei einer Dosierung von 100 mg/kg, so kann dieses Benzylalkoholderivat die Blutplättchenaglutination in Plasma um ungefähr 23% verhindern. Ferner zeigt das Benzylalkoholderivat der Formel I keine wesentliche adrenergische ß-Wirkung, wie beispielsweise eine Herzkontraktionswirkung (eine der Nebenwirkungen von Antidiabetesmitteln), so dass die akute Toxizität dieser Verbindung ebenfalls beträchtlich niedrig ist. So beträgt beispielsweise die maximale Toleranzdosis (M.T.D.) von dl-a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-hydroxybenzylalkohol-'/z Oxalat, welche 48 Stunden nach der intraperitonealen Injektion dieser Substanz an einer Gruppe von 4 Mäusen bestimmt wird, mehr als 300 mg/kg.

Das erfindungsgemässe Benzylalkoholderivat der Formel I kann für pharmazeutische Zwecke entweder in der Form einer racemischen Modifikation oder in einer optisch aktiven Form verwendet werden. Das Benzylalkoholderivat der Formel I kann auch für pharmazeutische Zwecke als freie Base oder in Form eines Salzes davon Verwendung finden. Die Base und die Salze dieser Verbindung sind in an sich üblicher Weise leicht ineinander überführbar. Beispiele von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen umfassen anorganische Säureadditionssalze, z. B. Hydrochloride, Phosphate, Nitrate und Sulfate, sowie organische Säureadditionssalze, wie z.B. Acetate, Lactate, Tartrate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Succinate, Methansulfonate und Benzo-ate. Das Benzylalkoholderivat der Formel I kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden und kann ferner in Verbindung oder in Beimischung mit einem pharmazeutischen Füllstoff, welcher für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist, verwendet werden. Verabreicht man die erfindungsgemässen Substanzen zur Senkung des Blutzuckerspiegels, so mag eine geeignete tägliche Dosierung bei oraler Verabreichung des Benzylalkoholderivates der Formel I bei 5 |ig bis 10 mg und insbesondere bei 20 ng bis 2 mg pro kg Körpergewicht liegen. Soll das Benzylalkoholderivat der Formel I für die Abnahme der Blutplättchenagglutination verabreicht werden, so kann eine geeignete tägliche Dosierungsmenge bei oraler Verabreichung bei 500 |ig bis 200 mg und insbesondere bei 1 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht liegen.

Erfmdungsgemäss wird das Benzylalkoholderivat der Formel I dadurch hergestellt, dass man

(i) 2,3,4-Trimethoxyphenäthylamin mit einem Phenylglyoxalderivat der folgenden Formel:

COCHO

worin R einen Benzylrest bedeutet, oder mit einem Hydrat davon kondensiert, wobei man zu einem a-(2,3,4-Trimeth-oxyphenäthylimino)-acetophenonderivat der Formel:

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

639 638

OR

OCH

CH

(III)

worin R die obige Bedeutung hat, gelangt,

(ii) das so erhaltene Acetophenonderivat der Formel III unter Bildung eines a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthylamino-methyI)-2-benzyloxybenzylalkohols der Formel:

OR OH

OCH

(IV)

worin R die obige Bedeutung hat, reduziert und

(iv) die racemische Modifikation oder das optisch aktive Enantiomer des erhaltenen 2-BenzyloxybenzyIalkoholderi-vates (IV) der katalytischen Hydrierung unterwirft.

Gemäss einem anderen erfindungsgemässen Verfahren wird nach der zweiten Stufe das erhaltene 2-Benzyloxy-benzylalkoholderivat (IV) in seine optisch aktiven Enan-tiomeren aufgespalten und danach gemäss Stufe (iv) oben weiter verfahren.

Die Ausgangsverbindung der Formel II ist leicht erhät-lich. So kann man beispielsweise die Verbindung der Formel II durch Oxydation von 2-Benzylacetophenon mit Selendioxyd in an sich bekannter Weise [z.B., Chemical Abstracts, Bd. 66,46399c (1967); ibid. Bd. 72, 89963y (1970)] erhalten.

Die Kondensation von 2,3,4-Trimethoxyphenäthylamin mit einem Phenylglyoxalderivat der Formel II oder eines Hydrates davon kann leicht durchgeführt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel III herstellen, indem man die Ausgangsverbindungen in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators in einem Lösungsmittel vermischt. Dabei wird man die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 °C durchführen. Bevorzugte Beispiele von Lösungsmitteln sind Dime-thylsulfoxyd und niedere Alkanole, wie z.B. Methanol oder Äthanol. p-Toluolsulfonsäure eignet sich als Katalysator. Die so erhaltenen a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthylimino)-acetophenonderivate können ohne Isolierung aus der Reaktionslösung für die anschliessende Reaktion verwendet werden.

Die 2-Benzyloxybenzylalkoholderivate der Formel IV werden vorzugsweise dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel III mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel behandelt. Geeignete Reduktionsmittel sind Alkalimetallborhydride, z. B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran und Aluminiumhydrid. Niedere Alkanole, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol, eine Mischung solcher niederer Alkanole und Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. eignen sich als Reaktionslösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen —10 und 50 C.

Die so erhaltenen 2-Benzyloxybenzylalkoholderivate der Formel IV bestehen jeweils in Form einer racemischen Modifikation und können erforderlichenfalls in die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren aufgespalten werden. Die optische Aufspaltung eines 2-Benzyloxybenzylalkoholderivates der Formel IV kann durch Umsetzung der racemischen Modifikation mit einem Aufspaltmittel in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei man die diastereoisomeren Salze davon erhält. Diese diastereoisomeren Salze können hierauf durch selektive Umkristallisation in die einzelnen Komponenten getrennt werden. Durch die besagte selektive Um-kristallisierung wird das schlechter lösliche Diastereoisomer in Kristallform aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, während das löslichere Diastereoisomer darin gelöst verbleibt. Vorzugsweise erfolgt die selektive Umkristallisierung bei einer Temperatur zwischen —20 und 25 °C. Derivate der optisch aktiven Weinsäure, z.B. optisch aktive Enantiomere vonDibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäureund Monobenz-oylweinsäure, d-Kampfersulfonsäure, d-a-Bromkampfersul-fonsäure, L-(-)-Apfelsäure, 1-Mandelsäure, Chininsäure und optisch aktive Aminosäuren oder deren Derivate, z.B. optisch aktive Enantiomere von N-Acetylphenylalanin, Glutaminsäure und N-Carbobenzyloxyglutaminsäure, können als Aufspaltungsmittel verwendet werden. Das bei dieser Aufspaltungsmassnahme verwendete Lösungsmittel sollte ein solches sein, in welchem die Löslichkeiten der beiden Diastereoisomeren sich in hinreichender Weise voneinander unterscheiden. Zu diesem Zwecke wird man vorzugsweise Wasser, niedere Alkanole, z. B. Methanol oder Äthanol, Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid oder eine Mischung solcher Lösungsmittel verwenden.

Die katalytische Hydrierung der racemischen 2-Benzyl1 oxybenzylalkoholderivateder Formel IV oder von optisch aktiven Enantiomeren davon erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in einer Wasserstoffatmosphäre. Bevorzugte Beispiele von Katalysatoren sind Platin, Platindioxyd, Palladiumschwarz, Palladium auf Kohle usw. Niedere Alkanole, z.B. Methanol oder Äthanol, werden als bevorzugte Lösungsmittel verwendet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 50 °C und einem Druck von 1 bis 5 atü.

Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

1.10 g 2-Benzyloxyacetophenon werden in 40 ml Dioxan gelöst und diese Lösung hierauf mit einer Lösung von 6,4 g Selendioxyd in 3 ml Wasser versetzt. Dann wird das Gemisch während 12 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser, hierauf mit einer wäss-rigen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich nochmals mit Wasser gewaschen. Hierauf wird die Lösung getrocknet und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 10,5 g 2-Benzyloxyphenylglyoxalhy-drat in Form eines rohen Öls.

2. 10,5 g 2-Benzyloxyphenylglyoxalhydrat (rohes Öl) werden in 30 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und diese Lösung mit 9 g 2,3,4-Trimethoxyphenäthylamin versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wodurch eine Lösung von a-(2,3,4-Trimethoxyphen-äthylimino)-2-benzyloxyacetophenon in Dimethylsulfoxyd erhalten wird.

3. 60 ml Äthanol werden der nach dem obigen Absatz (2) erhaltenen a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthylimino)-2-benzyl-oxyacetophenonlösung zugesetzt. Nach dem Kühlen mit Eis versetzt man die Lösung allmählich mit 2,5 g Natriumborhydrid, worauf man das Gemisch während 2 Stunden bei Zim4

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

mertemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Entfernung des Äthanols eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetat-lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand 5 wird in Äthanol gelöst. Die so erhaltene Äthanollösung wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der entstandene Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Auf diese Weise werden 13,1 g a- 10 (2,3,4-Trimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-benzyloxy-benzylalkoholhydrochlorid vom Schmelzpunkt 129 bis 130 ~C erhalten. Ausbeute: 66% (bezogen auf das verwendete 2-Benzyloxyacetophenon).

4. Ein Gemisch von 5 g a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthyl- is aminomethyI)-2-benzyloxybenzylalkohol-hydrochlorid, 1 g 10%igem Palladium auf Kohle und 50 ml 90%igem wäss-rigem Methanol wird bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffgasatmosphäre unter Atmosphärendruck geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme werden die unlösli- 20 chen Bestandteile durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Auf diese Weise werden 3,4 g a-(2,3,4-TrimethoxyphenäthyIamino-methyl)-2-hydroxybenzylalkohol-hydrochlorid vom 25

Schmelzpunkt 133 bis 134 °C in einer Ausbeute von 85% erhalten.

Analyse für C19H2505N • HCl Berechnet: C = 59,45 H = 6,83 N = 3,65 Cl = 9,24 30 Gefunden: C = 59,29 H = 6,82 N = 3,94 Cl = 9,55

1/2-Ixalat: Smp. I92°C (Zers.) (umkristallisiert aus Äthanol)

1/2 Succinat: Smp._ 157 bis 158 °C (umkristallisiert aus 35 80%igem wässrigem Äthanol).

Beispiel 2

1. 6,8 g a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-benzyloxybenzyllalkohol-hydrochlorid werden mit einer 40

639 638

10%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung neutralisiert und die so erhaltene freie Base zusammen mit 3 g N-Acetyl-L-phenylalanin in 15 ml Äthylacetat gelöst. Dann versetzt man die Äthylacetatlösung mit 10 ml Äther und lässt hierauf das Gemisch während 96 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und aus einer Mischung von Äthylacetat und Äther umkristallisiert. Auf diese Weise werden 2,3 g l-ot-(2,3,4-Tri-methoxyphenäthylaminomethyl)-2-benzyloxybenzylalkohol-N-acetyl-L-phenylalaninsalz vom Schmelzpunkt 109 bis 110°C, [a]22D-I5,2° (C = 1,0, in Methanol) erhalten.

2,3 g des so erhaltenen Salzes werden in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Hierauf wird die Lösung getrocknet und eingedampft, wobei das Lösungsmittel entfernt wird. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei man 1,35 g l-cc-(2,3,4-Trimethoxy-phenäthylaminomethyl)-2-benzyloxybenzylaIkohol erhält. Smp. 82 bis 83 °C, [a]22D-43,4: (C = 1,0, in Methanol).

Hydrochlorid: Smp. 142 bis 144 C (umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Äther) [cc]22D-59,lc (C = 1,0, in Methanol).

1/2 Oxalat: Smp. 165 bis 166 °C (umkristallisiert aus Äthanol) [a]22D-56,8° (C = 0,5, in Methanol).

2. Ein Gemisch von 0,2 g l-a-(2,3,4-Trimethoxyphen-äthylaminomethyl)-2-benzyloxybenzylalkohol-1 /2oxalat, 60 mg 10%igem Palladium-auf-Kohle und 10 ml 90%igem wässrigem Methanol wird in der gleichen Weise, wie dies im obigen Beispiel l-(4) beschrieben worden ist, behandelt. Die so erhaltenen rohen Kristalle werden aus 70%igem wässrigem Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 110 mg l-a-(2,3,4-TrimethoxyphenäthylaminomethyI)-2-hydroxybenzylalkohol-I/2oxalat vom Schmelzpunkt 193 bis I94°C(Zers.);[a]22D-35,4°(c,26,in 70%igem wässrigem Methanol) erhalten.

s

Claims

639 638

PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksamer, racemischer oder optisch aktiver a-(2,3,4-T rimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-hydroxybenzylalkohol der Formel:

PH

OCH

OCH

(I)

und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.
2. Die Verbindungen nach Anspruch 1, worin der Benzylalkohol ein optisch aktives 1-Enantiomer ist.
3. Verfahren zur Herstellung von racemischem oder optisch aktivem a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-hydroxybenzylalkohol der Formel I oder einem pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

(i) 2,3,4-Trimethoxyphenäthylamin mit einem Phenylgly-oxalderivat der Formel:

COCHO

worin R einen Benzylrest bedeutet, oder ein Hydrat davon unter Bildung eines a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthylimino)-acetophenonderivats der Formel:

OR

OCH

CH

worin R die obige Bedeutung hat, kondensiert,

(ii) das so erhaltene Acetophenonderivat der Formel III reduziert, um einen a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthylamino-methyl)-2-benzyloxybenzylalkohol der Formel:

OR OH

OCH

OCH

NH-CHnCH

(IV)

worin R die obige Bedeutung hat, zu erhalten,

(iii) das racemische oder optisch aktive 2-Benzyloxy-benzylalkoholderivat der Formel IV einer katalytischen Hydrierung unterwirft und

(iv) gewünschtenfalls das so erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensationsreaktion von 2,3,4-Trimethoxy-phenäthylamin mit einem Phenylglyoxalderivat der Formel II oder einem Hydrat davon in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 :C und 50 'C durchführt, die sich anschliessende Reduktionsreaktion durch Behandeln des Acetophenonderivates der Formel III mit einem Alkalimetallborhydrid. Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Aluminiumhydrid bei einer Temperatur von —10 bis 50 °C in einem inerten Lösungsmittel durchführt und die ka-talytische Hydrierung in Gegenwart von Platin, Platindioxyd, Palladiumschwarz oder Palladium auf Kohle in einem inerten Lösungsmittel und in einer Wasserstoffatmosphäre bei 20 bis 50 :C durchführt.
5. Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-hydroxybenzyl-alkohol oder einem pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

(i) 2,3,4-Trimethoxyphenäthylamin mit einem Phenylglyoxalderivat der Formel:

OR

COCHO

worin R einen Benzylrest bedeutet, oder ein Hydrat davon unter Bildung eines a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthylimino)-acetophenonderivats der Formel:

OR

OCH

CK

(III)

worin R die obige Bedeutung hat, kondensiert,

(ii) das so erhaltene Acetophenonderivat der Formel III reduziert* um einen a-(2,3,4-Trimethoxyphenäthylamino-methyl)-2-benzyloxybenzylalkohol der Formel:

OR OH

OCH

OCH

(IV)

worin R die obige Bedeutung hat, zu erhalten,

(iii) das 2-Benzyloxybenzylalkoholderivat der Formel IV in die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren durch selektive Umkristallisierung aufspaltet,

(iv) das optisch aktive 2-Benzyloxybenzylalkoholderivat der Formel IV einer katalytischen Hydrierung unterwirft und

(v) gewünschtenfalls das so erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensationsreaktion von 2,3,4-Trimethoxy-phenäthylamin mit einem Phenylglyoxalderivat der Formel II oder einem Hydrat davon in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 °C durchführt, die sich anschliessende Reduktionsreaktion durch Behandeln des Acetophenonderivates der Formel III mit einem Alkalimetallborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Aluminiumhydrid bei einer Temperatur von —10 bis 50 'C in einem inerten Lösungsmittel durchführt und die katalyti-sche Hydrierung in Gegenwart von Platin, Platindioxyd, Palladiumschwarz oder Palladium auf Kohle in einem iner2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ten Lösungsmittel und in einer Wasserstoffatmosphäre bei 20 bis 50 C durchführt.
7. Pharmazeutische Präparate, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäss Anspruch 1 enthalten.
8. Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die therapeutische Menge jener entspricht, welche erforderlich ist, um eine Abnahme des Blutzuckers bei Warmblütern zu erzielen.
9. Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die therapeutische Menge jener entspricht, welche erforderlich ist, um die Blutplättchenagglutination bei Warmblütern zu verringern.