DE2733064C3

DE2733064C3 - Vincan, seine Säureadditionssalze, solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

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Publication number: DE2733064C3
Application number: DE2733064A
Authority: DE
Inventors: Otto Dr. Clauder; Egon Dr. Karpati; Arpad Kiraly; Jozsef Dr. Koekoesi; Laszlo Dr. Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1976-07-21
Filing date: 1977-07-21
Publication date: 1980-06-19
Also published as: SE7708249L; BG30022A3; DD131023A5; DE2733064B2; NL7708057A; CH629804A5; SE434055B; FR2359148B1; DE2733064A1; SU655317A3; JPS5526141B2; JPS5331699A; CS195338B2; ATA474077A; RO73512A; US4163851A; AT354645B; BE856989A; YU180077A; HU174214B

Description

15

20

25

(ID

worin A ~ B die Gruppe der Formel Il H

I I

C = C

darstellt,
reduziert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A~B die Gruppe der Formel

CCH₂
H OH

35

4 t)

45

darstellt,

einer reduktiven Dehydratisierung unterwirft und gegebenenfalls anschließend das erhaltene 50 Vincan der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweise ein erhaltenes Säureadditionssalz dss Vincans in die freie Base der

seine Säureadditionssalze, solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen in der Natur nicht vor.

Die Säureadditionssalze des Vincans sind vorzugsweise solche mit anorganischen Säuren, insbesondere Halogenwasserstoffen. Sie können aber auch solche mit organischen Säuren sein.

Ein besonders bevorzugtes Säureadditionssalz von Vincan ist Vincanhydrochlorid.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen Vincan und seine Säureadditionssalze haben wertvolle pharmakologische, insbesondere hämodynamische Eigenschaften.

Die hämodynamische Wirkung von Vincanhydrochlorid sowie die von Vincaminhydrochlorid als Vergleichssubstanz wurde an 8 narkotisierten Hunden untersucht. Die Tiere wurden mit 30 mg/kg intravenös verabreichter 5-Äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure narkotisiert; der genannte erfindungsgemäße Wirkstoff beziehungsweise die genannte Vergleichssubstanz wurde dann ebenfalls intravenös in Dosen von 1 mg/kg verabreicht. Die untersuchten Eigenschaften und die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt; in dieser Tabelle sind die Durchschnittswerte von 8 Versuchen und die Streuungen, und zwar jeweils in auf den Ausgangswert bezogenen Prozenten, sowie die Ausgangswerte zusammengestellt.

Tabelle 1
Parameter

Änderung der Parameter+ Streuung in %. bezogen auf die Ausgangswerte

3 Minuten nach der 5 Minuten 10 Minuten 15 Minuten

Verabreichung von nach der Ver- nach der Vcr nach der Ver

abreichung abreichung abreichung

von von von

Vincan- Vincamin- Vincan- Vincan- Vincanhydrochlorid hydrochloric! hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid

Ausgangswerte

Vincanhydrochlorid

Vincaminhydro
chlorid

Arterieller
Blutdruck

Pulszahl

+4,1 ±3,8 -12,6±4,5 +2,4±3,0 +2,2±4,0 -0,9±1,0

+ 0,6±9,3 -10,3±4,2 -9,2±2,2 -9,0±l,8 -11,2±4,2

142 151

±6,3 mm Hg ±5,9 mm Hg

173 165

±16,3 min-¹ ±17,2 min-'

Fortsetzung

Parameter

Änderung der Parameter±Streuung in %, bezogen auf die Ausgangswerte Ausgangswerte

3 Minuten nach der 5 Minuten 10 Minuten 15 Minuten Vincanhydro- Vincaminhydro-

Verabreichung von nach der Ver- nach der Ver- nach der Ver- chlorid

abreichung abreichung abreichung

chlorid

Vincan- Vincamin- Vincan- Vincan-

hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid Vincanhydrochlorid

Durchblutung
in der Arteria
carotis interna

Gefäßwiderstand in der
Arieria carotis
interna

Durchblutung — 8,0 ± 18,3

in der Arteria

femoralis

+ 10,1 ±3,2 +3,2±l,0 +5,4±2,4

-9,5±2,8 -10,2+3,1 -0,8±2,6

+ 18,5 ±9,8 -0,9 ±4,2

+ 8,1 ±4,2 +5,7+3,5 53,9±7,0cmV 47,6±6,2cmV

Minute Minute

-4,6 ±2,6 -4,8 + 3,3 3,0±0,4mmHg 3,9 ±0,5 mm Hg

pro cmVMinute pro cmVMinute

+4,4±8,3 -21,0 + 11,0 +0,8±4,3

Gefäßwiderstand in der
Arteria femoralis

Aus der obigen Tabelle 1 geht eindeutig hervo··, daß das Vincanhydrochlorid die Pulszahl herabsetzt und eine etwa 5 bis 10°/cige gefäßerweiternde beziehungsweise vasodilatatorische Wirkung auf das Gehirngefäßgebiet beziehungsweise cerebrale Gefäßgebiet hat, wobei diese viel besser als die der Vergleichssubstanz ist.

In der folgenden Tabelle 2 sind die Toxizitätswerte von Vincanhydrochlorid und der Vergleichssubstanz Vincaminhydrochlorid zusammengestellt.

Tabelle 2

-3,4 ±3,2 +2,0 ±4,0 47,7 ±6,2 cm V 48,3 ± 5,9 cmV

Minute Minute

+ 4,7 ±3,6 +0,9 ±4,0 3,3 ±0,4 mm Hg 3,8±0,6mmHg

pro cmVMinute pro cmVMinute

Verbindung	Toxizität
	Intravenöser LD₅₀-WTt an Mäusen
	in mg/kg
Vincanhydrochlorid	98,0
Vincaminhydrochlorid	72,3

(Konfidenzintervall)

(87,3

bis 110,0)
(65,6
bis 79,9)

Aus der obigen Tabelle 2 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung auch hinsichtlich der Toxizität der Vergleichssubstanz überlegen ist.

Die wirksamen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei intravenöser oder peroraler Verabreichung im allgemeinen 1 bis 5 mg/kg. Diese wirksame Dosis ist auf 1 Tag berechnet und kann auf einmal oder während des Tages in mehreren untereinander gleichen Teildosen verabreicht werden. Die im gegebenen Fall vorteilhafteste Dosierung kann jeweils auf Grund des Zustandes des Patienten und der Erfahrungen des Arztes bestimmt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe zusammen mit üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder sonstigen pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Arzneimittelpräparaten zur parenteralen oder enteralen Verabreichung vorliegen. Beispiele für Trägerstoffe sind Wasser, Gelatine, Milchzucker (Lactose), Stärke, Pektine, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Pflanzenöle, wie Erdnußöl und Olivenöl, Gummi arabicum, Traganth, Polyalkylenglykole und Vaseline. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in den üblichen Anwendungsformen, wie in fester Anwendungsform, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Zäpfchen, oder in flüssiger Anwendungsform, z. B.

als ölige oder wäßrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, weiche Gelatinekapseln und injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen, vorliegen. Solche Arzneimittelpräparate können auch verschiedene pharmazeutische Hilfsstoffe, z. B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren und Aromastoffe, enthalten.

Das erfindungsgemäße Vincan als Wirkstoff kann auch als Salz mit Embon- beziehungsweise Pamoasäure vorliegen, wodurch eine dauerhaftere Wirkung erzielt werden kann. Salze mit Dioctylsulfobernsteinsäure

3^r> beziehungsweise Laurylsulfonsäure können bei peroral zu verabreichenden erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten den bitteren Geschmack des erfindungsgemäßen Wirkstoffes beseitigen. Ferner können die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate an-

4" organische Salze, z. B. Monoammoniumphosphat oder ein Monoaikaliphosphat, welche bei peroraler Verabreichung die Bildung von stabilen Lösungen begünstigen, enthalten. Gegebenenfalls kann der erfindungsgemäße Wirkstoff auch ein Alkylsulfonat- oder 2-Keto-

-Ti glutaratsäureadditionssalz des Vincans sein.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate werden vorteilhaft in zur beabsichtigten therapeutischen Anwendung geeigneten Dosierungseinheiten hergestellt. Diese Arzneimittelpräparate können in üblicher

w Weise, z. B. durch Mahlen, Sieben, Mischen, Granulieren, Pressen beziehungsweise Lösen, zubereitet werden und können gegebenenfalls auch weiteren in der pharmazeutischen Industrie üblichen Behandlungen unterworfen, beispielsweise sterilisiert, werden.

Yi Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

M)

fa5

worin A - B die Gruppe der Formel
H H

darstellt,
reduziert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin A-B die Gruppe der Formel

10

— C-CH-,-

OH

darstellt,

einer reduktiven Dehydratisierung unterwirft
und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Vincan der Formel I in ein Saureadditionss^Iz überführt beziehungsweise ein erhaltenes Säureadditionssalz des Vincans in die freie Base der Formel I und/oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt

Die Reduktion des Vincamins gemäß der Verfahrensweise a) kann mit beliebigen, zur Hydrierung der vorliegenden Doppelbindung fähigen Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Zweckmäßig wird diese Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt. Bei der Durchführung der Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff kann als Katalysator vorteilhaft ein Metallkatalysator, wie Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Kobalt, Chrom, Zink, Molybdän oder Wolfram, eingesetzt werden; es können aber auch Oxyde oder Sulfide solcher Metalle verwendet werden. Auch können die Metalle, besonders im Falle von Edelmetallen, in der auf die Oberfläche eines Trägers aufgebrachten Form als Katalysatoren verwendet werden. Als solche Träger kommen z. B. Kohle, insbesondere Aktivkohle, sowie ferner Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd und Erdalkalimetallsulfate und -carbonate in Betracht. Die Verwendung von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator erwies sich als besonders vorteilhaft Die katalytische Hydrierung wird vorteilhaft in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Alkohol, durchgeführt. Die bei der katalytischen Hydrierung angewandten Reaktionsteniperatur, Druck <·<; und Reaktionsdauer sind nicht von ausschlaggebender Bedeutung, vorteilhaft wird jedoch bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck gearbeitet und die Hydrierung bis zur Aufnahme der berechneten Menge (1 Mol) Wasserstoff fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch kann dann in der üblichen Weise, z. B. durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates, aufgearbeitet werden. Als Verdampfungsrückstand wird das gewünschte Vincan in kristalliner Form erhalten.

Die reduktive Dehydratisierung des Vincanols gemäß der Verfahrensweise b) kann ebenfalls unter Verwendung von beliebigen, zur Reduktion der vorübergehend gebildeten Doppelbindung fähigen Reduktionsmitteln durchgeführt werden "*> "-.Rmäßig wird diese reduktive Dehydratisierung mit einem chemischen dehydratisierenden Reduktionsmittel durchgeführt.

Als chemisches dehydratisierendes Reduktionsmittel wird vorzugsweise Ameisensäure eingesetzt. Bei der Reduktion mit Ameisensäure ist die erste Stufe eine Dehydratisierung, worauf dann die so entstandene Doppelbindung reduziert wird; das durch die Dehydratisierung entstandene Zwischenprodukt wird aber aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, und so tritt sofort eine Hydrierung ein. Die Verfahrensweise b) wird zweckmäßig wie folgt durchgeführt Das als Ausgangsstoff eingesetzte Vincanol wird mit Ameisensäure, vorteilhaft mit 8O°/oiger Ameisensäure, versetzt, und da^c Gemisch wird 0,5 bis 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Dann wird das Reaktionsgemisch in bekannter Weise aufgearbeitet zum Beispiel in der Weise, daß ein Teil der überschüssigen Ameisensäure unter vermindertem Druck abgedampft der Rückstand in Eiswasser eingegossen und das Gemisch mit einer verdünnten wäßrigen Lösung einer Base, zum Beispiel mit verdünnter Natronlauge, schwach alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Halogenkohlenwasserstoff, vorteilhaft einem aliphatischen Chlorkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform, extrahiert wird.

Das erfindungsgemäße Vincan der Formel I ist eine kristalline Verbindung, welche erforderlichenfalls durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden kann. Als Lösungsmittel können für diesen Zweck Äther, zum Beispiel Diäthyläther, verwendet werden.

Die Überführung des Vincanes in die entsprechenden Säureadditionssalze durch Umsetzen mit verschiedenen Säuren wird vorzugsweise in Lösungsmitteln, zum Beispiel aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, durchgeführt. Die erhaltenen Säureadditionssalze sind meistens kristalline gut identifizierbare Substanzen.

Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens können wie folgt hergestellt werden:

Vincamenin kann aus Vincaminsäure oder aus Vincanol in der Weise hergestellt werden, daß die Vincaminsäure dehydratisiert und decarboxyliert beziehungsweise das Vincanol dehydratisiert wird.

Vincanol kann nach HU 1 57 687 aus Vincamin durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

Es wurden 2,78£ (0,1 Mol) Vincamenin in 20 cm³ absolutem Äthanol geiöst, die Lösung zu 1,0 g eines Palladiumkohle-Katalysators (5% Palladium auf Aktivkohle), welcher in 20 cm³ Äthanol vorhydriert worden war, gegossen und Wasserstoff eingeleitet In etwa 5 Stunden wurde die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen, und die Hydrierung kam zum Stillstand. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 3x10 cm³ absolutem Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft; der erhaltene ölige Rückstand erstarrte beim Stehen im Kühlschrank.

So wurden 2,8 g (100% der Theorie) rohes Vincan erhalten.

Dieses Rohprodukt konnte aus der 3fachen Menge Aceton gut umkristallisiert werden. Beim Umkristallisieren aus Aceton wurden als erstes Produkt 1,8 g reines Vincan erhalten; durch Eindampfen der Mutterlauge konnte noch weiteres kristallines Produkt erhalten werden.

Das reine Produkt hatte einen Schmelzpunkt von /5 bis 76°C und einen /«/'-Wert von +2° (1%, in Chloroform).

Beispiel 2

Es wurde 1,0 g nach Beispiel 1 hergestelltes Vincan in 5 cm³ Äther gelöst und mit 1,78 cm³ einer 2molaren

äthanolischen Chlorwasserstofflösung ( = 0,13 g Chlorwasserstoff) versetzt. Durch Zugabe von 40 cm³ Äther wurde das Vincanhydrochlorid aus dem Reaktionsgemisch gefällt.
Ausbeute: 1,1 g. Schmelzpunkt: 246 bis 247⁰C.

Analyse für C₉H₂₄N₂ · HCl:

Berechnet: C 72,02, H 7,94, N 9,83%;
gefunden: C 72,15, H 7,93, N 9,10%.

Beispiel 3

Es wurden 1,47 g (0,005 Mol) Vincanol in 8 g 80%iger Ameisensäure 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde der Säureüberschuß unier Vakuum teilweise abgedampft und der Rückstand in Eiswasser eingegossen. Die erhaltene Lösung wurde mit einer wäßrigen η Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8 bis 9 eingestellt und dann 4- bis 5mal mit Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft.

So wurden 1,20 g öliges Produkt erhalten, welches dann in Aceton gelöst und stehengelassen wurde. Am nächsten Tag wurden die ausgeschiedenen Kristalle

abfiltriert, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet. So wurde 0,60 g Vincan mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 74⁰C erhalten.

Beispiel 4

Zur Herstellung von Vincanhydrochlorid als Wirkstoff enthaltenden Tabletten wurden die folgenden Bestandteile eingesetzt:

Vincanhydrochlorid	5g
Gelatine	3g
Magnesiumstearat	2g
Talk	5g
Kartoffelstärke	40 g
Milchzucker	95 g

Das Vincanhydrochlorid wurde mit ³A der Kartoffelstärkemenge und mit der ganzen Menge des Milchzuckers vermischt, und das homogene Gemisch wurde mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine verknetet, granuliert und getrocknet. Das trockene Granulat wurde mit dem Talk, dem restlichen Teil der Kartoffelstärke und dem Magnesiumstearat vermischt, und aus diesem Gemisch wurden 1000 Tabletten von je 150 mg gepreßt. Die Tabletten konnten zur Erleichterung der Dosierung mit Teilkerben versehen werden.

Claims

Patentansprüche:

Formel I und/oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt

1. Vincan der Formel

(D

sowie seine Säureadditionssalze.
Z Vincanhydrochlorid.

3. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

10 In der nicht vorveröffentlichten DE-OS 27 03 920 ist ein breiter Bereich von Alkaloiden vom Vincamintyp, der auch Vincan mit umfaßt, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel beansprucht, Vincan beziehungsweise seine Säureadditionssalze, deren Herstellung und die zugehörigen Arzneimittel sind jedoch nichi genannt

Gegenstand der Erfindung sind Vincan der Formel