CS195338B2 - Process for preparing vincamine - Google Patents

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nového· alkaloidu typu virtkaminu a jeho solí.

Bylo zjištěno, že mezi produkty odbourání alkaloidu vlnkaminu jsou další, v literatuře dosud nepopsané nové sloučeniny, mající cenné fyziologické vlastnosti. Takovým terapeuticky účinným produktem je alkaloid vinkan vzorce I,

který se v přírodě nevyskytuje. Tuto sloučeninu tvoří tedy nesubstituovaná soustava pěti kruhů, na niž je ostatně možno nahlížet jako¹ .na základní kostru alkaloidů z druhu Vinca.

Nový alkaloid vinkan vzorce I a jeho· soli se vyrábějí způsobem, podle vynálezu tak, že se sloučenina obecného vzorce II,

(II) kde

A~B znamená skupinu vzorce (a) nebo (b)

-CH-CH- ^(a) ~/\^СН2 ^(b)'

H 'OH redukuje nebo* se podrobí redukční dehydrataci a získaný vinkan se popřípadě převede v ediční sůl s kyselinou nebo v kvartérní sůl a/nebo· se popřípadě získané soli uvolní vinkanová báze a/nebo se získaná sůl převede v jinou sůl.

Výchozí látky, použité při způsobu podle vynálezu, se mohou připravit takto:

Sloučenina' obecného vzorce II, v níž A~B znamená skupinu vzorce (a), to· jest vinkamenin, se vyrábí z kyseliny vinkaminové nebo· z vinkanolu tím, že se kyselina vinkaminová dehydratuje a dekarboxyluje, popřípadě se vinkanol dehydratuje.

Sloučeninu obecného vzorce II, v níž A~B znamená skupinu vzorce (b), to jest vinkanol, je možno· připravit podle maďarského patentového spisu č. 157 687 z vinkaminu redukcí lithiumalumlnumhydridem.

5 3 3 8

Redukci výchozích látek obecného vzorce II k nasycení dvojné vazby . mezi A a B, buď již přítomné, nebo přechodné vzniklé během reakce, je možno provést libovolnými vhod-, nými redukčními činidly.

Účelně se tato¹ .redukce provádí katalyticky aktivovaným vodíkem nebo chemickým redukčním činidlem, přičemž k redukci vinkameninu [vzorec II, A~B = (a)] je zejména vhodná katalytická hydrogenace, k redukci vinkanolu [vzorec II, A~B (b)] pak zejména redukce chemickými redukčními činidly.

Při provádění redukce katalyticky aktivovaným vodíkem se jako katalyzátoru používá vhodného kovu, ' jako je paládium, platina, nikl, železo, měď, kobalt, chrom, zinek, molybden, wolfram atd.; je však možno použít i kysličníků nebo sirníků uvedených kovů.

Jako katalyzátorů, zejména. v případně vzácných kovů, je možno roVněž použít kovů nanesených na povrch nosiče; jako nosiče přicházejí v úvahu například uhlí, zejména aktivní uhlí, dále kysličník křemičitý, kysličník hlinitý, popřípadě sírany nebo, uhličitany kovů alkalických zemin. Jako obzvláště výhodný katalyzátor se osvědčilo paládium· na aktivním uhlí. Katalytická hydrogenace se· provádí v roizpouštědle-inertním vůči reakčním složkám, například v alifatickém alkoholu. Reakční teplota, tlak a doba nejsou při této katalytické hydrogenaci rozhodující, výhodně se však pracuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku a hydrogenace se nechá probíhat až · do pohlcení vypočteného množství [1 molu) vodíku. Reakční .směs se pak zpracuje obvyklým postupem, například odfiltrováním katalyzátoru a odpařením filtrátu. Jako zbytek po odpaření se· získá vyráběný vinkan v krystalické podobě.

Jako chemického redukčního činidla je možno účelně použít kyseliny mravenčí. Při redukci kyselinou mravenčí je prvým stupněm· vlastně dehydratace, načež se pak takto vzniklá dvojná vazba nasytí; Meziprodukt vzniklý dehydratací se však z reakční směsi neisoluje, takže ihned nastává nasycování dvojné vazby. Reakce se účelně provádí tak, že se na vinkanol [vzorec II, A B rovná se (b)], použitý jako výchozí sloučenina, s výhodou působí 80% kyselinou mravenčí, přičemž se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 až 3' hodin. Pak se reakčhí směs zpracuje známým způsobem, například tak, že se· část nadbytečné kyseliny .mravenčí odpaří za sníženého tlaku, zbytek se sype do ledové vody, směs se slabě zalkalizuje vodným rozto kem zásady, například zředěným . louhem ' sodným, načež se extrahuje inertním, ^;s . vodou se nemísícím organickým rozpouštědlem, například halogenovaným uhlovodíkem, s výhodou chlorovaným alifatickým uhlovodíkem, například . dichlormethanem nebo chloroformem.

Vinkan vzorce II je krystalická látka, ' kterou · je popřípadě možno dále přečistit'· překrystalováním. K tomu je možno použít · organických· rozpouštědel typu etherů; 'například diethyletheru·

Vinkan lže převést reakcí s různými kyselinami v příslušné adlční soli s ' kyselinou. Tato .reakce se provádí většinou v přítomnosti- rozpouštědel, například alifatických alkoholů, jako je ethanol. Jako kyselin je možno použít libovolných organických nebo anorganických kyselin, zejména halogenyodíkových kyselin, například kyseliny chlorovodíkové. Získané adiční soli s kyselinami jsou větčinou krystalické, dobře identifikované látky. .

Vinkan je rovněž možno· převést v kvartérní · solí. K vytvoření kvartérních solí se používá například alkylhalogenidů, zejména nižších alkyljodidů. Za tím· účelem se vinkan rozpustí v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v nižším· alifatickém ketonu, například v acetonu, a tento ' roztok se ' přidá ke kvarternizačnímu činidlu. Kvartérní soli vinkanu jsou krystalické sloučeniny s dobře definovaným bodem tání.

Vinkan · a jeho soli, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají cenné farmakologické vlastnosti.

Hemodynamický účinek hydrochloridu vinkanu byl zkoušen .na· osmi nankotizovaných psech. Zvířata byla narkotizována 30 mg/kg intravenosně aplikovaného Pentolbarbitalu; účinná látka byla aplikována rovněž intravenosně, v dávkách 1 ' mg/kg. Byly zjišťovány tyto parametry:

tepenný tlak (MABP), počet tepů (HR), průtok krkavicí — arteria carotis interna (CBF), odpor proti průtoku v krkavici (CVR), průtok sterenní tepnou · arteria femoralts (FBF), odpor proti průtoku . v stehenní kosti (FVR).

Hodnoty výše uvedených parametrů byly měřeny před aplikaci účinné látky (výchozí hodnota), jakož i . 3, 5, 10 a 15 minut po ní; změny hodnoty byly vyjádřeny v procentech. V níže zařazené tabulce jsou v procentech uvedeny průměrné hodnoty osmí pokusů a odchylky vztažené na výchozí hodnoty·

195'3 3 8

6

Minuty po aplikaci:	3	5	10 .	15
MABP	+4,1±3,8	+2,4+3,0	+2,2+-.4,0	—0,9+1,0
HR	. +0,6+9,11	-9,2+2,2	—9,O+1,8	—11,2+4,2
CBF	+-10,1+3,2	+5,4+2,4	+-8,1+4,2	+5,7+3,5
SVR	—9,5+22,8	-0,8+2,6	-4,6+2,6	—4,8+3,3
FBF	—8,0+18,3	—0,9+4,2·	-3,4+3,2	+2,0+.4,0
FVR	+-4,4+8,3	+^C^,8+^^^,3	+4,7+3,6	+0,9+4,0

Z výsledků uvedených v tabulce · vysvítá, Že hydrochlorid vinkanu · snižuje · počet, tepů a má přibližně 5 až 10% vasodilatační účinek na oblast· cerebrálních cév.

Účinná dávka těchto sloučenin je při intravenosní .nebo orální aplikaci v rozmezí 1 až 5 mg/kg. Nejvhodnější dávka se v jednotlivých případech určí podle stavu . pacienta a zkušenosti lékaře,

Vjnkan a jeho soli, vyrobené způsobem podle vynálezu, se mohou jakožto účinné látky zpracovat smíšením s obvyklými tuhými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči a/nebo· s ostatními farmaceutickými pomocnými látkami na léčivé preparáty, vhodné pro parenterální nebo enterální použití. Jako nosičů je . možno použít například vody, želatiny, laktózy, škrobu, pektinu, stearátu horečnatého, kyseliny stearové, mastku, rostlinných olejů, jako je například olej ricinový nebo olivový, tra-gantu, polyethylenglykolů, vaseliny atd. Farmaceutické prostředky se mohou připravit v obvyklých formách, například jako tablety, dražé, tobolky, · pilulky, čípky atd., nebo· v kapalné formě, jako· olejové nebo vodné suspenze, emulze, ' sirupy, měkké želatinové tobolky, injekční vodné nebo olejové roztoky atd. Tyto· prostředky mohou rovněž obsahovat různé farmaceutické pomocné látky, například konzervační látky, stabilizátory, aromatické přísady atd., a popřípadě i další známé terapeuticky účinné látky, Prostředky podle vynálezu se vhodně vyrábějí v. dávkovačích jednotkách účelně přizpůsobených zamýšlenému terapeutickému použití. Tyto· prostředky se mohou vyrábět obvyklými metodami, například mletím, proséváním, míšením, a mohou se popřípadě podrobit dalším postupům obvyklým ve farmaceutickém průmyslu, například sterilování.

Jako další terapeuticky účinné známé slou. čeniny, které je možno kombinovat se sloučeninami vyrobitelnými podle vynálezu, přicházejí v úvahu 'hapřklad theofyllin, fenylbarbiturát, kyselina acetylsalicylová, dále vitaminy, například vitamin E nebo P, s nimiž je možno dosíci výrazných synergických účinků,' jakož i vitamin C (.kyselina· askorbová) a jeho soli a komplexní deriváty, které například při orální aplikaci urychlují reserpci vinkanu a tím umožňují rychlejší vyvolání účinku.

Vinkanu je možno používat jako účinné látky i ve formě· pamoátu, čímž je · možno dosáhnout trvalejšího účinku; použitím dioktylsulfosukcinátové nebo laurylsulfátové so li je mož^na .při orálně aplikovatelných prostředcích paralyzovat hořkou chuť . účinné látky. Prostředky podle vynálezu mohou dále obsahovat určité anorganické soli například monoamoniumfosfát nebo monoalkalificisfát, které při orální aplikaci příznivě ovlivňují tvorbu stabilních · roztoků. Popřípadě je možno účinné látky použít i ve formě alkylsulfonátu nebo 2-ketoglutarátu.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v dále uvedených příkladech které však jeho rozsah· nikterak neomezují.

Příklad 1

2,78 g (0,1 molu) vinkameninu se rozpustí ve 20 ml bezvodého ethanolu a získaný roz.tok se přilije k 1,0 g katalyzátoru, tvořeného aktivním uhlím s obsahem 5 % paládia, · kterýžto katalyzátor byl předběžně hydrogenován ve . 20 ml ethanolu. Pohlcení vypočteného množství vodíku trvá přibližně 5 hodin, načež hydrogenační · reakce ustane. Katalyzátor · se· odfiltruje· a · promyje 3 dávkami · vždy 10 ml bezvodého ethanolu. Filtrát se odpaří do sucha; získaný oiejovitý zbytek stáním v chladničce ztuhne. · Tento surový produkt· je možno dobře překrystalovat z trojnásobného množství acetonu.

Získá se 2,8 g surového vinkanu, což odpovídá 100 % teorie. · Při překrystalování z acetonu se jako první produkt získá 1,8 g čistého vinkanu; odpařením matečného louhu je možno získat ještě další krystalický produkt.

Teplota tání čistého produktu je v rozmezí 75 až 76% [a]_D ²⁰ = -j-2° (1 %, v chloroformu).

Příklad 2

1,0 g vinkanové báze, připravené postupem podle příkladu 1, se rozpustí v 5 ml etheru a přidá k ethanolickému roztoku 0,13 g kyseliny chlorovodíkové. Přidáním 40 ml etheru se z reakční směsi vyloučí hydrochlorid vinkanu.

Výtěžek činí 1,1 g, teplota tání je v rozmezí 246—247 °C.

Analýza pro· C19H22N2. HC1:

vypočteno . .

, C 72,02 H 7,94 N 9,83 % nalezeno

C 72,15 tí 7,93 N 9,10 %

I

β

Příklad 3

1,47 g (0,005 molu) vlnkanolu se zahřívá к varu po 1 hodinu pod zpětným chladičem v 8 g 80% kyseliny mravenčí. Nadbytek kyseliny se pak částečně odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vlije do ledové vody. Získaný roztok se upraví přídavkem. N-vodnéhio roztoku hydroxidu sodného na pH v rozmezí 8 až 9, načež se 4- až 5 X extrahuje dichlormethanem. Získaný dichlormethanový roztok sé vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Tím se získá 1,20 g olejovitého produktu, který se rozpustí v acetonu a ponechá stát do· příštího dne. Pak se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí malým množstvím etheru a vysuší. Tím se získá 0,60 g vinkanu o teplotě tání v rozmezí 72 až 74 °C.

Příklad 4

1,50 g vinkanu se rozpustí v 15 ml acetonu а к získanému roztoku se přidají 3 ml methyljodidu. Roztok se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti¹; příštího' dne se vyloučené krystaly odfiltrují. Získá se tak

2,10 g vinkaniummethyljodidu o teplotě: tání v rozmezí 268 až 270 °C. ' ’

Příklad 5

К výrobě tablet, obsahujících jako· účinnou látku hydrochlorid vinkanu, se použije těchto složek:

hydrochlorid vinkanu 5g želatina 3g stearát hořečnatý 2g mastek 5g bramborový škrob 40g mléčný cukr 95g

Hydrochlorid vinkanu se smísí s 3/4 uvedeného množství bramborového· škrobu a s celým· uvedeným množstvím mléčného cukru a získaná homogenní směs se prohněte s vodnými roztaketoi želatiny, načež se granuluje a vysuší. К suchému granulátu se přimísí miastek, zbývající množství bramborového škrobu a stearát hořečnatý a z této směsi se vylisuje 1000 tablet, každá o hmotností 150 mig. К usnadnění dávkování je možno tablety opatřit vrypem.

PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (9)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob výroby vínkanu vzorce I, (I) jakož i jeho adlčních solí s kyselinami a kvartérních solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, (II) kde

   A~B znamená skupinu vzorce

   -CH⁼CH- (á) nabo н' 'OH redukuje, popřípadě podrobí redukční dehydrataci a popřípadě se získaný vinkan převede v adiční sůl s kyselinou nebo v kvartérní sůl a/nebo se popřípadě ze získané soli uvolní vinkanová báze a/nebo se získaná sůl převede v jinou sůl.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II, kde А ~ В znamená skupinu —CH='0H—.
3. 3. Způsoib podle bodu 2, vyznačující se tím·, že se redukce· provádí katalyticky aktivovaným vodíkem.
4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím·, že se používá kovového· katalyzátoru, s výhodou paládia na^; aktivním uhlí.
5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde A—B znamená skupinu

   -c-w₂H ĎH podrobí redukční dehydrataci.
6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se redukční dehydratace provádí chemickým dehydratačním redukčním činidlem!.
7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se jako dehydratačního redukčního činidla používá kyselina mravenčí.
8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se к výrobě adlčních solí s kyselinami vinkan nechá reagovat s anorganickou kyselinou, zejména s kyselinou chlorovodíkovou.
9. 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se к výrobě kvartérních solí vinkan nechá reagovat s alkylhalogenidem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, zejména s methyljodidem.