DE2733064B2 - Vincan, seine Säureadditionssalze, solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Description

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worin A ~ B die Gruppe der Formel
H H

darstellt,
reduziert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin A ~ B die Gruppe der Formel

-C-CH₂-

H OH

darstellt,

einer reduktiven Dehydratisierung unterwirft
und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Vincan der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweise ein erhaltenes Säureadditionssalz des Vincans in die freie Base der seine Säureadditionssalze, solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen kommen in der Natur nicht vor.

Die Säureadditionssalze des Vincans sind vorzugsweise solche mit anorganischen Säuren, insbesondere Halogenwasserstoffen. Sie können aber auch solche mit (II) organischen Säuren sein.

Ein besonders bevorzugtes Säureadditionssalz von Vincan ist Vincanhydrochlorid.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen Vincan und seine Säureadditionssalze haben wertvolle pharmakologische, insbesondere hämodynamische Eigenschaften.

Die hämodynamische Wirkung von Vincanhydrochlorid sowie die von Vincaminhydrochlorid als Vergleichssubstanz wurde an 8 narkotisierten Hunden untersucht Die Tiere wurden mit 30 mg/kg intravenös verabreichter 5-Äthyl-5-(l -methylbutyl)-barbitursäure narkotisiert; der genannte erfindungsgemäße Wirkstoff beziehungsweise die genannte Vergleichssubstanz wurde dann ebenfalls intravenös in Dosen von 1 mg/kg verabreicht Die untersuchten Eigenschaften und die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt; in dieser Tabelle sind die Durchschnittswerte von 8 Versuchen und die Streuungen, und zwar jeweils in auf den Ausgangswert bezogenen Prozenten, sowie die Ausgangswerte zusammengestellt

Tabelle 1

Parameter Änderung der Parameter±Streuung in %, bezogen auf die Ausgangswerte

3 Minuten nach der 5 Minuten 10 Minuten 15 Minuten

Verabreichung von nach der Ver- nach der Ver- nach der Ver

abreichung abreichung abreichung

Ausgangswerte

Vincanhydrochlorid

Vincaminhydrochlorid

Vincan- Vincamin- Vincan

hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid

Vincanhydrochlorid

Vincanhydrochlorid

Arterieller
Blutdruck

Pulszahl

+ 4,1 ±3,8 -12,6±4,5 +2,4±3,0 +2,2±4,0 -O,»±l,0

+ 0,6±9,3 -103±4i -9,2±2,2 -9,0±l,8 -11,2±4,2

142 151

± 63 mm Hg ± 5,9 mm Hg

173

±16.3 min-'

165

±17.2 min-¹

Fortsetzung

Parameter	Änderung der Parameter±Streuung >.n %, bezogen auf die Ausgangswerte	5 Minuten	10 Minuten	15 Minuten	Ausgangswerte	Vincaminhydro
	3 Minuten nach der	nach der Ver	nach der Ver	nach der Ver	Vincanhydro	chlorid
	Verabreichung von	abreichung	abreichung	abreichung	chlorid
		von	von	von
		Vincan	Vincan	Vincan-
	Vincan- Vincamin	hydrochlorid	hydrochlorid	hydrochlorid
	hydrochlorid hydrochlorid	+ 5,4 ±2,4	+8,1 ±42	+ 5,7±3,5		47,6 ±62 cmV
Durchblutung	+ 10,1 ±32 +32±l,0				53,9 ± 7,0 cmV	Minute
in der Arteria					Minute
carotis interna		-0,8±2,6	-4,6±2.6	-43±33		3,9±0,5 mm Hg
Gefißwider-	-9J5±2J& -102±3,l				3,0±0,4mmHg	pro cmVMinute
stand in der					pro cmVMinute
Arteria carotis
interna		-0,9 ±4^	-3,4±32	+ 2,0±4,0		48,3 ± 5,9 cmV
Durchblutung	-8,0±18,3 + 18,5±9,8				47,7 ±62 cmV	Minute
in der Arteria					Minute
femoralis		+03±43	+4,7 ±3,6	+ Oß ±4,0		33±0,6mmHg
Gefäß wider	+4,4±83 -21,0±ll,O				33±0,4mmHg	pro cmVMinute
stand in der					pro cmVMinute
Arteria femoralis

Aus der obigen Tabelle 1 geht eindeutig hervor, daß das Vincanhydrochlorid die Pulszahl herabsetzt und eine etwa 5 bis 10%ige gefäßerweiternde beziehungsweise vasodilatatorische Wirkung auf das Gehirngefäßgebiet beziehungsweise cerebraie Gefäßgebiet hat, wobei diese viel besser als die der Vergleichssubstanz ist

In der folgenden Tabelle 2 sind die Toxizitätswerte von Vincanhydrochlorid und der Vergleichssubstanz Vincaminhydrochlorid zusammengestellt

Tabelle 2 Verbindung

Toxizität

Intravenöser LD_M-Wert an Mäusen

in mg/kg

(Konficienzintervall)

Vincanhydrochlorid 98,0 Vincaminhydrochlorid 72,3

Aus der obigen Tabelle 2 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung auch hinsichtlich der Toxizität der Vergleichssubstanz überlegen ist

Die wirksamen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei intravenöser oder peroraler so Verabreichung im allgemeinen 1 bis 5 mg/kg. Diese wirksame Dosis ist auf 1 Tag berechnet und kann auf einmal oder während des Tages in mehreren untereinander gleichen Teildosen verabreicht werden. Die im gegebenen Fall vorteilhafteste Dosierung kann jeweils auf Grund des Zustandes des Patienten und der Erfahrungen des Arztes bestimmt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe zusammen mit üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder sonstigen pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Arzneimittelpräparaten zur parenteralen oder enteralen Verabreichung vorliegen. Beispiele für Trägerstoffe sind Wasser, Gelatine, Milchzucker (Lactose), Stärke, Pektine, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Pflanzenöle, wie Erdnußöl und Olivenöl, Gummi arabicum, Traganth, Polyalkylenglykole und Vaseline. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in den üblichen Anwendungsformen, wie in fester Anwendungsform, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Zäpfchen, oder in flüssiger Anwendungsform, z. B. als ölige oder wäßrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, weiche Gelatinekapseln und injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen, vorliegen. Solche Ar^neimittelpräparate können auch verschiedene pharmazeutische Hilfsstoffe, z. B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren und Aromastoffe, enthalten.

Das erfindungsgemäße Vincan als Wirkstoff kann auch als Salz mit Embon- beziehungsweise Pamoasäure vorliegen, wodurch eine dauerhaftere Wirkung erzielt werden kann. Salze mit Dioctylsulfobernsteinsäure 35 beziehungsweise Laurylsulfonsäure können bei peroral zu verabreichenden erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten den bitteren Geschmack des erfindungsgemäßen Wirkstoffes beseitigen. Ferner können die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate an-40 organische Salze, z. B. Monoammoniumphosphat oder (87,3 ein Monoalkaliphosphat, welche bei peroraler Verab-

bis 110,0) reichung die Bildung von stabilen Lösungen begünsti-

(65,6 gen, enthalten. Gegebenenfalls kann der erfindungsge-

bis 79,9) mäße Wirkstoff auch ein Alkylsulfonat- oder 2-K.eto-

glutaratsäureadditionssalz des Vincans sein.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate werden vorteilhaft in zur beabsichtigten therapeutischen Anwendung geeigneten Dosierungseinheiten hergestellt Diese Arzneimittelpräparate können in üblicher Weise, z. B. durch Mahlen, Sieben, Mischen, Granulieren, Pressen beziehungsweise Lösen, zubereitet werden und können gegebenenfalls auch weiteren in der pharmazeutischen Industrie üblichen Behandlungen unterworfen, beispielsweise sterilisiert, werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin A ~ B die Gruppe der Formel
H H

I I —c=c—

darstellt,
reduziert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel !I
worin A ~ B die Gruppe der Formel

—C—CH,-

OH

darstellt,

einer reduktiven Dehydratisierung unterwirft
und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Vincan der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt beziehungsweise ein erhaltenes Säureadditionssalz des Vincans in die freie Base der Formel I und/oder in ein anderes Säureadditionssalz überfuhrt

Die Reduktion des Vincamine gemäß der Verfahrensweise a) kann mit beliebigen, zur Hydrierung der vorliegenden Doppelbindung fähigen Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Zweckmäßig wird diese Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt Bei der Durchführung der Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff kann als Katalysator vorteilhaft ein Metallkatalysator, wie Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Kobalt, Chrom, Zink, Molybdän oder Wolfram, eingesetzt werden; es können aber auch Oxyde oder Sulfide solcher Metalle verwendet werden. Auch können die Metalle, besonders im Falle von Edelmetallen, in der auf die Oberfläche eines Trägers aufgebrachten Form als Katalysatoren verwendet werden. Als solche Träger kommen z. B. Kohle, insbesondere Aktivkohle, sowie ferner Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd und Erdalkalimetallsulfate und -carbonate in Betracht. Die Verwendung von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator erwies sich als besonders vorteilhaft Die katalytische Hydrierung wird vorteilhaft in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Alkohol, durchgeführt. Die bei der katalytischen Hydrierung angewandten Reaktionstemperatur, Druck und Reaktionsdauer sind nicht von ausschlaggebender Bedeutung, vorteilhaft wird jedoch bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck gearbeitet und die Hydrierung bis zur Aufnahme der berechneten Menge (1 Mol) Wasserstoff fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch kann dann in der üblichen Weise, z. B. durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates, aufgearbeitet werden. Als Verdampfungsrückstand wird das gewünschte Vincan in kric'alliner Form erhalten.

Die reduktive Dehydratisierung des Vincanols gemäß der Verfahrensweise b) kann ebenfalls unter Verwendung von beliebigen, zur Reduktion der vorübergehend gebildeten Doppelbindung fähigen Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Zweckmäßig wird diese reduktive Dehydratisierung mit einem chemischen dehydratisierenden Reduktionsmittel durchgeführt.

Als chemisches dehydratisierendes Reduktionsmittel wird vorzugsweise Ameisensäure eingesetzt. Bei der Reduktion mit Ameisensäure ist die erste Stufe eine Dehydratisierung, worauf dann die so entstandene Doppelbindung reduziert wird; das durch die Dehydratisierung entstandene Zwischenprodukt wird aber aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, und so tritt sofort eine Hydrierung ein. Die Verfahrensweise b) wird zweckmäßig wie folgt durchgeführt Das als Ausgangsstoff eingesetzte Vincanol wird mit Ameisensäure, vorteilhaft mit 80%iger Ameisensäure, versetzt und das Gemisch wird 0,5 bis 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Dann wird das Reaktionsgemisch in bekannter Weise aufgearbeitet zum Beispiel in der Weise, daß ein Teil der überschüssigen Ameisensäure unter

ίο vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Eiswasser eingegossen und das Gemisch mit einer verdünnten wäßrigen Lösung einer Base, zum Beispiel mit verdünnter Natronlauge, schwach alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel _:inem Halogenkohlenwasserstoff, vorteilhaft einem aliphatischen Chlorkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform, extrahiert wird.
Das erfindungsgemäße Vincan der Formel I ist eine kristalline Verbindung, welche erforderlichenfalls durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden kann. Als Lösungsmittel können für diesen Zweck Äther, zum Beispiel Diäthyläther, verwendet werden.

Die Überführung des Vincanes in die entsprechenden Säureadditionssalze durch Umsetzen mit verschiedenen Säuren wird vorzugsweise in Lösungsmitteln, zum Beispiel aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, durchgeführt. Die erhaltenen Säureadditionssalze sind meistens kristalline gut identifizierbare Substanzen.

jo Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens können wie folgt hergestellt werden:

Vincamenin kann aus Vincaminsäure oder aus Vincanol in der Weise hergestellt werden, daß die Vincaminsäure dehydratisiert und decarboxyliert beziehungsweise das Vincanol dehydratisiert wird.

Vincanol kann nach HU 1 57 687 aus Vincamin durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden 2,78 g (0,1 Mol) Vincamenin in 20 cm³ absolutem Äthanol gelöst, die Lösung zu 1,0 g eines Palladiumkohle-Katalysators (5% Palladium auf Aktivkohle), welcher in 20 cm³ Äthanol vorhydriert worden war, gegossen und Wasserstoff eingeleitet In etwa 5 Stunden wurde die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen, und die Hydrierung kam zum Stillstand. Der

so Katalysator wurde abfiltriert und mit 3x10 cm³ absolutem Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft; der erhaltene ölige Rückstand erstarrte beim Stehen im Kühlschrank.
So wurden 2.8 g (100% der Theorie) rohes Vincan erhalten.

Dieses Rohprodukt konnte aus der 3fachen Menge Aceton gut umkristallisiert werden. Beim Umkristallisieren aus Aceton wurden als erstes Produkt 1,8 g reines Vincan erhalten; durch Eindampfen der Mutterlauge konnte noch weiteres kristallines Produkt erhalten werden.

Das reine Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 75 bis 76°C und einen /α/?-Wert von +2° (1%, in Chloroform).

B e i s ρ i e 1 2

Es wurde 1,0 g nach Beispiel 1 hergestelltes Vincan in 5 cm³ Äther gelöst und mit 1,78 cm³ einer 2molaren

äthanolischen Chlorwasserstofflösung ( = 0,13 g Chlorwasserstoff) versetzt. Durch Zugabe von 40 cm³ Äther wurde das Vincanhydrochlorid aus dem Reaktionsgemisch gefällt.
Ausbeute: 1,1 g. Schmelzpunkt: 246 bis 247°C.

Analyse für C₉H₂₄N₂ · HCl:

Berechnet: C 72,02, H 7,94, N 9,83%;
gefunden: C 72,15, H 7,93, N 9,10%.

Beispiel 3

Es wurden 1,47 g (0,005 Mol) Vincanol in 8 g 80%iger Ameisensäure 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde der Säureüberschuß unter Vakuum teilweise abgedampft und der Rückstand in Eiswasser \=> eingegossen. Die erhaltene Lösung wurde mit einer wäßrigen η Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8 bis 9 eingestellt und dann 4- bis 5mal mit Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft.

So wurden 1,20 g öliges Produkt erhalten, welches dann in Aceton gelöst und stehengelassen wurde. Am nächsten Tag wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet So wurde 0,60 g Vincan mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 74° C erhalten.

Beispiel 4

Zur Herstellung von Vincanhydrochlorid als Wirkstoff enthaltenden Tabletten wurden die folgenden Bestandteile eingesetzt:

Vincanhydrochlorid	5g
Gelatine	3g
Magnesiumstearat	2g
Talk	5g
Kartoffelstärke	40 g
Milchzucker	95 g

Das Vincanhydrochlorid wurde mit ³A der Kartoffelstärkemenge und mit der ganzen Menge des Milchzuckers vermischt, und das homogene Gemisch wurde mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine verknetet, granuliert und getrocknet. Das trockene Granulat wurde mit dem Talk, dem restlichen Teil der Kartoffelstärke und dem Magnesiumstearat vermischt, und aus diesem Gemisch wurden 1000 Tabletten von je 150 mg gepreßt. Die Tabletten konnten zur Erleichterung der Dosierung mit Teilkerben versehen werden.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Vincan der Formel

Formel I und/oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt

10

sowie seine Säureadditionssalze.

2. Vincanhydrochlorid.

3. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstorfen und/oder anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

In der nicht vorveröffentlichten DE-OS 27 03 920 ist ein breiter Bereich von Alkaloiden vom Vincamintyp, der auch Vincan mit umf aBt, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel beansprucht, Vincan beziehungsweise seine Säureadditionssalze, deren Herstellung und die zugehörigen Arzneimittel sind jedoch nicht genannt

Gegenstand der Erfindung sind Vincan der Formel