DE3026584A1 - 10-halogen-14-oxon-15-hydroxy-e-homoeburnanderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
10-halogen-14-oxon-15-hydroxy-e-homoeburnanderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
DR. STEPHAN G. BESZfDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
POSTFA3O2B58.4
MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland
Konto-Nr. 1 368 71
Bankkonto-Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-lnderedorf (BLZ 700 515 40}
(VIA Bayerische Landesbank Girozentrale, München)
P 1 367
zur Patentanmeldung
RICHTER GEDEOE" VEGYESZETI GYAR R.T.
Budapest, Ungarn
betreffend
IQ-Halogen-^-oxo-i^-hydroxy-E-homoeburnanderivate,
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthalten-
de Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 10-Halogen-14-oxo-15-
-hydroxy-E-homoeburnanderivate und ihre Säureadditionssalze einschließlich, der epimeren Formen und optisch
aktiven Antipoden, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche
- r-
mit blutgefäßerweiternder Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische, insbesondere blutgefäßerweiternde, Wirkungen
aufweisende neue IO-Halogen-14-oxo-E-homoeburnanderivate,
ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind IO-Halogen-14—oxo-15-
-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel
HO
worin
E für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
X ein Halogenatom bedeutet,
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302655.4
sowie ihre ßäureadditionssalze einschließlich, der epimeren
Formen und optisch aktiven Antipoden.
Der Alkylrest, für den R steht, kann geradkettig oder verzweigt, beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylrest, sein.
.Vorzugsweise ist er ein solcher mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen,
insbesondere ein Äthyl- oder n-Butylrest.
Das Halogenatom, für welches X steht, kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein. Vorzugsweise ist es Brom
oder Chlor, insbesondere das erstere. r;
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung
ist 10-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3o^H,
Als erfindungsgemäße Säureadditionssalze der 10-Halogen—14-OXO-15—hydroxy-E-homoeburnanderivate der
allgemeinen Formel I kommen vor allem die mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren in Frage. Beispiele sind solche mit
anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoff säure, zum Beispiel Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure, Überhalogensäuren, zum Beispiel Überchlorsäure, organischen Carbonsäuren,
wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Salicylsäure,
Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure und p-Aminosaiicylsäure,
Alkyl sulfonsäuren, wie Methansulf onsäure und Äthansulfonsäure, cycloaliphatischen Sulfonsäuren,
wie Cyclohexylsulf onsäure, Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfpnsäure,
Naphthalinsulfonsäuren und SuIf anil säure,
und Aminosäuren, wie Asparaginsäure und Glutaminsäure.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
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-^- 302653A
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß^racemische öded^ optisch
aktive 9-Halogen-1-alkyl-1-[2'-hydroxy-2'-(alkoxycarbonyl)-
-äthyll-i^^^^^^b-octahydroindolo^^-alchinolizinderivate
der allgemeinen Formel
OH
R und X wie oben festgelegt sind
und
Rx, für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht,
beziehungsweise Säureadditionssalze derselben mit starken
Basen behandelt werden und in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen racemischen beziehungsweise
optisch aktiven 10-Halogen-14~oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden und/oder gegebenenfalls
eine Trennung der erhaltenen racemischen beziehungsweise -optisch aktiven lO-Halogen-i^-oxo-iß-kydroxy-E-
-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I
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• _g-
beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen in die epimeren Formen und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der
erhaltenen racemischen IO-Halogen-14·-oxo-i^-hydiOxy-E-
-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen in die optisch
aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen
wird beziehungsweise werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können als starke
Basen zum Beispiel Alkalialkoholate, wie Natriummethylat,
Natriumäthylat, Natriumtert.-butylat und Kaliumtert.-butylat,
und Alkalihydride, wie Natriumhydrid, sowie ferner Alkaliamide, wie Natriumamid und Kaliumamid_,
und Alkalidialkylamide, wie Lithiumdiisopropylamid, verwendet
werden. Die Verwendung von Alkalialkohol at en ist bevorzugt.
Die Behandlung mit den starken Basen wird vorteilhaft in inerten aprotonischen (aprotischen) apolaren organischen
Lösungsmitteln durchgeführt. Beispiele für solche Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol, Toluol und Xylol.
Die Behandlung mit den starken Basen wird vorzugsweise bei einer in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten
Lösungsmittels liegenden Temperatur vorgenommen.
Die als Produkte dieser Umsetzung erhaltenen 10-Halogen-14-oxo-15-liyclroxy-E-homoeburnanderivate der
allgemeinen Formel I sind Gemische der 15-epim-eren Formen.
Diese Gemische können, gegebenenfalls nach ihrer Überführung in Säureadditionssalze, in die Epimere getrennt
werden. Dies kann zweckmäßig mittels präparativer Dünnschichtchromatographie erfolgen. Für die letztere wird
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als Adsorbens vorzugsweise ein Silicagel, wie Silicagel Merck ^^^-+^ββ * verwendet und als Fließmittel kommen
verschiedene Lösungsmittelkombinationen in Frage.
Die erfindungsgemäßen lO-Halogen-IA-oxo-i^-hydroxy-
-E-homoeburnanderivate beziehungsweise Säureadditionssalze derselben sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur
Herstellung von anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen, zum Beispiel 10-Halogenvincaminsäureestern und
neuen IO-Halogenvincam-14-onderivaten. Wenn die erfindungsgemäßen
10-Halogen-14-oxo-15-kydroxy-E-homoeburnanderivate
beziehungsweise Säureadditionssalze derselben zur Weiterumsetzung zu diesen vorgesehen sind, äst eine
Trennung der Epimere voneinander nicht erforderlich, da bei der nachfolgenden Weiterumsetzung das 15-Epimerzentrum
sowieso zu existieren aufhört.
Die als Eacemate erhaltenen erfindungsgemäßen 10-Halogen-'l4-oxo-'15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der
allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben können in an sich bekannter Weise in ihre
optischen Antipoden gespalten werden. Zur Herstellung optisch aktiver lO-Halogen-i^—oxo-^-hydroxy-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze kann jedoch auch von optisch
aktiven 9-Halogen-1-alkyl-1-[2· -hydroxy-21 -(alkoxycarbonyl)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivaten
der allgemeinen Formel II beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben ausgegangen werden.
Gegebenenfalls können die erhaltenen erfindungsgemäßen 10-Halogen-14—oxo-15-kydroxy-E-homoeburnanderivate der
allgemeinen Formel I und Säureadditionssalze derselben
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in Form von Racematen oder optisch aktiven Antipoden beziehungsweise
Epimergemischen oder Epimeren weitergereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren. Die
Wahl der Lösungsmittel für das Umkristallisieren hängt von den Löslichkeits- und Kristallisiereigenschaften der
jeweiligen Verbindung ab.
Die 10-Halogen-/l4-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben werden erfindungsgemäß in gut identifizierbarer Form erhalten. Ihre Struktur wurde durch die
Lage der Banden der charakteristischen Gruppen im Ultrarotspektrum,
durch die Signale des magnetischen J£ernresonanzspektrums
(HMR-Signale) und durch die Werte des
Massenspektrums eindeutig bestätigt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 9-Halogen-1-alkyl-
-1 - [ 2 · -hydroxy-2' - ( alkoxycarbonyl) -äthyl] -1,2,3,4,6,7,12,12b-
-octahydroindolo[2,3-a] chinolizinderivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise Säureadditionssalze derselben
können nach dem in der nicht vorveröffentlichten deutschen Patentanmeldung P 29 50 4-26.7 beschriebenen Verfahren hergestellt
worden sein. Das Wesen dieses Verfahrens besteht darin, daß 1 -Alkyl-9-halogen-i ,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-
-indolo[2,3-a]chinolizinderivate mit 2-Aeyloxyacrylsäurealkylestern
umgesetzt und die erhaltenen 1-Alkyl-1- -[2'-(acyloxy)-2'-alkoxycarbonyl)-äthyl]-9-halogen-
-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinderivate
entweder zuerst reduziert und dann desacyliert oder zuerst desacyliert und dann reduziert werden.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise
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zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder
Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie
bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere blutgefäßerweiternde, Wirkungen.
Die Untersuchung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Blutkreislauf wurde an mit Chloraloseurethan
narkotisierten Hunden vorgenommen. Es wurden die folgenden Parameter gemessen:
Arterieller Blutdruck (MABP) in mm Hgj
Pulszahl (HR) in Minute"1 j
Blutströmung in der Arteria carotis interna (CBi1)
55 —Ί in cnr . Minute j
Gefäßwiderstand in der Arteria carotis interna (CVR)
. mm Hg .Minute
. mm Hg .Minute
Blutströmung in der Arteria femoralis (FBF)
■Ύ _Λ
in cm-' . Minute j und
Gefäßwiderstand in der Arteria femoralis (FVR)
• mm Hr .Minute
cnr
/Gefäßwiderstand Arterieller Blutdruck
Blutströmung in der laetreTfenden BlutbahnJ.
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Die jeweilige Substanz wurde in wäßriger Lösung in einer
Dosis von Λ mg/kg Körpergewicht intravenös verabreicht.
Je Substanz wurden 5 bis 6 Versuche durchgeführt. In der
folgenden Tabelle 1 sind die den Blutkreislauf betreffenden Werte einer erfindungsgemäßen Verbindung (Teil A) und der
anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz gleicher Wirkungsrichtung Vincamin (Teil B) zusammengestellt. In
dieser bedeutet die Zahl vor dem Zeichen - jeweils den Durchschnittswert und die Zahl nach diesem die Abweichung
vom Durchschnittswert.
- 10 -
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ca
ο
ο
ο
ο
- 10 -Tabelle 1
Wirkung von 10-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoet>urnan(3<:<H;'17i'G2^5^
auf den Blutkreislauf
Wirkung, von Vincamin (Vergleichssubstanz) auf den Blutkreislauf
| Parameter | Behandlung | Blindversuch | Unterschied | Behandlung | i | 112 i 6,1 | Blindversuch | Unterschied |
| mit | in | mit | in | |||||
| IO-Brom-14-oxo- | ' Ji | Vincamin | 165 ± IS | % | ||||
| -15-hydroxy-E- | bei der Behandlung | bei der Behandlung | ||||||
| -homoebur- | mit | mit | ||||||
| XBcteKL, 17^2H1-) | 10-Brom-14-oxo-15- | 40,8 ± 8,5 | Vincamin | |||||
| -hydroxy -E-homoebur- | ^Vergleichssubstanz] | |||||||
| nan(3oiH, 17OtC2H5) | gegenüber dem | |||||||
| gegenüber dem | Blindversuch | |||||||
| • | Bündversuch | |||||||
| Arterieller Bhib- | ||||||||
| druck (MABP) | 132 i 9,8 | 146 i 6,8 | -9,6 | 131 i 5,2 | -14,5 | |||
| in mn Hg | ||||||||
| Pulszahl (HE) | 139 - 11 | 148 i 16 | -6,1 | 181 ±. 19 | -8,8 | |||
| in Minute" | ||||||||
| Blutströmung in | ||||||||
| der Arteria | 74,0 ί 13 | 61,2 ± 13' | +21,2 | 39,2 ± 8,6 | +4,1 | |||
| carotis interoa (pB$ | ||||||||
| in cm' . Minute" | ||||||||
- 11 -
CD NJ)
cn cn 00
- 11 .-Fortsetzung der Tabelle
| Parameter | • | Behandlung | Blindversuch | Unterschied | Behandlung | Blindversuch | Unterschied |
| mit | in | mit | in | ||||
| IO-Brom-14-oxo- | % | Vincamin | % | ||||
| GefäBwiderstand | -15-hydroxy-E- | bei der Behandlung | bei der Behandlung | ||||
| in der Arteria | -homoebur- | mit | mit | ||||
| carotis interne (CVH) | nan(3ctH, 17AJ2H5) | 10-Brom-14-oxo-15- | Vincamin | ||||
| ^n mm Hp; . Minute | —hydroxy -E—homoebur— | [Vergleichssubstanz] | |||||
| cm^ | nan( 3CtH117CtCgHc) | gegenüber dem | |||||
| Blutströmung in | gegenüber dem | Blindversuch | |||||
| der Arteria | Blindversuch | ||||||
| femoralis (FBF) | |||||||
| in cm* . Minute" | |||||||
| GefäBwiderstand | 1,78 ± 0,29 | 2,38 + 0,52 | -25,2 | 2,74 + 0,52 | 3,35 ± 0,56 | -18,2 | |
| in der Arteria | • | ||||||
| femoralia (FVH) | |||||||
| j_ mm Hr . Minute | |||||||
| cur | 37,2 i 7,6 , | 37,0 ± 7,8 | +0,5 | 42,8 1 7,4 | 35,9 ± 7,2 | +19,2 | |
| 3,55 ί 0,57 | 3,94 ί 0,61 | -9,9 | 2,61 ί 0,53 | 3,65 t 0,58 | -28,5 | ||
O NJ CO
-4S-
Aus den Daten der obigen Tabelle 1 geht hervor, daß "
das erfindungsgemäße 10-Brom-14~oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan(3otH,-iPcrtCoH,-)
an narkotisierten Hunden in einer intravenösen Dosis von 1 mg/kg den Blutdruck und die Pulszahl
kaum beeinflußte, das heißt seine systemische Wirkung auf den Kreislauf in vorteilhafter Weise gering ist.
Im Gefäßgebiet der Arteria carotis verursachte diese Verbindung eine 21,2%-ige Durchblutungssteigerung (21,2%-ige
Erhöhung der Blutströmung) bei einer 25%-igen Blutgefäßerweiterung
(25%-igen Verminderung des Blutgefäßwiderstandes). Besonders vorteilhaft ist es dabei, daß die
erfindungsgemäße Verbindung praktisch keine andere Wirkung auf den Kreislauf ausübte. Dagegen verursacht die
Vergleichssubstanz Vincamin nur die sehr viel geringere Durchblutungssteigerung von 4,1% bei der geringeren Blutgefäßerweiterung
von nur 18,2%, wobei noch dazu die unerwünschten anderen Wirkungen auf den Kreislauf, wie den
arteriellen Blutdruck, stärker sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also in der blutgefäßerweiternden Wirkung der Vergleichssubstanz
überlegen. Daher können sie in der Therapie vorteilhaft angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe zusammen mit in der Pharmazie üblichen nicht
toxischen inerten festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen in Form von Arzneimittelpräparaten
zur parenteralen oder enteralen Verabreichung vorliegen. Beispiele für Trägerstoffe sind Wasser, Gelatine, Milchzucker
(Lactose), Stärke, Pektine, Magnesiumstearat,
Stearinsäure, Talk und Pflanzenöle, wie Erdnußöl und Olivenöl. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
können in den üblichen Anwendungsformen, wie in fester Anwendungsform, zum Beispiel als runde oder eckige
- 13 -
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Tabletten, Dragees, Kapseln, wie harte Gelatinekapseln oder Pillen, oder in flüssiger Anwendungsform, zum Beispiel
als ölige oder wäßrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, weiche Gelatinekapseln, injizierbare ölige oder
wäßrige Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Die Menge des festen Trägerstoffes in einer Dosiseinheit kann innerhalb
weiter Grenzen variiert werden und beträgt vorzugsweise 0,025 bis 1 g. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
können gegebenenfalls auch die in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel,
Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer und/oder Geschmacks- und/oder Aromastoffe,
enthalten. Ferner können sie gegebenenfalls auch bekannte andere Verbindungen mit therapeutischer Wirkung
enthalten· Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate sind vorzugsweise in Dosiseinheiten, welche für die gewünschte
Verabreichungsform geeignet sind, zubereitet. Sie können nach üblichen bekannten Verfahrensweisen der
Pharmazie, zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren, Pressen beziehungsweise Lösen, zubereitet werden und gegebenenfalls
auch weiteren, in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgangen, zum Beispiel dem
Sterilisieren, unterworfen werden.
Wie bereits erwähnt sind die erfindungsgemäßen lO-Halogen-i^-oxo-i^-kydroxy-E-homoeburnanderivate der
allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen lO-Halogenvincam-i^—onderivaten. Diese haben
die allgemeine Formel
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III
worin E und X wie oben festgelegt sind, wobei auch die
Bevorzugungen dieselben sind. Die Weiterumsetzung der erfindungsgemäßen 10-Halogen-14-oxo-15-b.ydroxy-E~h.omoeburnanderivate
der allgemeinen Formel I zu diesen 10-Halogenvincam-14-onderivaten
der allgemeinen Formel III kann in der Weise erfolgen, daß erfindungsgemäße racemische oder
optisch aktive 10-Halogen-14-oxo-15-tiydroxy-E-homoeburnanderivate
der allgemeinen Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben, gegebenenfalls nach Trennung der
Epimere, mit Oxydationsmitteln oxydiert werden und in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen
racemischen beziehungsweise optisch aktiven 10-Halogenvincam-14-onderivate
der allgemeinen Formel III in Säureadditionssalze überführt werden oder gegebenenfalls die
erhaltenen racemischen beziehungsweise optisch aktiven Säureadditionssalze der 10-Halogenvincam-14-onderivate
der allgemeinen Formel III in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel III oder in andere Salze überführt
werden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen IO-Halogenvincam-14-onderivate der
allgemeinen Formel III beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen in die optisch aktiven Antipoden beziehungsweise
eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird. Als Oxydationsmittel
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werden vorzugsweise aktive Oxydationsmittel, insbesondere aktives Mangandioxyd, die vorteilhaft auf Trägerstoffe
mit großer Oberfläche, zum Beispiel auf Kieselgur (Celite),
aufgebracht sind (vergleiche Tetrahedron J52 [1977]» 1 8O5),
verwendet. Diese Oxydation kann vorteilhaft in in Bezug auf die Reaktion inerten aprotonischen (aprotischen)
apolaren Lösungsmitteln durchgeführt werden. Beispiele für solche Lösungsmittel sind, gegebenenfalls halogensubstituierte,
aliphatisch« Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan und Dichloräthan, aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Toluol und Xylol, und cyclische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Die Oxydation kann zweckmäßig
bei mäßig erhöhten Temperaturen, wie etwa bei HQ-. bis 140°C,
vorzugsweise bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Die erhaltenen
IO-Halogenvincam-14-onderivate der allgemeinen Formel III
können durch Umsetzen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden. Hierzu können beispielsweise
die folgenden Säuren verwendet werden: anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, zum Beispiel
Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Überhalogensäuren, zum Beispiel Überchiorsäure, organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,
Ascorbinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Apfelsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure,
p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure und p-Aminosalicylsäure, Alkylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure und
Äthansulfonsäure, cycloaliphatische SuIfonsäure, wie
Cyclohexylsulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulf
onsäure, naphthalinsulfonsäuren und Sulf anil saure,
und Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure und N-Acetylglutaminsäure. Die
- 16 -
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Salzbildung kann in in Bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel aliphatischen
Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durchgeführt werden, und zwar in der Weise, daß die racemischen oder
optisch aktiven IO-Halogenvincam-14-onderivate der allgemeinen Formel III in Lösungsmitteln der genannten Art gelöst
werden und zu diesen Lösungen die entsprechenden Säuren oder ihre Lösungen in Lösungsmitteln, zweckmäßig
denselben wie die für die racemischen oder optisch aktiven IO-Halogenvincam-14-onderivate der allgemeinen Formel III,
so lange zugesetzt werden, bis das Gemisch eine schwach saure Reaktion (etwa einen pH-Wert von 5 bis 6) zeigt. Das
auf diese Weise gefällte Säureadditionssalz kann.dann zum Beispiel durch Filtrieren isoliert werden. Die Racemate
der erhaltenen IO-Halogenvincam-14-onderivate der allgemeinen Formel III beziehungsweise Säureadditionssalze derselben
können in an sich bekannter Weise in ihre optisch aktiven Antipoden gespalten werden. Zur Herstellung optisch
aktiver IO-Halogenvincam-14-onderivate der allgemeinen Formal III beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze kann jedoch
auch von optisch aktiven 10-Halogen-14-oxo-15-hydroxy-
-E-homoeburnanderivaten der allgemeinen Formel I beziehungsweise
Säureadditionssalzen derselben ausgegangen werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen racemischen oder
optisch aktiven IO-Halogenvincam-14-onderivate der allgemeinen Formel III beziehungsweise Säureadditionssalze derselben
weitergereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren. Die Lösungsmittel für das Umkristallisieren
können den Löslichkeits- und Kristallisiereigenschaften der einzelnen Substanzen entsprechend gewählt werden. Vorteilhaft
können zum Beispiel aliphatische Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acetonitril verwendet werden.
Die IO-Halogenvincam-14-onderivate der allgemeinen Formel III beziehungsweise Säureadditionssalze derselben werden
in reiner gut identifizierbarer Form erhalten. Ihre
- 17 130019/0630
chemische Struktur wurde auch durch die Lage der Banden '
der charakteristischen Gruppen im UltrarotSpektrum und
durch die erhaltenen Werte des Massenspektrums eindeutig bestätigt.
Die Eigenschaften der als Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen 10-Halogenvincam-14~onderivate der
allgemeinen IOrmel III beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben dienenden erfindungsgemäßen 10-Halogen- -14-0X0-15-hydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen
Formel I beziehungsweise Säureadditionssalze derselben sind auch die Ursache für die überlegenen pharmakologischen,
insbesondere blutgefäßerweiternden, Wirkungen der IO-Halogenvincam-14-onderivate der allgemeinen
Formel III beziehungsweise Säureadditionssalze
derselben.
Die Untersuchung der Wirkung der "Verbindungen der allgemeinen Formel III auf den Blutkreislauf wurde an
mit Chloraloseurethan narkotisierten Hunden vorgenommen. Es wurden die folgenden Parameter gemessen.
- 18 -
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Arterieller Blutdruck (MABP) in mm Hg , >-.·
Pulszahl (HR) in Minute"1j
Blutströmung in der Arteria carotis interne (CBF) in cnr . Minute" j
Gefäßwiderstand in der Arteria carotis interna (CVR)
in Mi Hp; .Minute
cnr
cnr
Blutströmung in der Arteria femoralis (FBF) r--
in cm-^ . Minute" und
Gefäßwiderstand in der Arteria femoralis .(FVR)
• mm Hg .Minute
cnr
cnr
Blutströmung in der betreffenden Blutbahn L
Die jeweilige Substanz wurde in wäßriger Lösung in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht intravenös verabreicht.
Je Substanz wurden 5 bis 6 Versuche durchgeführt. In der folgenden Tabelle 2 sind die den Blutkreislauf betreffenden
Werte einer Verbindung der allgemeinen Formel III (Teil A) und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz gleicher
Wirkungsrichtung Vincamin (Teil B) zusammengestellt. In dieser bedeutet die Zahl vor dem Zeichen ± jeweils den Durchschnittswert
von den 5 bis 6 Messungen und die Zahl nach diesem die Abweichung vom Durchschnittswert.
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106 DACHAU bei MÜNCHEN
AM HEIDEWEG 2 TELEPHON: DACHAU 43 71
- 19 Tabelle
Wirkung von 10-Bromvincam-14-on-(3o(H,
auf den Blutkreislauf
25. Juli 1980
P 30 26 584.0
P 1 567
P 30 26 584.0
P 1 567
Wirkung von Vincamin (Vergleichssubstanz)
auf den Blutkreislauf
auf den Blutkreislauf
| Parameter |
Behandlung
mit 10-Bromvincam- |
Blindversuch | i 5,9 |
Unterschied
in >ei de»' Behandlung ipit 10-Biomvincam-14- -on-(3«K, 1^OtCgHc) gegenüber dem KUrKiv'erauca |
■ |
Behandlung
mit Vincamin |
6,1 | Blindversuch | i 5,2 |
Unterschied
in bei der Behandlung mit Vincamin [Vergleichssubstanz] gegenüber dem Blindversuch |
|
Arterieller
Blutdruck (MABP) in mm Hg |
140 ± 7,1 | 145 | * 15 | -3,4 | 1"12 ± | 15 | 131 | ±19 | -14,5 | |
|
Pulszahl (HB)
in Minute"1 |
154 ± 16 | 157 | ± 15 | -1,9 '" | 165 * | 8,5 | 181 | ± 8,6 | -8,8 | |
|
Blutströmung in
der Arteria csiatis iztxrr» (CBF) in cm' . Minute" |
75,8 ί 14 | 65,2 | +16,3 | 40,8 t | 39,2 | +4,1 | ||||
-8V
CD NJ)
cn cn oo
- 20 Fortsetzung der Tabelle 2
| Parameter | Behandlung | Bliadversuch | Unterschied | « | -4,5 | • | Behandlung | Slindversuch | Unterschied |
| mit | in | mit | in | ||||||
| 10-Bromyincam- | % | Vincamin | % | ||||||
| -14-o^ÖciH, IMCgL) | bei der Behandlung | bei der Behandlung | |||||||
| mit | mit , | ||||||||
| 10-Bromvincam-14— | Vincamin | ||||||||
| -οη-(3<*Η, IiUC2H5) | 'Vergleichsaubatanz] | ||||||||
| gegenüber dem | gegenüber dem | ||||||||
| Blindv er such | Blindversuch | ||||||||
| GefäBwiderstand | |||||||||
| in der Arteria | ζ I | ||||||||
| ccrrtis inten* (CVB) | 1,85 i 0,1? | 2,22 ± 0,36 | -16,7 ( | 2,74 i 0,52 | 3,35 ± 0,56 | -18,2 | |||
| ,·_ mm He . Minute | |||||||||
| cm" | |||||||||
| Blutströmung in | |||||||||
| der Arteria | 40,8 1 11 | 40,4 ± 11 | +1,0 | 42,8 ± 7.4 | 35.9 ± 7,2 | +19,2 | |||
| femoralis (FBF) | |||||||||
| in car . Minute" | |||||||||
| Gefäßwideretand | * | ||||||||
| in der Arteria | |||||||||
| feaoralia (FVH) | 3,43 ± 0,49 | 3,59 i 0,52 | 2,61 ί 0,53 | 3,65 ± 0,58 | -28,5 | ||||
| j_ na Hz . Minute | |||||||||
| CBS3 |
CD hO CT)
[ NACHGEREICHTJ
Aue den Daten der obigen Tabelle 2 geht hervor, daß
das 10-Bromvincam-i4-on-(5iiHt 16^C2H1-) der Formel III an
narkotisierten Hunden in einer intravenösen Dosis von 1 mg/kg den Blutdruck und die Pulszahl kaum beeinflußte,-,
das heißt seine systemische Wirkung auf den Kreislauf in vorteilhafter Weise gering ist. Im Gefäßgebiet der
Arteria carotis verursachte diese Verbindung eine 16,3%-iEe
Durchblutungssteigerung (16,3%-ige Erhöhung der Blutströmung)
bei einer 16,7%-iEen Blutgefäßerweiterung
(16,7%-igen Verminderung des Blutgefäßwiderstandes). Besonders
vorteilhaft ist es dabei, daß die genannte Verbindung der Formel III praktisch keine andere Wirkung auf
den Kreislauf ausübte. Dagegen verursacht die Vergleichssubstanz Vincamin nur die sehr viel geringere Durchblutungssteigerung
von 4,1$, wobei noch dazu die unerwünschten
anderen Wirkungen auf den Kreislauf, wie den arteriellen Blutdruck un4.,die Pulszahl, viel stärker
sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind also
• -.-in der blutgefäßerweiternden Wirkung der Vergleichssubstanz
überlegen. Daher können sie in der Therapie vorteilhaft angewandt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
naher erläutert.
Beispiel Λ 10-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan(3o&,
Es wurde zu einer Suspension von 3»O g (6,9 Millimol)
- 22 -
Es folgen Seiten 22 bis 25 der ursprünglichen Beschreibung
vom 14. Juli 1980
13 0019/0630
9-Brom-1o<-äthyl-1 ß-[ 2' -hydroxy-2 · - (me thoxycarbonyl) -äthyi] -1,2,3,4,5,6,7,12-octahydro-12boCH-indolo[2,3-a]chinolizin
in 200 cnr trockenem Toltfol und 2,8 cm* (2,6 g) Acetophenon
0,30 g (2,7 Millimol) Kalium-tert.-butylat zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde in einer Argonatmosphäre 4 Stunden lang unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln und
Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf O0C gekühlt und dann 4-mal mit je 30 cnr einer
kalten 2,5%-igen wäßrigen Schwefelsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden unter Kühlen mit
25%-igem wäßrigem Ammoniak auf den pH-Wert von 10 alkalisch
gemacht und dann 3-mal mit je 30 cnr Dichlormethan
extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, das Filtrat wurde unter
Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde aus 10 cnr Methanol umkristallisiert. So wurden 1,85 6 (66,6% der
Theorie) 10-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan(3otH,
produkt in Form des Epimergemisches mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 2080C erhalten.
Summenformel: C20H2^BrN2O2 (Molekulargewicht «= 403,33)
Das Epimergemisch wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie
in die einzelnen Epimere getrennt. Als Adsorbens diente eine Silicagelplatte ^254+366 mit
Abmessungen von 20 mm χ 20 mm χ 1,5 mm und als Fließmittel
wurde ein Gemisch von Benzol und Methanol im Volumverhältnis von 14 : .3 verwendet. Das Produkt wurde
mit Dichlormethan eluiert. Das Epimer A wurde aus 5 cnr
Methanol und das Epimer B aus 10 cnr Methanol umkristallisiert.
Aus dem oberen Fleck wurde 0,4 g [21,6% der Theorie, bezogen auf das Epimergemisch von 10-Brom-14-oxo-15~
-hydroxy-E-homoeburnan(3cfH, ^«tP^-c)] Epimer A von
- 23 130019/0630
10-Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan(3tfH, 17^C2H5) mit
einem Schmelzpunkt von 177 "bis 178°C gewonnen.
TJl tr ar ot sp ektrum
(in Kaliumbromid): *V„OV » 3 400 cm"1 (- OH) und
max ^1
1 660 cm"' (Amid-C - 0)
Massenspektrum
[MS] (m/e): 404, 403, 402, 401, 376, 360,
358, 3^7, 3^5, 332, 330,317,
315, 303, 301, 277, 275, 180,
167, 153 und 140 .
Aus dem unteren Fleck wurde 1,25 g [67,6% der Theorie,
bezogen auf das Epimer gemisch von 10-Brom-14-oxo-15-hydroxy-
-E-homoeburnan(3o(H, 170(U2Hc)] Epimer B von IO-Brom-14-oxo-
-15-hydroxy-E-homoeburnan(3fl(H, 170^2Hc) m^* einem Schmelzpunkt
von 214 bis 2160C gewonnen.
- 24 -
130019/0630
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid)
max
3 400 cm"1 (- OH) und 1 685 cm"1 (Amid-C « 0)
Massenspektrum [MS] (m/e):
404, 405, 402, 401, 376, 374,
360, 358, 347, 3^5, 332, 330,
303, 301, 277, 275, 180, 167, 153 und 140 .
Magnetisches Kernresonanzspektrum [NMR-Spektrum] (in Deuterochloroform):
2Γ- 0,96 (t, 3 H, - CH3),
7,39 "bis 8,24 (m, 3 H, aromatischer H) ,
C9 -. H = 7,51 ppm
0,2 Hz (para) ,
1 - H - 7,39 ppm
8,7 Hz (ortho)
8,7 Hz (ortho)
12
12
-H- 8,24 ppm
= 2,8 Hz (meta) .
Im folgenden Beispiel wird die Weiterumsetzung eines erfindungsgemäßen 10-Halogen-i4-oxo-15-hydroxy-E-homoeburnanderivates
zur Herstellung eines 10-Halogenvincam- -14-onderivates veranschaulicht.
130019/0630
Beispiel A
10-Bromvincam-14*-on-(3c<H,
10-Bromvincam-14*-on-(3c<H,
Es wurde 0,65 g (1,6 Millimol) wie im Beispiel 1 beschrieben
erhaltenes 10-Brom-1zl~oxo-15-hyd.roxy-E-homoeburnan-(3o(H,
170(C2Hc) in 50 cm^ Dichlormethan gelöst
und die Lösung wurde mit 10,7 g auf Kieselgur gefälltem
aktivem Mangandioxyd versetzt und 5 Stunden lang unter
ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde
die Suspension filtriert, der Peststoff auf dem Filter mit Dichlormethan gewaschen und das mit den Waschflüssigkeiten
vereinigte Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus 10 cnr Methanol
kristallisiert. So wurde 0,40 g (67% der Theorie) weißes,
kristallines 10-Bromvincam-14-on-(3°iH, 160(C2Hc) mit einem
Schmelzpunkt von I9I bis 192°C erhalten.
Summenformel: C^gH^BrlLjO (Molekulargewicht = 373,3) .
Ultrarotspektrum
(in Kaliumbromid): Ymax = 1 710 cm"'1 (Amid-C = O)
Massenspektrum
[MS] (m/e): 374, 373, 372, 371, 317, 315,
304, 302, 293, 264, 260, 258,
195, 180, 139, 41 .
Patentansprüche
130019/0630
Claims (7)
- Patentansprüche-i^-oxo-15-liydroxy-E~liomoeb\irnanderivate der allgemeinen FormelHOwormR für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht undX ein Halogenatom bedeutet,sowie ihre Säureadditionssalze einschließlich der epimeren Formen und optisch aktiven Antipoden.
- 2.) lO-Halogen-i^oxo-i^-hydroxy-E-homoeburnanderivate nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Äthyl- oder n-Butylrest, ist.
- 3.) lO-Halogen-i^oxo-i^-hydroxy-E-homoeburnanderivate nach Anspruch Λ oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom, für welches X steht, Brom oder Chlor ist.- 27 -130019/0630
- 4.) 10-Brom-14-0X0-15-hydr oxy-E-homo eburnan-( 3o(B,
- 5.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man U) "l1h-iH -racemische oder optisch aktive 9-Halogen-1-alkyl-1- - [ 2 · -hydroxy-2' - ( alkoxyc arb onyl) -äthyl] -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate der allgemeinen Formeli't r **■<■·.<£II ,
sz t? O Ti as C Js SZ O (8 ■ C worxnR und X wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt sind undR1 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,beziehungsweise Säureadditionssalze derselben mit starken Basen behandelt und in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen racemischen beziehungsweise optisch aktiven 10-Halogen-14-oxo-15-hydroxy-E- -homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I mit- 28 -130019/0630- 3026564Säuren in Säureadditionssalze überführt und/oder gegebenenfalls eine Trennung der erhaltenen racemischen "beziehungsweise optisch aktiven IO-Halogen-14— -oxo-15-nydroxy-E-homoeburnanderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen in die epimeren Formen und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen 10-Halogen-14-oxo-15-liydroxy-E-homoeburnan-. derivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalζen in die optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt . ' : - 6.) Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkali alkohol at verwendet.
- 7.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.30019/0630
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|---|---|---|---|
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8101 | Request for examination as to novelty | ||
| 8180 | Miscellaneous part 1 |
Free format text: DIE BEZEICHNUNG LAUTET RICHTIG: 10-HALOGEN-14-OXO-15-HYDROXY-E-HOMOEBURNANDERIVATE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8130 | Withdrawal |