CH656384A5 - Neue eburnan-oxim-aether-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen. - Google Patents

Neue eburnan-oxim-aether-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen. Download PDF

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CH656384A5
CH656384A5 CH3565/83A CH356583A CH656384A5 CH 656384 A5 CH656384 A5 CH 656384A5 CH 3565/83 A CH3565/83 A CH 3565/83A CH 356583 A CH356583 A CH 356583A CH 656384 A5 CH656384 A5 CH 656384A5
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Lajos Szabo
Gyoergy Kalaus
Janos Sapi
Bela Kiss
Maria Balazs
Elemer Ezer
Egon Karpati
Laszlo Szporny
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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen razemischen und optisch aktiven Eburnan-oxim-äthern der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib worin die Bedeutung von R2 und seine auf das Wasserstoffatom in der 3-Stellung bezogene räumliche Stellung mit den oben angegebenen übereinstimmen, oder Säureadditionssalze davon alkyliert.
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N
\ Ib worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die räumliche Stellung des Wasserstoffatoms in der 3-Stellung n der Alkylgruppe R2 a,a und/oder ß,ß bzw. a,ß und/oder ß,a sein kann sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/ oder Ib werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man razemische oder optisch aktive Eburnan-oxim-derivate der allgemeinen Formeln IIa und/oder IIb
IIa
IIb worin die Bedeutung von R2 und seine auf das Wasserstoffatom in der 3-Stellung bezogene räumliche Stellung mit den unter den allgemeinen Formeln Ia und Ib angegebenen übereinstimmen, oder Säureadditionssalze davon alkyliert und gewünschtenfalls die erhaltenen razemischen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib in die optischen Antipoden zerlegt und/oder gewünschtenfalls die erhaltenen razemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib durch Behandlung mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/ oder Ib haben wertvolle therapeutische Eigenschaften; sie zeigen auf das zentrale Nervensystem gerichtete tranquillante, die glatte Muskulatur relaxierende, sedative und hypnotische Wirkungen.
In den allgemeinen Formeln Ia und Ib bzw. IIa und IIb können R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppe bedeuten.
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Die razemischen oder optisch aktiven Ausgangsverbindun-gen der allgemeinen Formeln IIa und/oder IIb sind ebenfalls neu; sie können aus den entsprechenden Eburnamoninen durch Oxi-mierung hergestellt werden. Die Oximierung kann zweckmässig mit dem Alkyl-Teil 4 bis 8 Kohlenstoffatomen enthaltenden tertiären Alkylnitriten in Gegenwart von starken Basen durchgeführt werden.
Die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und/oder IIb wird zweckmässig mit entsprechenden Diazoal-kanen, vorteilhaft mit Diazomethan oder Diazoäthan durchgeführt. Diese Reaktion kann zweckmässig in vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, vorteilhaft in einem Gemisch eines aliphatischen Alkohols und eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs durchgeführt werden.
Die Alkylierung erfolgt zweckmässig bei niedrigen Tempera-turen, vorteilhaft bei 0 bis 5° C.
Die auf das Wasserstoffatom in der 3-Stellung bezogene räumliche Stellung der Alkylgruppe R2 der Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und/oder IIb wird durch die erfindungs-gemässe Alkylierung nicht beeinflusst, so dass die räumliche Konfiguration der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib mit jenen der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IIa und/oder IIb übereinstimmt.
Zur Bildung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeien Formeln Ia und/oder Ib können anorganische Säuren, wie Wasserstoffhalogenide, z. B. Salzsäure oder Wasserstoffbro-mid, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perhalogen-säuren, z. B. Perchlorsäure usw., oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicyl-säure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Amino-benzoesäure, p-Amino-salicylsäureu. ä., ferner auch Alkansulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, oderÄthansulfon-säure, cycloaliphatische Sulfonsäuren wie Cyclohexansulfon-säure, aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, und auch Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-aspara-ginsäure, N-Acetylglutarsäure u. ä., verwendet werden.
Die Salzbildung kann in einem vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem niederen aliphatischen Alkohol durchgeführt werden, und zwar derart, dass man die razemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel Ia und/oder Ib in dem erwähnten organischen Lösungsmittel löst und die Lösung mit der entsprechenden Säure bzw. mit einer Lösung derselben in dem gleichen Lösungsmittel so lange versetzt, bis das Gemisch schwach sauer (pH = 5 bis 6) wird. Das entstandene Säureadditionssalz scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch meistens ab und kann einfach durch Filtrieren abgetrennt werden.
Die razemischen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib können nach an sich bekannten Methoden in ihre optische Antipoden aufgetrennt werden. Man kann aber zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib schon die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib in der entsprechenden optisch aktiven Form einsetzen.
Die erfindungsgemäss hergestellten razemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib bzw. die Säureadditionssalze davon können gewünschtenfalls weiteren Reinigungsoperationen unterworfen werden. Diese weitere Reinigung kann z.B. durch Umkristallisation erfolgen, wobei die zur Umkristallisierung geeigneten Lösungsmittel unter Berücksichtigung der Löslichkeits- und Kristallisierungseigenschaften des zu reinigenden Produktes gewählt werden können.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/ oder Ib können als therapeutische Wirkstoffe unter Verwendung
25
von üblichen, nicht toxischen und gegenüber den Wirkstoffen inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen zu den üblichen parenteral oder enterai verabreichbaren Arzneimittelpräparaten verarbeitet werden. Als Trägerstoffe 5 kannmanz.B. Wasser,Gelatine,Lactose,Stärke,Pektin, Talcum, Magnesiumstearat, Stearinsäure, pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Olivenöl und ähnliche, an sich bekannte pharmazeutische Trägerstoffe verwenden. Die Arzneimittelpräparate können in den üblichen Formen, also als Tabletten, Dragées, harte 10 Gelatinekapseln, Pillen, Suppositorien, oder in flüssiger Form . als ölige oder wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, weiche Gelatinekapseln, injektierbare ölige oder wässrige Lösungen usw. hergestellt werden. Die Menge der festen Trägerstoffe kann in den verschiedenen Dosierungseinheiten 15 zwischen breiten Grenzen, etwa zwischen 25 mg und 1 g schwanken. Die Präparate können gegebenenfalls auch verschiedene, an sich übliche Hilfsstoffe, z. B. Stabilisierungs- und Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, zur Einstellung des osmotischen Drucks geeignete Salze, Puffer, Geschmack- oder 20 Aromamittel usw. enthalten. Gewünschtenfalls können die Arzneimittelpräparate neben den Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib auch andere, an sich bekannte therapeutisch aktive Verbindungen enthalten, die zur Ausbreitung des Wirkungsspektrums solcher Präparate dienen können.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/ oder Ib können nach den üblichen, an sich bekannten pharmazeutischen Verfahren formuliert und hergestellt werden.
Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.
30
Beispiel 1
Z-(+)-14-Oxo-15-methoxyimino-eburnan-3a,16a) und das Hydrochloridsalz davon 35 4,00g(12,4mMol) Z-(+)-14-Oxo-15-hydroxyimino-
eburnan(3a,16a) wurden im Gemisch von 40 ml Methanol und 20 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf 0° C abgekühlt und mit einer aus 2,8 g N-nitroso-N-methylcarbamid mit 60 ml Dichlormethan nach Vogel: Practical Organic Chemistry, 3. Ed., 40 S. 971 hergestellten und ebenfalls abgekühlten Diazomethanlö-sung versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 bis 36 h stehen gelassen; der Verlauf der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (KG-F254, Dichlormethan:Methanol = 20:1) verfolgt. Der RrWert des Endprodukts ist höher, als jener der 45 Ausgangsverbindung.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert, als Rückstand wurden 4,5 g Z-(+)-14-Oxo-15-methoxyimino-eburnan-(3a,16a) in öliger Form erhalten.
Das auf obige Weise erhaltene rohe Produkt wurde in 15 ml Methanol gelöst, der pH-Wert der Lösung wurde mit methanolischer Salzsäurelösung auf 2 bis 3 eingestellt, und die saure Lösung wurde zur Kristallisation stehen gelassen. Es wurden auf diese Weise 3,23 g Hydrochloridsalz der obigen Verbindung (69,7% d. Th.) erhalten; F. 248° C (Zers.)
[<*]& = +39°; [a]s78= +37,5° (c = 1, Chloroform).
IR (KBr)(: 1715 (CO), 1642 cm"1 (C = N).
'H-NMR (CDCI3): 8,48-7,75 (4H, m, aromatisch), 4,08 (3H, s, 3-H), 1,02 (3H, t. J=7,5 Hz, -OL-CH,).
60 MS (m/e, %): 337 (M+, 100), 336 (63,5), 308 (47,7). 277 (24,2), 267 (18,2).
Beispiel 2
E-(-)-14-Oxo-15-methoxyimino-eburnan-(3a,16a) und das 65 Hydrochloridsalz davon
200 mg (0,62 mMol) E-(-)-14-Oxo-15-hydroxy-imino-eburnan-(3a, 16a) - welches bei der Oximierung von (-t-)-Vinca-mon neben der Z-(+)-Verbindung in kleinerer Menge erhalten
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wurde - wurden im Gemisch von 2 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde bei 0° C mit 4 ml der nach Vogel: Practical OrganicChemistry, 3. Ed., S. 971 hergestellten Diazomethanlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0° C1,5 h gerührt; der Verlauf der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (KG-G, Dichlormethan: Methanol = 20:1) verfolgt. Der RrWert des Endproduktes ist grösser als jener der Ausgangsverbindung.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert; der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (KG-öO-PF^+s«, Dichlormethan:MethanoI = 10:1) gereinigt. Durch Eindampfen des Eluats wurden 187 mg öliges E-(-)-14-Oxo-15-methoxy-
imino-eburnan-(3a,16a) (89,6% d. Th.) erhalten.
Das auf obige Weise erhaltene rohe Produkt wurde in 1,5 ml Methanol gelöst, der pH-Wert der Lösung wurde mit methanolischer Salzsäurelösung auf 3 eingestellt, dann wurden 4 ml Äther 5 zugesetzt, und das Gemisch wurde zur Kristallisation stehen gelassen. Es wurden auf diese Weise 150 mg Hydrochloridsalz oder obigen Verbindung (72,3% d. Th.) erhalten; F: 190-192 (aus Methanol); [a]^ = -263° (c = 0,8, Chloroform).
10 IR (KBr): 1675 (CO), 1640 cm"1 (C = N), MS (mle, %): 337 (M+, 100).
'H-NMR (CDC13): 8,46-7,30 (4H, aromatisch), 4,45 (3H, s, -CH3), 4,26 (1H, s, 3-H), 0,8 (3H, t, J=7,2 Hz, C-CHrCH3).
M

Claims (6)

  1. 656 384
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Razemische und optisch aktive Eburnan-oximäther der alleemeinen Formeln Ia und/oder Ib
    10
    15
  2. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung mit Diazolalkanen durchführt.
  3. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen razemischen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib in die optischen Antipoden zerlegt.
  4. 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen razemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib durch Behandlung mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
    worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Wasserstoffatom in Jyr 3-Stellung und die Alkylgruppe R2 zueinander in a,a und/oder ß,ß bzw. a,ß und/oder ß,a räumlicher Stellung stehen sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  5. 2. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem razemischen oder optisch aktiven Eburnan-oxim-äther der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib, worin R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei das 3-Wasserstoffatom und die Alkylgruppe R2 in der im Anspruch 1 angegebenen räumlichen Konfiguration stehen, oder an pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen davon.
    30
  6. 3. Verfahren zur Herstellung von razemischen oder optisch aktiven Eburnan-oxim-ätherderivaten der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib
    35
    40
    worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Wasserstofftom in der 3-Stellung und die Alkylgruppe R2 zueinander in a,a und/oder ß,ß bzw. a,ß und/oder ß,a räumlicher Stellung stehen sowie von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man razemische oder optisch aktive Eburnan-oximderivate der allgemeinen Formeln IIa und/oder IIb
CH3565/83A 1982-06-30 1983-06-29 Neue eburnan-oxim-aether-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen. CH656384A5 (de)

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