CH644602A5 - Benzothiazocin- und benzothiazoninderivate, ihre herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von neuen Benzothiazocin- und Benzothiazoninderivaten, auf deren Verwendung in Arzneimitteln und auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Amerikanische Patentschrift Nr. 3 463 774 erwähnt die antidepressive Wirkung gewisser 4,1-Benzothiazepine und 5,1-Benzothiazocine auf das zentrale Nervensystem. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass eine Reihe von neuen und nahe verwandten Benzothiazocinen und Benzothiazoninen die gastrische Sekretion verringert, so dass diese Verbindungen für die Behandlung und die Verhütung von Magengeschwüren nützlich sind. Es wurden auch neue Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen entwickelt.
Gemäss vorliegender Erfindung herstellbare Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
Y
0 (III>
15
worin Y ein Halogenatom darstellt und R1, R2, X1, X2 und n die obigen Bedeutungen haben, und
(ii) eine dermassen erhaltene Verbindung der Formel III kondensiert.
20 (iii) sodann kann man eine gemäss der Arbeitsstufe (ii) erhaltene Verbindung alkylieren oder eine solche Verbindung acylie-ren und die acylierte Verbindung reduzieren, um zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel zu gelangen:
25
30
(I)
(Ia)
35
worin R1, R2 und R3, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome und/oder Alkylreste bedeuten; X1 und X2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste, Alkoxyreste, Alkansulfinylreste, Alkan-sulfonylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen und/oder Cyanogruppen bedeuten; n die Zahl 1 oder 2 bedeutet und m die Zahl 0 oder 1 darstellt; sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze solcher Verbindungen. Die erwähnten Alkyl-, Alkoxy-, Alkansulfinyl- und Alkansulfonylre-ste umfassen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome.
Die Verbindungen der Formel I sind neu, mit Ausnahme jener, worin R1, R2, R3, X1 und X2 jeweils Wasserstoffatome, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 oder R1, R2 und X2 jeweils Wasserstoffatome, R3 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, X1 das Chloratom in der 9-Stellung, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten.
Diese neuen Verbindungen bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I können dadurch erhalten werden, dass man
(i) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
worin R1, R2, R3, X1, X2 und n die obigen Bedeutungen haben.
(iv) Ferner kann man eine so erhaltene Verbindung der Formel Ia oxydieren, um zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel zu gelangen:
40
45
50
^CH—R1 db) /(CH2)n
^-ch-R1
(CH2)n
(ii)
worin R1, R2, R3, X1, X2 und n die obigen Bedeutungen haben.
Beispiele der Alkylreste für R1, R2 und R3 sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und Isobutylreste. Sofern R2 und R3 Alkylreste bedeuten, handelt es sich vorzugsweise um 55 solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Beispiele der Alkyl-, Alkoxy-, Alkansulfinyl- und Alkansulfo-nyIreste für X1 und X2 sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylreste, die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- und n-Butoxy-60 gruppen, die Methansulfinyl-, Äthansulfinyl-, Propansulfinyl-, 1-Methyläthansulfinyl-, Butansulfinyl-und 2-Methylpropansulfi-nylgruppen, unddieMethansulfonyl-, Äthansulfonyl-, Propan-sulfonyl-, 1-Methyläthansulfonyl-, Butansulfonyl- und 2-M^thyl-propansulfonylgruppen.
Sofern X1 und R2 ein Halogenatom darstellt, kann es sich um das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom handeln.
Eine bevorzugte Klasse der erfindungsgemässen Verbindungen sind solche der Formel I, worin R1, R2 und R3, welche gleich
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5
644 602
oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome und/ oder Methylgruppen bedeuten ; X1 Wasserstoff oder eine in der 8-Stellung vorhandene Gruppe der eingangs angegebenen Bedeutung darstellt, wobei es sich vorzugsweise um das Wasserstoffatom, um eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, um eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, um eine Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, um ein Halogenatom, um eine Trifluormethylgruppe, um eine Nitrogruppe oder um eine Cyanogruppe handelt; X2 das Wasserstoffatom darstellt; n die Zahl 1 bedeutet und m die Zahl 0 oder 1 darstellt.
Unter diesen Verbindungen wiederum gilt als bevorzugtere Klasse solche Verbindungen, worin R1 und R3, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome und/oder Methylreste bedeuten; R2 die Methylgruppe darstellt; X1 einen in 8-Stellung vorhandenen Substituenten, nämlich eine Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet; X2 das Wasserstoffatom darstellt, n die Zahl 1 bedeutet und m die Zahl 0 darstellt.
Eine noch bevorzugtere Klasse von Verbindungen umfasst solche, worin R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoff atome darstellen; X1 einen in 8-Stellung vorhandenen Substituenten darstellt, nämlich das Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe; X2 das Wasserstoffatom darstellt; n die Zahl 1 bedeutet und m die Zahl 1 darstellt.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach üblichen Methoden in die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze überführen. Beispiele solcher Salze sind Salze mit anorganischen Säuren, z. B. die Hydrochloride, Sulfate oder Phosphate, und Salze mit organischen Säuren, wie z. B. die Maleate und Tartrate.
Als Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen seien die folgenden erwähnt:
I.1,3,4,6-T etrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
2.1,3,4,6-Tetrahydro-8-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
3.1,3,4,6-Tetrahydro-6,8-dimethyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
4.8-ÄthyI-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-benzothiazo-cin und sein Hydrochlorid.
5.1,3,4,6-Tetrahydro-6-methyl-8-n-propyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
6.8-n-Butyl-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
7.1,3,4,6-Tetrahydro-6,8,9-trimethyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
8.1,3,4,6-Tetrahydro-8-methoxy-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
9. l,3,4,6-Tetrahydro-8-methansulfonyl-6-methyl-2H-5,l-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
10.8-Fluor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
II.8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
12.7-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
13.8-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
14.9-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
15.8-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-3,6-dimethyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
16.8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-6,10-dimethyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
17.8-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-l ,6-dimethyl-2H-5,1-benzo-thiazocin und sein Hydrochlorid.
18.8-Brom-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-benzothiazo-cin und sein Hydrochlorid.
19.10-Brom-l,3,4,6-tetrahydro-6,8-dimethyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
20.1,3,4,6-Tetrahydro-8-jod-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
21.8,10-Difluor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-benzo-thiazocin und sein Hydrochlorid.
22.7.8-Dichlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
23.8,10-DichIor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
24. 8-Brom-10-chlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-ben-zothiazocin und sein Hydrochlorid.
25.1,3,4,6-Tetrahydro-6-methyl-8-trifluormethyl-2H-5,1 -benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
26.8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-7-trifluormethyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
27.8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-9-trifluormethyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
28.8-Chor-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-10-trifluormethyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
29.10-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-7-trifluormethyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
30. l,3,4,6-Tetrahydro-6-methyl-8-nitro-2H-5,l-benzothiazo-cin und sein Hydrochlorid.
31. l,3,4,6-Tetrahydro-6,8-dimethyl-9-nitro-2H-5,l-benzo-thiazocin und sein Hydrochlorid.
32.8-Fluor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-10-nitro-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
33.8-Fluor-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-9-nitro-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
34.8-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-9-nitro-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
35.8-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-10-nitro-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
36.10-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-7-nitro-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
37.10-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-8-nitro-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
38.10-Brom~l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-8-nitro-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
39. l,3,4,6-Tetrahydro-6-methyl-10-nitro-8-trifluor-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
40.8-Cyano-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
41. l,2,3,4,5,7-Hexahydro-6,l-benzothiazonin und sein Hydrochlorid.
42.8-Fluor-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
43.7-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
44.10-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
45.8.9-Dichlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
46.6-Äthyl-l ,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
47. l,2,3,4,5,7-Hexahydro-7-methyl-6,l-benzothiazoninund sein Hydrochlorid.
48.8-Chlor-l-äthyl-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
49.1,3,4,6-Tetrahydro-8-nitro-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
50.8-Cyano-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin und sein Hydrochlorid.
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51.1,3,4,6-Tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid.
52.1,3,4,6-T etrahydro-8-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid.
53. 8-Fluor-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid.
54.8-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid.
55.8-Brom-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid.
56.7,8-Dichlor-l, 3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid.
57.8-Brom-10-chlor-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,l-benzothia-zocin-S-oxid.
58. l,3,4,6-Tetrahydro-8-trifluormethyl-2H-5,l-benzothia-zocin-S-oxid.
59.1,3,4,6-Tetrahydro-10-nitro-8-trifluormethyl-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid.
60.1,3,4,6-Tetrahydro-8-nitro-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid.
61.8-Cyano-l ,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid.
62.1,3,4,6-Tetrahydro-8-methoxy-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid.
63.8-Chlor-l, 3,4,6-tetrahydro-l-methyl-2H-5,l-benzothia-zocin-S-oxid.
64. l,2,3,4,5,7-Hexahydro-6,l-benzothiazonin-S-oxid.
65.8-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-l-methyl-2H-5,1-benzothiazo-cin und sein Hydrochlorid.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden nachstehend anhand der ihnen soeben zugewiesenen Zahlen bezeichnet. Die freien Basen werden lediglich mit den oben erwähnten Zahlen wiedergegeben. Die Hydrochloride werden ebenfalls mit den ihnen zugewiesenen Zahlen bezeichnet, wobei man aber das Suffix «HCl» hinzusetzt. Unter diesen Verbindungen sind die folgenden die bevorzugten Verbindungen: 9,10,13,15,17,18, 20,25,30,40 und deren Hydrochloride, 51,53,54,55,58,60,61 und 62.
Wie bereits erwähnt, vermögen die erfindungsgemässen Verbindungen die gastrische Sekretion zu hemmen. Dies wurde unter Verwendung von Shay-Ratten nach der Shay-Methode [H. Shay: Gastroenterology, Band 5, Seite 43 (1945)] durch Testversuche nachgewiesen, wobei die Verbindungen in einer Dosis von 40 mg/kg intraduodenal verabreicht wurden. Die erzielten Resultate finden sich in der folgenden Tabelle 1, worin die erfindungsgemässen Verbindungen in der oben beschriebenen Weise identifiziert werden. Vergleichsresultate werden ebenfalls angegeben, wobei man für diese Tests das bekannte ulkussenkende Mittel Cimetidin verwendete.
Tabelle 1
Verbindung
Suppressionsrate (%)
1
84
2HC1
85
3HC1
91
4HC1
92
5HCI
73
6HC1
72
7
66
8HC1
34
10HC1
80
11
49
12HC1
68
13HC1
86
14HC1
80
15HC1
77
17HC1
78
18HC1
75
Verbindung
Suppressionsrate (7c)
22HC1
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91
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41
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51
80
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87
53
74
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74
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36
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43
61
47
62
69
64
93
Cimetidin
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Aus den in der obigen Tabelle 1 wiedergegebenen Testwerten geht eindeutig hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die gastrische Sekretion in ausgezeichneter Weise hemmen, wobei ihre Wirkung stets wesentlich über dem Wirkungsgrad des bekannten Antiulkusmittels Cimetidin liegt. In gewissen Fällen ist die Wirkung sogar mehrere Male gesteigert. Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich daher als Antiulkusmittel für die Behandlung und/oder die Verhinderung von Magengeschwüren. Die Verbindungen lassen sich oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen oder parenteral in Form von Injektionslösungen, verabreichen. Die Dosierungsmenge hängt selbstverständlich vom Ausmass der Erkrankung, vom Alter und vom Körpergewicht des Patienten ab. Bei oraler Verabreichung werden normalerweise Dosierungsmengen von 100 bis 1000 mg pro Tag in einer einzelnen Dosis oder in mehreren Dosierungen verabreicht. Bei der parenteralen Verabreichung liegt die Dosis normalerweise bei 10 bis 100 mg pro Tag, wobei die Verabreichung in diesen Fällen subkutan, intramuskulär oder intravenös durch Injektion erfolgen kann.
Somit liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Präparate, welche eine neue Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon neben einem pharmazeutisch zulässigen Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die Verbindungen der Formel I, worin m die Zahl 0 darstellt, d. h. Verbindungen der Formel lader oben definierten Art, werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel II der oben definierten Art mit einem Halogen oder mit einer aktiven Halogenverbindung umsetzt, um zu einer Verbindung der Formel III zu gelangen, worauf man die Verbindung der Formel III kondensiert. Auf diese Weise gelangt man zu einer Verbindung der Formel Ia, worin R3 das Wasserstoffatom darstellt. Dieses Wasserstoffatom lässt sich durch einfache Alkylie-rung oder durch Acylierung und nachträgliche Reduktion der eingeführten Acylgruppen in eine Alkylgruppe überführen.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neue Verbindungen.
Die erste Stufe bei dieser Reaktionsfolge kann so durchgeführt werden, dass man ein ou-substituiertes Thioalkylanilinderivat der allgemeinen Formel II mit Halogen oder einer aktiven Halogenverbindung, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, behandelt. Beispiele geeigneter aktiver Halogenverbindungen sind Imide von am Stickstoffatom ein Halogenatom enthaltenden aliphatischen Säuren, wie z. B. N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, Erdalkalimetallhypochlorite, wie z. B. Cal-ciumhypochlorit, Alkalimetallhypochlorite, wie z.B. Natriumhypochlorit, tert.-Butylhypochlorit, oderN-Halogensulfon-amide, wiez. B. ChloraminT oderDichloraminT. Die Beschaffenheit des für diese Umsetzung verwendeten Lösungsmittels ist
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nicht von Bedeutung, darf aber die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Vorzugsweise wird man als Lösungsmittel halogen-ierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, verwenden. Die Umsetzung geht unterhalb Zimmertemperatur vollständig vor sich, doch kann man auch beliebige Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels anwenden. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Reaktionstemperatur ab und kann zwischen 5 min und 1 h schwanken.
Die bei dieser Umsetzung erhaltenen neuen Verbindungen der Formel III können durch übliche Massnahmen aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. So kann man beispielsweise nach beendeter Umsetzung das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampfen, um das Produkt zu isolieren. Man kann das Reaktionsgemisch aber auch als solches für die nächste Arbeitsstufe verwenden.
Die nächste Reaktionsstufe besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel III kondensiert. Dies kann so geschehen, dass man eine Verbindung der Formel III mit einer Base in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels behandelt. Geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxyde, wie z. B. Natriummethoxyd oderNatriumäthoxyd, Trialkylamine, z. B. Triäthylamin, und andere organische Basen, wie z.B. 1,5-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecen-5. Geeignete inerte Lösungsmittel sind halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wiez. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Wasser und Alkohole, wie z.B. Methanol oder Äthanol. Man kann selbstverständlich auch eine Mischung von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwenden. Die Reaktion verläuft bei einer Temperatur unter Zimmertemperatur vollständig. Vorzugsweise wird man aber bei Temperaturen von 0 bis 10° C arbeiten. Die für diese Umsetzung erforderliche Zeitdauer schwankt je nach der Reaktionstemperatur, liegt aber gewöhnlich zwischen 2 min und 1 h.
Die (eventuelle) dritte Reaktionsstufe, in welcher die Verbindungen der Formel Ia, worin R3 das Wasserstoffatom darstellt, in entsprechende Verbindungen übergeführt werden, worin R3 einen Alkylrest darstellt, kann in üblicher Weise durch Behandeln des Produktes der vorangehenden Arbeitsstufe mit einem Alkylierungsmittel oder durch Behandeln desselben mit einem Acylierungsmittel und anschliessende Reduktion der eingeführten Acylgruppe erfolgen. Für diesen Zweck kann man beliebige Alkylierungsmittel verwenden, welche die gewünschte Alkyl-gruppe einzuführen vermögen. Beipsiele von bevorzugten Alky-lierungsmitteln sind eine Mischung von Ameisensäure und For-malin, Alkylhalogenide, wie z. B. Methyljodid, Äthyljodid oder Isopropylbromid, und Alkylschwefelsäuren, z. B. Dimethyl-schwefelsäure oder Diäthylschwefelsäure. Sofern das Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid oder eine Alkylschwefelsäure ist, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydroxyds, wiez. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxyd, eines Alkalimetallcarbonats, wie z.B. Natriumcarbonat oderKaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydrids, z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder eines Alkalimetallalkoxyds, wiez. B. Natriummethoxyd oderNatriumäthoxyd.
Die Einführung einer Alkylgruppe kann auch durch Acylie-rung und anschliessende Reduktion erfolgen. Die Beschaffenheit des Acylierungsmittels ist nicht von besonderer Bedeutung, da man ein beliebiges Acylierungsmittel einsetzen kann, welches die gewünschte Acylgruppe einzuführen vermag. Bevorzugte Acylierungsmittel sind Acylhalogenide, wie z. B. Acetylchlorid oder Propionylchlorid sowie Säureanhydride, wie z. B. Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxyds, wie N atriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, eines Alkalimetallcarbonates, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcar-bonat, eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, eines Alkalimetallalkoxyds, wie Natriumme-
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thoxyd oderNatriumäthoxyd. Die sich anschliessende Reduktion der so eingeführten Acylgruppe kann mit einem beliebigen Reduktionsmittel geschehen, welches eine Acylgruppe zu einer Alkylgruppe zu reduzieren vermag. Hierfür kann man ein beliebiges Reduktionsmittel verwenden, unter der Voraussetzung, dass es die anderen Teile des Moleküls nicht nachteilig beein-flusst. Geeignete Reduktionsmittel sind Alkalimetallaluminiumhydride, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, oder Diboran.
Die in der ersten oder in der dritten Arbeitsstufe der obigen Reaktionsfolge erhaltenen Verbindungen der Formel Ia können in bekannter Weise aus deren Reaktionsgemisch gewonnen werden. Die Isolierung kann beispielsweise durch Einengen des Reaktionsgemisches durch Verdampfen unter vermindertem Druck, durch Extrahieren des Rückstandes mit einem organischen Lösungsmittel, wiez. B. Chloroform, durch Waschen des Extraktes mit Wasser, und durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck unter Bildung von Kristallen der gewünschten Verbindung geschehen. In jenen Fällen, in denen das Produkt ein Öl darstellt, wird dieses vorzugsweise in ein Salz übergeführt, das man in üblicher Weise isolieren kann. Die so erhaltenen Verbindungen lassen sich gewünschtenfalls beispielsweise durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatogra-phie weiter reinigen.
Die Verbindungen der Formel I, worin m die Zahl 1 darstellt, d. h. die Verbindungen der Formel Ib, könneadadurch erhalten werden, dass man die entsprechende Verbindung der Formel Ia oxydiert. Diese Oxydation erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Natur nicht von Bedeutung ist. Das Lösungsmittel soll aber die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wiez. B. Methanol oder Äthanol. Geeignete Oxydationsmittel sind Natriumperjo-dat, tert.-Butylhypochlorit, organische Persäuren, wie z. B. Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxyd, N-Halogenimide aliphatischer Säuren, wie z. B. N-Chlor-succinimid, oder Jodosobenzol. Diese Umsetzung kann in einem breiten Temperaturbereich geschehen. Vorzugsweise wird man aber bei Zimmertemperatur arbeiten, da sich diese Reaktionstemperatur eignet. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer schwankt je nach Reaktionstemperatur, liegt aber normalerweise zwischen 30 min und 5 h.
Nach beendeter Umsetzung kann man das gewünschte Produkt in an sich bekannter Weise gewinnen und nötigenfalls durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatographie weiter reinigen.
Die Verbindungen der Formel II, welche im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind neue Verbindungen und stellen ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung dar. Sie lassen sich beispielsweise nach einer der nachstehenden Reaktionen herstellen:
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\. I
Xxl
X'
(M)
NHCOCH,
(f)
^-NHCHjCHDynSCHjF?
00
In den obigen Formeln bedeutet Y ein Halogenatom, während die Symbole R1, R2, X1, X2 und n die obigen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel VI sind gleichfalls neue Verbin- 10 düngen.
Die Reaktion gemäss Stufe (a), worin Anilin oder ein Anilinderivat der Formel IV mit einem co-Halogensäurechlorid einer aliphatischen Säure umgesetzt wird, um ein co-Halogenanilid einer aliphatischen Säure der Formel V zu erhalten, kann nach 15 der Methode gemäss F. Mayer, L. von Ziitpher und H. Philipps in Ber. 60, 860 (1927) erfolgen.
Die Reaktion gemäss Stufe (b) erfolgt durch Behandeln von Anilin oder eines Anilinderivates der Formel IV mit einem oo-substituierten Thiosäurechlorid einer aliphatischen Säure. Diese 20 Umsetzung erfolgt normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wobei die Beschaffenheit des Lösungsmittels nicht von Bedeutung ist. Das Lösungsmittel darf aber dieUmsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Bevorzugte Lösungsmittel sind aliphatische Ketone, wie z. B. Aceton oder Methyläthylketon. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls bedeutungslos, doch wird man vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche zwischen 20° C und 100°C arbeiten. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Reaktionstemperatur und anderen Reaktionsbedingungen ab, liegt aber im allgemeinen im Bereiche zwischen 30 min und 5 h.
Die Reaktion in der Arbeitsstufe (c) erfolgt durch Behandeln eines co-Halogenanilids einer aliphatischen Säure der Formel V, welches bei der Arbeitsstufe (a) erhalten wird, mit einem Mer-captan in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, welches eine anorganische oder organische Base ist. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Die Beschaffenheit des Lösungsmittels ist nicht von Bedeutung, doch darf es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Im allgemeinen wird man einen Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, als Lösungsmittel verwenden. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht von Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt aber normalerweises bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die erforderliche Zeitdauer für diese Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab, liegt normalerweise aber zwischen 1 h und 3 Tagen.
Die Reaktion der Arbeitsstufe (d) erfolgt dadurch, dass man bei der Arbeitsstufe (b) oder der Arbeitsstufe (c) erhaltene ct>-substituierte Thioanilidderivat einer aliphatischen Säure der Formel VI mit einem Reduktionsmittel behandelt. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Alkalimetallaluminiumhydride, wiez. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid. Die Umsetzung erfolgt normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Beschaffenheit nicht von Bedeutung ist. Es darf 55 aber die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Als Lösungsmittel werden daher vorzugsweise Äther, wie z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, eingesetzt. Die Reaktionstemperaturist ebenfalls nicht von Bedeutung, doch liegt sie normalerweise in einem Bereich zwischen 20 und 100° C. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Reaktionstemperatur und anderen Bedingungen ab, liegt aber normalerweise zwischen 30 min und 5 h.
Die Reaktion in der Arbeitsstufe (e) erfolgt durch Behandeln mit Anilin oder einem Anilinderivat der Formel IV mit einem co- 65 substituierten Thioalkylhalogenid. Die Reaktion erfolgt normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Natur nicht von Bedeutung ist. Es darf aber die Umsetzung nicht nachteilig
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beeinflussen. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise N,N-Dialkylamide aliphatischer Säuren, z. B. Dimethylformamid oderDimethylacetamid, in Frage. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich bei 100 bis 200° C, während die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer im allgemeinen 1 bis 10 h beträgt.
Die Reaktion bei der Arbeitsstufe (f) erfolgt dadurch, dass man ein Säureanilidderivat der allgemeinen Formel VII mit einem co-substituierten Thioalkylhalogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, oder eines Alkalimetallamids, z. B. Natrium-amid, behandelt und hierauf das so erhaltene Produkt desacety-liert. Diese Umsetzung erfolgt normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Beschaffenheit nicht von Bedeutung ist. Es darf aber die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Bevorzugte Lösungsmittel sind N,N-Dialkylamide aliphatischer Säuren, wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacet-amid. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht von Bedeutung, liegt aber vorzugsweise normalerweise zwischen 100 und 200° C. Die Desacetylierung erfolgt gleichzeitig mit der vorangehenden Reaktion, doch kann man die Desacetylierung auch durch Behandeln des Produktes der vorangegangenen Reaktion mit einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, durchführen.
Die nach einer der oben beschriebenen Methoden erhaltenen, gewünschten Verbindungen können hierauf in bekannter Weise gewonnen und nötigenfalls beispielsweise durch Umkristallisieren, Destillieren unter vermindertem Druck und Säulenchromatographie weiter gereinigt werden.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert,
ohne aber darauf beschränkt zu sein. Die folgenden Präparate erläutern die Herstellung gewisser Ausgangsmaterialien.
Beispiel 1
l,3,4,6-Tetrahydro-8-methyl-2H-5,l-benzothiazocin-hydrochlorid (Verbindung 2.HC1) 9,8 g N-(3-Methylthio)-propyl-p-toluidin werden tropfenweise einer Lösung von 6,7 g N-Chlorsuccinimid in 300 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von weniger als 10° C zugegeben. Dann wird das Gemisch während 5 min gerührt, worauf man 12 ml einer 28%igen(Gew./Vol.) methanolischer Lösung von Natriummethoxyd tropfenweise ebenfalls unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 10°Chinzugibt. Nach dem Rühren während 5 min wird das Gemisch mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand wird dann durch Kieselgelchromatographie gereinigt und in das kristalline Hydrochlorid übergeführt. Dieses Salz wird aus einer Mischung von Methanol und Aceton in einem Mischungsverhältnis von 1:1 umkristallisiert, wobei man 10 g Kristalle vom Schmelzpunkt 197 bis 202° C (unter Zersetzung) erhält. Elementaranalyse für CnH15NS.HCl:
ber.: C 57,50, H 7,01, N 6,09, Cl 15,42, S 13,95%
gef.: C 57,35, H 7,06, N5,89, Cl 15,71, S 13,70%
Beispiel 2
8-Fluor-l ,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-hydrochlorid
(Verbindung 42.HCl) 1,3 g N-(3-Methylthio)-propyl-p-fluoranilin werden tropfenweise einer Lösung von 1,2 g N-Bromsuccinimid in 100 ml Methylenchlorid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 8° C zugegeben. Dann wird das Gemisch während 5 min gerührt, worauf man 2 ml einer 28%igen (Gew./Vol.) methanolischen Lösung von Natriummethoxyd tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 5° C hinzugibt. Das Gemisch wird dann während 10 min gerührt, worauf man es in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt. ■ Auf diese Weise gelangt man zu einem Öl. Dieses Öl wird in das kristalline Hydrochlorid übergeführt, welches aus einer
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Mischung von Methylenchlorid und Aceton in Mischungsverhältnis von 3:2 umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 1,4g Kristalle der gewünschten Verbindung, nämlich der Verbindung 42 in Form des Chlorhydrates vom Schmelzpunkt 148 bis 150°C. Elementaranalyse für C10H12FNS.HC1:
ber.: C 51,38, H 5,60, N 5,99, Cl 15,16, F 8,12, S 13,71 % gef.: C 51,37, H 5,54, N 6,06, Cl 15,23, F 7,96, S 13,64%
Beispiel 3
7-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin Verbindung 43)
14,0 g N-(3-Methylthio)-propyl-m-chloranilin werden tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 10° C einer Lösung von 8,7 g N-Chlorsuccinimid in 300 ml Methylenchlorid zugegeben. Dann wird das Gemisch während 5 min gerührt. Hierauf versetzt man mit 10 ml einer 28%igen (Gew./Vol.) methanolischen Lösung von Natriummethoxyd, wobei man die Temperatur des Gemisches auf weniger als 10° C hält. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches während 5 min wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand hierauf isoliert und durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt. Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan (Mischungsverhältnis 3:2) umkristallisiert, wobei man 5 g Kristalle der Verbindung 43 von Schmelzpunkt 71 bis 73° C erhält. Elementaranalyse für C10Hi2C1NS:
ber.: C 56,20, H 5,66, N 6,55, S 15,00, Cl 16,59%
gef.: C 56,03, H 5,65, N 6,67, S 15,14, Cl 16,82%
Beispiel 4
8-Chlor-l, 3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin
(Verbindung 11) 21,5 g p-Chlor-N-(3-methylthio)-propylanilin werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 5° C einer Lösung von 13,3 g N-Chlorsuccinimid in 800 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 5 min gerührt und hierauf unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als5°Cmit25 ml einer 28%igen (Gew./Vol.) methanolischen Lösung von Natriummethoxyd versetzt. Nach 5-minütigem Rühren des Gemisches wird es in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 behandelt, wobei man rohe Kristalle erhält. Diese Kristalle werden aus einer Mischung von Diäthyläther und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 3:2 umkristallisiert, wobei man 18,6 g Kristalle der gewünschten Verbindung 11 vom Schmelzpunkt 54 bis 55° C erhält.
Elementaranalyse für QoH^ClNS:
ber.: C 56,20, H 5,66, N 6,55, S 15,00, Cl 16,59%
gef.: C 56,34, H 5,64, N 6,59, S 14,91, Cl 16,69 %
Beispiel 5
1,3,4,6-Tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin (Verbindung 1) 1,95 g N-(3-Äthylthio)-propylanilin werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 3 bis 5° C einer Lösung von 1,33 g N-Chlorsuccinimid von 150 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Nach dem Rühren des Gemisches während 5 min versetzt man es tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 5° C mit 2 ml einer 28 %igen (Gew./Vol. ) methanolischen Lösung von Natriummethoxyd. Dann wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 behandelt, wobei man 1,25 g Kristalle der gewünschten Verbindung 1 vom Schmelzpunkt 72 bis 74° C erhält.
Elementaranalyse für C11H15NS:
ber.: C 68,35, H 7,82, N 7,25, S 16,59%
gef.: C 68,47, H 7,89, N 7,32, S 16,57%
Beispiel 6
1,3,4,6-T etrahydro-6,8-dimethyl-2H-5,1-benzothiazocin-hydrochlorid (Verbindung 3.HCl) 2,9 gN-(3-Äthylthio)-propyl-p-toluidin werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 10° C mit einer Lösung von 1,6 g N-Chlorsuccinimid in 100 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Hierauf wird das Gemisch während 10 min gerührt und dann unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 5°C mit 2,5 ml Triäthylamin versetzt. Nach dem Rühren des Gemisches während 10 min wird es mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylace-tat im Mischungsverhältnis von 5:1 als Eluiermittel gereinigt, wobei man ein Öl erhält. Dieses Öl wird in das kristalline Hydrochlorid übergeführt und dieses Salz aus einer Mischung von Methanol und Aceton im Mischungsverhältnis von 1:1 umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,4 g der gewünschten Verbindung 3 als Hydrochlorid, welches in Kristallform anfällt. Der Schmelzpunkt liegt bei 220 bis 222° C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für C12Hi7NS.HCl:
ber.: C 59,11, H 7,44, N 5,74, S 13,15, Cl 14,54%
gef.: C 59,08, H 7,48, N 5,54, S 13,12, Cl 14,45%
Beispiel 7
8-Äthyl-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-
hydrochlorid (Verbindung 4.HCl) 2,4 g p-Äthyl-N-(3-äthylthio)-propylanilin werden unter Aufrechterhai tung einer Temperatur von weniger als 5° C einer Lösung von 1,45 g N-Chlorsuccinimid in 100 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 5 min gerührt. Hierauf wird es unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 5°C tropfenweise mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt. Nach nochmaligem Rühren während 5 min wird es mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand mit einer 10%igen (Gew./VoL) methanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt, wobei ein Niederschlag erhalten wird. Dieser letztere wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,8 g der gewünschten Verbindung 4 in Form des Hydrochlorids erhält. Dieses Hydrochlorid bildet Kristalle vom Schmelzpunkt 218 bis 200°C (unter Zersetzung). Elementaranalyse für C13H19NS.HCI:
ber.: C 60,56, H 7,81, N 5,43, S 12,43, Cl 13,75%
gef.: C 60,58, H 7,84, N 5,64, S 12,63, Cl 13,76%
Beispiel 8
l,3,4,6-Tetrahydro-6-methyl-8-n-propyI-2H-5,l-benzothiazocin-hydrochlorid (Verbindung 5.HCl) 4,5 g N-(3-Äthylthio)-propyl-p-propylanilin werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 5° C einer Lösung von 2,5 g N-Chlorsuccinimid in 150 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Nach dem Rühren des Gemisches während 5 min versetzt man mit 4 ml Triäthylamin, wobei man ebenfalls eine Temperatur von weniger als 5° C einhält. Das Reaktionsgemisch wird dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 behandelt. Auf diese Weise erhält man 2,7 g der gewünschten Verbindung 5 in Form des Hydrochlorids. Dieses Hydrochlorid bildet Kristalle vom Schmelzpunkt 200 bis 203°C (unter Zersetzung). Elementaranalyse für C14H11NS.HCI:
ber.: C 61,85, H 8,16, N 5,15, S 11,79, Cl 13,04%
gef.: C 61,61, H 8,16, N 5,15, S 11,95, Cl 13,16%
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25
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60
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10
Beispiel 9
8-n-Butyl-l ,3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-hydrochlorid (Verbindung 6.HCl) 7,5 g p-Butyl-N-(3-äthylthio)-propylanilin werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 7° C einer Lösung von 4 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Dann versetzt man die Lösung mit 5 ml Triäthylamin und dies bei einer Temperatur von weniger als 5° C. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 behandelt und das rohe Produkt aus einer Mischung von Methanol und Aceton im Mischungsverhältnis von 1:1 umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 4,6 g der gewünschten Verbindung 6 in Form des Hydrochlorids, dessen Kristalle bei 180 bis 182°C (unter Zersetzung) schmelzen.
Elementaranalyse für Q5H23NS.HCI:
ber.: C 63,02, H 8, 46, N 4,90, S 11,22, Cl 12,40'%
gef.: C 62,75, H 8,41, N 4,96, S 11,48, Cl 12,32%
Beispiel 10
1,3,4,6-Tetrahydro-6,8,9-trimethyl-2H-5,1-benzothiazocin
(Verbindung 7) 6,1 g N-(3-Äthylthio)-propyl-3,4-xylidin werden bei einer Temperatur von weniger als 10° C mit einer Lösung von 3,6 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml Methylenchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch während 5 Minuten gerührt, worauf man tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 8° C mit 5 ml Triäthylamin versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise in Beispiel 3 behandelt und die so erhaltenen rohen Kristalle werden aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther im Mischungsverhältnis von 3:2 umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 2 g der Verbindung 7 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 86 bis 88° C. Elementaranalyse für C13H19NS:
ber.: C 70,53, H 8,65, N 6,32, S 14,48%
gef.: C 70,79, H 8,80, N 6,37, S 14,50%
Beispiel 11
8-Fluor-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-
hydrochlorid (Verbindung 10.HCl) 6,3 g N-(3-Äthylthio)-propyl-p-fluoranilin werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 5° C einer Lösung von 3,9 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 5 Minuten gerührt und dann tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger alsO°Cmit5ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 behandelt, wobei man 4 g der gewünschten Verbindung 10 in Form des Hydrochlorids erhält, wobei die so erhaltenen Kristalle einen Schmelzpunkt von 210° C (unter Zersetzung) aufweisen.
Elementaranalyse für C11H14FNS.HCI:
ber.: C 53,32, H 6,10, N 5,65, S 12,94, F 7,66, Cl 14,30% gef.: C 52,75, H 6,30, N 5,53, S 13,28, F 7,12, Cl 13,92%
Beispiel 12
8-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-
hydrochlorid (Verbindung 13.HCl) 3,45 g p-Chlor-N-(3-äthylthio)-propylanilin werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 10° C einer Lösung von 2,0 g N-Chlorsuccinimid in 150 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird hierauf während 5 Minuten gerührt, worauf man tropfenweise bei einer Temperatur von weniger als 8° C 4 ml einer 28 %igen (Gew./Vol.) methanolischen Lösung von Natriummethoxyd hinzugibt. Dann wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 behandelt, wobei man 2 g der gewünschten Verbindung 13 in Form des Chlorhydrates erhält. Dieses Hydrochlorid bildet Kristalle vom Schmelzpunkt 212 bis 215°C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für CnH^ClNS.HCI:
ber.: C 50,00, H 5,72, N 5,30, S 12,13, Cl 26,83%
gef.: C 50,27, H 5,61, N 5,25, S 12,34, Cl 26,92%
Beispiel 13
7-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-benzothiazocin-hydrochlorid (Verbindung 12.HC1) und
9-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-
hydrochlorid (Verbindung 14.HC1) 8,7 g m-Chlor-N-(3-äthylthio)-propylanilin werden einer Lösung von 5 g N-Chlorsuccinimid in 500 ml Methylenchlorid hinzugegeben, wobei man die Temperatur auf weniger als 10° C hält. Dann wird das Gemisch während 5 Minuten gerührt. Hierauf versetzt man es tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 5° C mit 10 ml einer 28 %igen (Gew./Vol.) methanolischen Lösung von Natriummethoxyd. Nach dem Rühren des Gemisches während 10 Minuten wird es in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Die bei der Säulenchromatographie aus der ersten Fraktion erhaltenen Öle werden in bekannter Weise in das Hydrochlorid übergeführt. Dieses Salz wird hierauf aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,8 g der 9-Chlorverbindung (Verbindung 14in Form des Chlorhydrates) vom Schmelzpunkt 211 bis 213°C (unter Zersetzung) erhält.
Elementaranalyse für CnH^ClNS.HCl:
ber.: C 50,00, H 5,72, N 5,30, S 12,13, Cl 26,83 %
gef.: C 49,95, H 5,52, N5,42, S 12,38, Cl 26,84%
Die aus der zweiten Fraktion erhaltenen Öle werden in das Chlorhydrat übergeführt und dieses Chlorhydrat hierauf aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,3 g der 7-Chlorverbindung, d. h. der Verbindung 12 in Form des Chlorhydrates, welche bei 218 bis 220°C (unter Zersetzung) schmilzt. Elementaranalyse für CnH14ClNS.HCl:
ber.: C 50,00, H 5,72, N 5,30, S 12,13, Cl 26,83%
gef. : C 49,79, H 5,48, N 5,46, S 12,32, Cl 26,81 %
Beispiel 14
10-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-
hydrochlorid (Verbindung 44.HC1) 5,4 g o-Chlor-N-(3-äthylthio)-propylanilin werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 10° C mit einer Lösung von 3,35 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml Chloroform versetzt. Nach dem Rühren des Gemisches während 10 Minuten versetzt man es tropfenweise mit 3,5 ml Triäthylamin, wobei man die Temperatur wiederum auf weniger als 10°Chält. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 behandelt, wobei man 2,5 g der gewünschten Verbindung 44 in Form des Hydrochlorids erhält. Dieses Hydrochlorid bildet Kristalle vom Schmelzpunkt 208 bis 210°C (unter Zersetzung). Elementaranalyse für C11H14CINS.HCI:
ber.: C 50,00, H 5,72, N 5,30, S 12,13, Cl 26,83 %
gef.: C 49,82, H 5,35, N 5,47, S 12,43, Cl 27,01 %
Beispiel 15
8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-3,6-dimethyl-2H-5,l-benzothiazocin-hydrochlorid (Verbindung 15.HCl) 10,5 gp-Chlor-N-(3-äthylthio-2-methyl)-propylanilin werden einer Lösung von 5,74 g N-Chlorsuccinimid in 250 ml Methylenchlorid hinzugegeben, wobei man die Temperatur des Gemisches auf weniger als 5° C hält. Dann wird das Gemisch während 5 Minuten gerührt, worauf man unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 3° C tropfenweise 9 ml Triäthylen -hinzugibt. Alsdann wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 behandelt, wobei man 4,5 g der
5
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gewünschten Verbindung 15 in Form des Hydrochlorids erhält. Dieses letztere bildet Kristalle vom Schmelzpunkt 230 bis 233° C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für Ci2Hi6CINS.HCI:
ber.: C 51,80, H 6,15, N 5,03, S 11,52, Cl 25,48%
gef.: C 51,81, H 6,31, N 5,05, S 11,64, Cl 25,61 %
Beispiel 16
7.8-Dichlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-benzothiazocin-hydrochlorid (Verbindung 22.HCl) und
8.9-Dichlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-benzothiazocin- (Verbindung 45)
5,3 g3,4-Dichlor-N-(3-äthylthio)-propylanilin werden einer Lösung von 2,7 g N-Chlorsuccinimid in 150 ml Methylenchlorid hinzugegeben, wobei man die Temperatur auf weniger als 7° C hält. Dann wird das Gemisch während 5 Minuten gerührt und anschliessend ebenfalls bei einer Temperatur von weniger als 7°C mit 4 ml Triäthylamin tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in der gleichen Weise in in Beispiel 1 behandelt. Die aus der ersten Fraktion erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther im Mischungsverhältnis 3:2 umkristallisiert, wobei man 0,3 g der 8,9-Dichlorverbindung (Verbindung 45) vom Schmelzpunkt 89 bis 91°C erhält.
Elementaranalyse für CnH13Cl2NS:
ber.: C 50,39, H 5,00, N 5,34, S 12,23, Cl 27,04%
gef.: C 50,21, H 4,94, N 5,16, S 12,50, Cl 27,05%
Die aus der zweiten Fraktion gewonnenen Öle werden in bekannter Weise in das Hydrochlorid übergeführt und das so erhaltene Salz aus einer Mischung von Methanol und Benzol im Mischungsverhältnis 1:1 umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man0,25 gder7,8-Dichlorverbindung, (Verbindung 22 in Form des Chlorhydrates) vom Schmelzpunkt 220 bis 222° C. Elementaranalyse für C11H13CI2NS.HCI:
ber.: C 44,23, H 4,72, N 4,68, S 10,73, Cl 35,61 %
gef.: C 44,03, H 4,32, N 4,58, S 10,96, Cl 35,84%
Beispiel 17
8-Brom-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-benzothiazocin-
hydrochlorid (Verbindung 18.HC1) 8,7 g p-Brom-N-(3-äthylthio)-propylanilin werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 4° C einer Lösung von 4,2 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml Methylenchlond hinzugegeben. Nach dem Rühren des Gemisches während 5 Minuten versetzt man tropfenweise mit 6 ml Triäthylamin, wobei man die Temperatur ebenfalls auf weniger als 4°C hält. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 behandelt, wobei man 6,2 g der gewünschten Verbindung 18 in Form des Hydrochlorids erhält. Dieses letztere bildet Kristalle vom Schmelzpunkt 220°C (unter Zersetzung). Elementaranalyse für CnHI4BrNS.HCl:
ber.: C 42,80, H 4,89, N 4,53, S 10,38, Br 25,88, Cl 11,48% gef.: C 42,45, H 4,77, N 4,47, S 10,57, Br 25,77, Cl 11,44%
Beispiel 18
l,3,4,6-Tetrahydro-8-jod-6-methyl-2H-5,l-benzothiazocin-
hydrochlorid (Verbindung 20.HCl)
Arbeitet man in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von N-(3-Äthylthio)-propyl-p-jodani-lin als Ausgangsmaterial, so erhält man die gewünschte Verbindung 20 in Form des Hydrochlorids, welches Kristalle bildet.
Beispiel 19
1,3,4,6-Tetrahydro-6-methyl-8-nitro-2H-5,1-benzothiazocin (Verbindung 30) 5 4,8 g N-(3-Äthylthio)-propyl-p-nitroanilin werden bei einer Temperatur von weniger als 10° C tropfenweise einer Lösung von 2,7 g N-Chlorsuccinimid in 150 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 20 Minuten bei 30° C gerührt, worauf man unter Aufrechterhaltung einer Temperatur 10 von weniger als 7° C tropfenweise mit 4 ml Triäthylamin versetzt. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches während 10 Minuten wird es in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise behandelt. Die so erhaltenen rohen Kristalle werden aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 3:2 umkristallisiert, wobei man 1,2 g der gewünschten Verbindung 30 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 138 bis 140° C erhält.
Elementaranalyse für CnH14N202S:
ber.: C 55,44, H 5,92, N 11,75, S 13,45%
gef.: C 55,23, H 5,87, N 11,87, S 13,65%
20
25
Beispiel 20
l,3,4,6-Tetrahydro-8-methansulfonyl-6-methyl-2H-5,l-benzothiazocin (Verbindung 9)
Arbeitet man in der in Beispiel 19 beschriebenen Weise unter Verwendung von N-(3-Äthylthio)-propyl-p-methansulfonylani-lin als Ausgangsmaterial, so gelangt man zur gewünschten Verbindung 9 in Form von Kristallen.
30
Beispiel 21
8-Cyano-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin (Verbindung 40) 35 2,2 g p-Cyano-N-(3-äthylthio)-propylanilin werden einer Lösung von 1,33 g N-Chlorsuccinimid in 100 ml Methylenchlorid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 8°C hinzugegeben. Dann versetzt man die Lösung tropfenweise bei einer Temperatur von weniger als 6° C mit 2 ml Triäthylamin, 40 worauf man das Gemisch während 5 min rührt .-Alsdann wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 behandelt und anschliessend werden die so erhaltenen rohen Kristalle aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 3:2 umkristallisiert, wobei man 1,1g 45 der gewünschten Verbindung 40 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 117 bis 119°C erhält.
Elementaranalyse für Ci2Hi4N2S:
ber.: C 66,01, H 6,46, N 12,83, S 14,68%
gef.: C 65,83, H 6,44, N 13,10, S 14,80%
50
Beispiel 22
l,3,4,6-Tetrahydro-6-methyl-8-trifluormethyl-2H-5,l-55 benzothiazocin (Verbindung 25)
4,3 g N-(3-Äthylthio)-propyl-p-trifluormethylanilin werden tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 10° C einer Lösung von 2,4 g N-Chlorsuccinimid in 150 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch 60 während 5 min gerührt, worauf man bei einer Temperatur von weniger als 5° C tropfenweise 3,5 ml Triäthylamin hinzugibt. Nach 5-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches wird es in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 behandelt, wobei man 2,8 g der gewünschten Verbindung 25 in Form von Kristallen vom 65 Schmelzpunkt 62 bis 64° C erhält.
Elementaranalyse für Ci2Hi4F3NS:
ber.: C 55,15, H 5,40, N 5,36, S 12,27, F 21,81 %
gef.: C 55,23, H 5,56, N 5,21, S 12,54, F 21,59%
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12
Beispiel 23
6-Äthyl-l ,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin (Verbindung 46) 6,3 g N-(3-Propylthio)-propylanilin werden tropfenweise bei einer Temperatur von weniger als 10° C in eine Lösung von 4,0 g N-Chlorsuccinimid in 150 ml Methylenchlorid eingebracht. Hierauf wird das Gemisch während 5 min gerührt, worauf man bei einer Temperatur von weniger als 8° C tropfenweise mit 8 ml einer 28%igen (Gew./Vol.) methanolischen Lösung von Natriummethoxyd versetzt. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches während 5 min wird es in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 behandelt. Auf diese Weise erhält man 3,4 g der gewünschten Verbindung 46 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 38 bis 40° C.
Elementaranalyse für CpH^NS:
ber.: C 69,51, H 8,26, N 6,75, S 15,46%
gef.: C 69,61, H 8,27, N 6,77, S 15,54%
Beispiel 24
l,2,3,4,5,7-Hexahydro-6,l-benzothiazonin (Verbindung 41) 1,95 g N-(4-Methylthio)-butylaniIin werden tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 5°C einer Lösung von 1,33 g N-Chlorsuccinimid in 50 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 5 min gerührt, worauf man bei einer Temperatur von weniger als 5° C 2 ml einer 28%igen (Gew./Vol.) methanolischen Lösung von Natriummethoxyd hinzugibt. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches während 5 min wird es wiein Beispiel 3 behandelt. Die so erhaltenen rohen Kristalle werden aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 3:2 umkristallisiert, wobei man 1,7 g der gewünschten Verbindung 41 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 91 bis 93° C erhält. Elementaranalyse für CnH15NS:
ber.: C 68,35, H 7,82, N 7,25, S 16,59%
gef.: C 68,22, H 7,85, N 7,01, S 16,51 %
Beispiel 25
l,2,3,4,5,7-Hexahydro-7-methyl-6,l-benzothiazonin (Verbindung 47) 10,5 gN-(4-Äthylthio)-butylanilin werden tropfenweise bei einer Temperatur von weniger als 10° C einer Lösung von 6,7 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 5 min gerührt, worauf man es tropfenweise mit 9 ml Triäthylamin versetzt, wobei man die Temperatur auf weniger als 8° C hält. Nach 10-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches wird es in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 behandelt. Die so erhaltenen rohen Öle werden unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 1,1g der gewünschten Verbindung 47 in Form eines Öls vom Siedepunkt 108°C (3 mm Hg) erhält.
Elementaranalyse für Ci2H17NS:
ber.: C 69,51, H 8,26, N 6,75, S 15,46%
gef.: C 69,28, H 8,44, N 6,99, S 15,57%
Beispiel 26
8-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-l ,6-dimethyl-2H-5,l-benzothiazocin-hydrochlorid (Verbindung 17.HCl) Ein Gemisch von 500 mg 8-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin, 5 ml Formalin und 8 ml Ameisensäure wird während 2 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das Reaktionsprodukt mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und anschliessend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und hierauf das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, worauf man die so erhaltenen Öle in üblicher Weise in das Chlorhydrat überführt. Das erhaltene Salz wird aus einer Mischung von Methanol und Isopropanol im Mischungsverhältnis von 1:1 umkristallisiert, wobei man 420 mg der gewünschten Verbindung 17 als Hydrochlorid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 203° C (unter Zersetzung) erhält. Elementaranalyse für Q2H17CI2NS:
ber.: C 51,80, H 6,16, N 5,03, S 11,52, Cl 25,48%
gef.: C 52,12, H 6,20, N 4,93, S 11,37, Cl 25,71 %
Beispiel 27
8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-l-methyl-2H-5,1-benzothiazocin
(Verbindung 65)
Geht man vom 8-Chlor-l ,3,4,5,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin (Verbindung 11), aus und wird die gleiche Methylie-rung wie in Beispiel 26 vorgenommen, so erhält man die gewünschte Verbindung 65 in Form eines blassgelben Öls.
Beispiel 28
8-Chlor-l-äthyl-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-hydrochlorid (Verbindung 48.HCl)
(a) 4 g Acetylchlorid werden tropfenweise einer Suspension von 11,4 g 8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-benzo-thiazocin und 10 g Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 10° C hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 30 min gerührt, worauf man es in Eiswasser giesst und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt verdampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methylenchlorid und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 3:2 umkristallisiert, wobei man5gl-Acetyl-8-chlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-benzothiazocin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 132 bis 135° C erhält.
(b) 2,4 g des nach der obigen Stufe (a) erhaltenen l-Acetyl-8-chlor-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5, l-benzothiazöcins werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 40 bis 50° C einer Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in
100 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Dann wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 30 min gerührt, worauf man Äthylacetat und Wasser hinzugibt. Das Gemisch wird mit Hilfe eines Celite-Filtermittels (Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen) filtriert und das Lösungsmittel aus dem so erhaltenen Filtrat verdampft. Der so erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt und die anfallenden Öle werden in das kristalline Hydrochlorid übergeführt. Dieses Salz wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,7 g der gewünschten Verbindung 48 als Chlorhydrat in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 192 bis 195° C erhält. Elementaranalyse für Q3H19CI2NS:
ber.: C 53,42, H 6,55, N 4,79, S 10,97, Cl 24,26%
gef.: C 53,39, H 6,59, N4,81, S 11,03, Cl 24,29%
Beispiel 29 1,3,4,6-Tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin 3,6 g N-(3-Methylthio)-propylanilin werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von weniger als 10° C einer Lösung von 2,7 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml Chloroform hinzugegeben. Nach 5-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 6,0 g Kristalle erhält, welche aus einem äquimolaren Gemisch von l-Methyl-2-phenylisothiazolidiniumchlorid und Succinimid bestehen. Diese Kristalle zersetzen sich bei 80°C und sind hygroskopisch.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (deuterisiertes Chloroform) Ô ppm:
2,9 (Multiplett, 2H, CH2);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
644 602
3,30 (Singulett, 3H, -S-CH3);
4,05 (Multiple«, 2H, N-CHr);
4,50 (Triple«, J = 7 Hz, 2H, -S-CHr);
7,0-7,5 (Multiple«, 5H, C6H5).
Dieses kristalline Gemisch wird in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung dann mit 4 ml einer 28%igen (Gew./Vol.) methanolischen Lösung von Natriummethoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 5 min gerührt und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel gereinigt. Das Produkt wird aus einer Mischung von Diäthyläther und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 3:2 umkristallisiert, wobei man 3,2 g der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 77 bis 79° C erhält.
Elementaranalyse für C10H13NS:
ber.: C 66,99, H 7,31, N 7,81, S 17,88%
gef.: C 66,89, H 7,26, N 7,54, S 18,00 %
Beispiele 30 bis 32 Man arbeitet in der gleichen Weise wie in Beispiel 29, wobei man das erhaltene Produkt vor der Isolierung gegebenenfalls in das Hydrochlorid überführt. Dabei gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
1,3,4,6-Tetrahydro-8-methoxy-2H-5,1-benzothiazocin-hydrochlorid (Chlorhydrat der Verbindung 8), Schmelzpunkt 215 bis 218°C (unter Zersetzung);
1,3,4,6-Tetrahydro-8-nitro-2H-5,1-benzothiazocin (Verbindung 49), Schmelzpunkt 160 bis 162° C;
8-Cyano-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin (Verbindung 50), Schmelzpunkt 136 bis 139° C.
Beispiel 33
1,3,4,6-Tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid (Verbindung 51)
1,2 g 1,3,4,6-Tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin werden in 100 ml Methanol gelöst und diese Lösung dann mit 1,2 g Natriummetaperjodatin 50 ml Wasser tropfenweise bei Zimmertemperatur versetzt. Nach einstündigem Rühren des Reaktionsgemisches wird es in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,1 g der gewünschten Verbindung 51 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 123 bis 124° C. Elementaranalyse für Ci0H13NOS:
ber.: C 61,50, H 6,71, N 7,17, S 16,41 %
gef.: C 61,34, H 6,67, N 7,05, S 16,42%
Beispiel 34
1,3,4,6-Tetrahydro-8-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid
(Verbindung 52)
Eine Lösung von 3,5 g Natriummetaperjodat in 100 ml Wasser wird tropfenweise bei Zimmertemperatur einer Lösung von 2,7 g 1,3,4,6-Tetrahydro-8-methyl-2H-5,1-benzothiazocin in 100 ml Methanol hinzugegeben. Nach 30-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches wird es in der gleichen Weise wie in Beispiel 33 behandelt, worauf man das rohe Produkt aus einer Mischung von
Methylenchlorid und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 3:2 umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 2,7 g der gewünschten Verbindung 52 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 131 bis 134°C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für C„H15NOS:
ber.: C 63,12, H 7,22, N 6,69, S 15,31 %
gef.: C 62,82, H 7,16, N 6,60, S 15,41%
Beispiel 35
1,3,4,6-T etrahydro-8-methoxy-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid
(Verbindung 62)
Eine Lösung von 2,5 g Natriummetaperjodat in 100 ml Wasser wird tropfenweise bei Zimmertemperatur einer Lösung von 2,2 g 1,3,4,6-Tetrahydro-8-methoxy-2H-5,1-benzothiazocin in 100 ml Methanol hinzugegeben und das Gemisch während 1 h gerührt. Dann wird das Gemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 33 behandelt und das so erhaltene rohe Produkt aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol im Mischungsverhältnis von 3:2 umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,8 g der gewünschten Verbindung 62 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 155 bis 157° C.
Elementaranalyse für C11H15NO2S:
ber. : C 58,63, H 6,71, N 6,21, S 14,23% ~ ~
gef.: C 58,29, H 6,54, N 6,14, S 14,16%
Beispiel 36
8-Fluor-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid
(Verbindung 53)
Eine Lösung von 4 g Natriummetaperjodat in 100 ml Wasser wird tropfenweise bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 3,7 g 8-Fluor-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin in 100 ml Methanol hinzugegeben und das Gemisch anschliessend während 30 min gerührt. Hierauf wird es in der gleichen Weise wie in Beispiel 33 behandelt und das so erhaltene rohe Produkt aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol im Mischungsverhältnis von 3:2 umkristallisiert, wobei man 3,4 g der gewünschten Verbindung 53 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 117 bis 119°C erhält.
Elementaranalyse für C^H^NOS:
ber.: C 56,31, H 5,67, N 6,56, F 8,90, S 15,03%
gef.: C 56,11, H 5,54, N 6,52, F 8,65, S 14,70%
Beispiel 37
8-Chlor-l ,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid
(Verbindung 54)
Eine Lösung von 10 g Natriummetaperjodat in 200 ml Wasser wird tropfenweise bei Zimmertemperatur einer Lösung von 8,4 g 8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,l-benzothiazocinin200 ml Methanol hinzugegeben und das Gemisch während 30 min gerührt. Dann wird das Gemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 33 behandelt und das erhaltene rohe Produkt aus einer Mischung von Methylenchlorid und Aceton im Mischungsverhältnis von 1:1 umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 7,4 g der gewünschten Verbindung 54 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 196 bis 198°C (unter Zersetzung). Elementaranalyse für QoHnClNOS:
ber.: C 52,28, H 5,26, N 6,09, Cl 15,43, S 13,95%
gef.: C 52,18, H 5,49, N 6,07, Cl 15,84, S 14,15%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
644 602
14
Beispiel 38
1,3,4,6-Tetrahydro-8-nitro-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid (Verbindung 60)
Eine Lösung von 2 g Natriummetaperjodat in 200 ml Wasser wird tropfenweise einer Lösung von 2,2 g 1,3,4,6-Tetrahydro-8-nitro-2H-5,1-benzothiazocin in 200 ml Methanol hinzugegeben. Nach einstündigem Rühren des Gemisches bei Zimmertemperatur wird es in der gleichen Weise wie in Beispiel 33 behandelt und das so erhaltene rohe Produkt hierauf aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,8 g der gewünschten Verbindung 60 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 233 bis 235° C (unter Zersetzung) erhält.
Elementaranalyse für C10H12N2O3S:
ber.: C 49,98, H 5,03, N 11,65, S 13,34%
gef.: C 49,75, H 5,00, N 11,66, S 13,55 %
Beispiel 39
8-Cyano-l ,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid
(Verbindung 61)
Eine Lösung von 0,5 g Natriummetaperjodat in 50 ml Wasser wird tropfenweise einer Lösung von 0,4 g 8-Cyano-l ,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin in 50 ml Methanol hinzugegeben. Nach einstündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur wird es in der gleichen Weise wie in Beispiel 33 behandelt, worauf man das rohe Produkt aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 0,35 g der gewünschten Verbindung 61 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 234 bis 236° C (unter Zersetzung).
Elementaranalyse für CnH12N>OS:
ber.: C 59,97, H 5,49, N 12,71~ S 14,55%
gef.: C 59,92, H 5,33, N 12,48, S 14,63%
Beispiel 40
8-Brom-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-
S-oxid (Verbindung 55) 1,9 g m-Chlorperbenzoesäure werden einer Lösung von 2,2 g 8-Brom-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin in 100 ml Chloroform hinzugegeben. Nach 2-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches wird es nacheinander mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, worauf man 2,1g der gewünschten Verbindung 55 in Form eines Öls erhält. Massenspektrum m/e 287 [M+] (CnH14BrNOS). Magnetisches Kernresonanzspektrum (deuterisiertes Chloroform) ö ppm:
1,75 (Dublett, 3H, CH3);
1,5-4,0 [Multiple«, 6H, -(CH2)3-];
4,80 (Quartett, 0,4H, -CHCH3);
4,88 (Quartett, 0,6H, -CHCH3);
6,9-7,6 (Multiple«, 3H, Benzolring).
Beispiel 41
1,2,3,4,5,7-Hexahydro-6,1-benzothiazonin-S-oxid (Verbindung 64)
Eine Lösung von 2,0 g Natriummetaperjodat in 50 ml Wasser wird tropfenweise bei Zimmertemperatur einer Lösung von 1,5 g 1,2,3,4,5,7-Hexahydro-6,l-benzothiazonin in 100 ml Methanol hinzugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in der in Beispiel 33 beschriebenen Weise behandelt und das erhaltene rohe Produkt aus einer Mischung von Methylenchlorid und Benzol im Mischungsverhältnis von 3:2 umkristallisiert, wobei man 1,2 g der gewünschten Verbindung 64 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 130 bis 132° C (unter Zersetzung) erhält.
Elementaranalyse für CnHi5NOS:
ber.: C 63,12, H 7,22, N 6,69, S 15,31 %
gef.: C 63,02, H 7,11, N 6,64, S 15,34%
Beispiel 42
8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-l-methyl-2H-5,l-benzothiazocin-S-oxid (Verbindung 63) 2,3 g 8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-l-methyl-2H-5,1-benzothiazocin werden in 100 ml Methanol gelöst und diese Lösung dann bei Zimmertemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 2,6 g Natriummetaperjodat in 100 ml Wasser versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 33 behandelt und das so erhaltene rohe Produkt aus Diisopropyläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,5 g der gewünschten Verbindung 63 in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 89 bis 91° C.
Elementaranalyse für CnHi4ClNOS:
ber.: C 54,20, H 5,79, N 5,75, Cl 14,54, S 13,15%
gef.: C 54,26, H 5,78, N 5,63, Cl 14,53, S 13,31 %
Präparat 1 (Methode A) 3-Äthylthiopropionsäure-p-propylanilid 6 g 3-Äthylthiopropionylchlorid werden tropfenweise einer Mischung von 6 g p-Propylanilin, 4 g Kaliumcarbonat und 200 ml Aceton hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 30 min unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend in Wasser gegossen. Nach dem Ansäuern des Gemisches mit Salzsäure wird es mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Diäthyläthers erhält man 7,6 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
Präparat 2 (Methode B) 3-Äthylthiopropionsäureanilid 25 ml einer 28%igen (Gew./Vol.) wässrigen Lösung des Natriumsalzes von Äthylmercaptan werden einer Lösung von 0,2 g 3-Chlorpropionsäureanilid in 150 ml Dioxan hinzugegeben. Das so erhaltene Gemisch wird hierauf während 1 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und der gebildete Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und aus Benzol umkristallisiert, wobei man 8 g der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 45 bis 46° C erhält.
Präparate 3 bis 17
Unter Befolgung der Methode A bzw. der Methode B, wie sie in den obigen beiden Absätzen beschrieben worden sind, erhält man eine Reihe von co-substituierten Thioanilidderivaten aliphatischer Säuren. Die so erhaltenen Produkte, deren Eigenschaften und deren Reaktionsbedingungen finden sich in der nachstehenden Tabelle 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
644 602
Tabelle 2
(»substituierte Thioanilidderivate aliphatischer Säuren
,1
X'
R
NHCOC H (CH2)n— SCH2R2
Präparat
X1
X2
R1
R2
n
Schmelzpunkt °C (Siedepunkt °C)
Methode
Reaktionsbedingungen
3
4-CH3
H
H
H
1
01
A
1 h unter Rückfluss
4
4-OCH3
H
H
H
1
89-91
B
1 h unter Rückfluss
5
4-F
H
H
H
1
01
A
1 h unter Rückfluss
6
3-C1
H
H
H
1
01
A
30 min unter Rückfluss
7
4-C1
H
H
H
1
87-89
B
1 h unter Rückfluss
8
4-n-C4H9
H
H
ch3
1
01
A
30 min unter Rückfluss
9
3-CH3
4-CH3
H
ch3
1
01
A
30 min unter Rückfluss
10
4-F
H
H
ch3
1
01
A
30 min unter Rückfluss
11
2-C1
H
H
ch3
1
80-82
B
5 h bei Zimmertemperatur
12
4-C1
H
ch3
ch3
1
100-102
A
30 min unter Rückfluss
13
4-Br
H
H
ch3
1
83-85
A
30 min unter Rückfluss
14
3-C1
4-C1
H
ch3
1
01
B
30 min unter Rückfluss
15
4-CF3
H
H
ch3
1
73-75
B
3 h bei Zimmertemperatur
16
H
H
H
H
2
(200/1 mm Hg)
B
2 Tage bei Zimmertemperatur
17
H
H
H
ch3
2
01
B
3 Tage bei Zimmertemperatur
Präparat 18 (Methode C) Präparat 20 (Methode E)
p-Chlor-N-(3-methylthio)-propylanilin 40 p-ChIor-N-(3-äthylthio)-propylanilin
16 g Lithiumaluminiumhydrid werden einer Mischung von 90 g Ein Gemisch von 50 g p-Chloracetanilid, 7,5 g Natriumhydrid 3-Methylthiopropionsäure-p-chloranilid und 700 ml Tetrahydro- und 300 ml Dimethylformamid wird während 30 min bei Zim-furan hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 5 h unter mertemperatur gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit versetzt man Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf mit Wasser versetzt. mit 45 g 3-Äthylthiopropylchlorid und erhitzt dann das Gemisch Anschliessend werden die unlöslichen Bestandteile durch Abfil- 45 während 2 h auf 100 bis 120° C. Das Reaktionsgemisch wird trieren unter Verwendung eines Celite-Filtermaterials abfiltriert, hierauf in Eiswasser gegossen und dann mit Diäthyläther extra-Das Lösungsmittel wird dann aus dem Filtrat verdampft und der hiert. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt unter verminderölige Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei tem Druck verdampft und der Rückstand mit 500 ml konzentrier-man 43 g der gewünschten Verbindung in Form von Ölen vom ter Salzsäure während 7 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Siedepunkt 165° C (2 mm Hg) erhält. 50 Dann wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther gewaschen,
durch Zugabe einer 10%igen (Gew./Vol.) wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und schliesslich mit Diäthyläther extrahiert. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Extrakt verdampft. Auf diese Weise erhält man Präparat 19 (Methode D) 53 40 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls vom
Siedepunkt 165 bis 170 C (3 mm Hg).
p-Cyano-N-(3-methylthio)-propylanilin Ein Gemisch von 12 g p-Cyanoanilin ,12 g 3-Methylthiopro-pylchlorid und eine kleine Menge Kaliumjodid in 200 ml Dimethylformamid wird während 3 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Ablauf dieser Dauer wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und hierauf das Präparate 21 bis 43
Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rück- Unter Befolgung der Angaben bezüglich der Methoden C, D stand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel gerei- 65 und E, wie sie in den obigen Präparaten zum Ausdruck gelangen, nigt, worauf man es unter vermindertem Druck destilliert. Auf lässt sich eine Reihe von co-substituierten Thioalkylanilinderiva-diese Weise erhält man 1,2 g der gewünschten Verbindung in ten herstellen. Diese Derivate finden sich in der folgenden
Form eines Öls vom Siedepunkt 220 bis 230°C (4 mm Hg). . Tabelle 3.
60
644 602 16
Tabelle 3
co-substituierte Thioalkylanilinderivaten
Präparat
X1
X2
R1
R2 n
Siedepunkt (°C/mm Hg)
Methode
21
4-CH3
H
H
H 1
172-174/10
C
22
4-OCH3
H
H
H 1
150-160/0,3
C
23
4-F
H
H
H 1
01
C
24
3-C1
H
H
H 1
173/5
c
25
4-N02
H
H
H 1
01
E
26
H
H
H
CH3 1
143/3
C
27
4-CH3
H
H
CH3 1
150-160/3
D
28
4-QH5
H
H
CH3 1
165-170/5
D
29
4-C3H7
H
H
CH3 1
180/7
C
30
4-C4H9
H
H
CH3 1
185-187/3
c
31
3-CH3
4-CH3
H
ch3 1
170-175/3
C
32
4-F
H
H
CH3 1
152/4
c
33
2-C1
H
H
CH3 1
155-158/3
C
34
3-C1
H
H
CH3 1
143-145/3
D
35
4-C1
H
ch3
CH3 1
180/5
C
36
3-C1
4-C1
H
CH3 1
195-200/3
C
37
4-Br
H
H
ch3 1
180/5
C
38
4-CF3
H
H
ch3 1
150-160/3
C
39
.4-NO2
H
H
ch3 1
01
E
40
4-CN
H
H
ch3 1
220/3
D
41
H
H
H
ch3ch2 1
140-150/0.5
D
42
H
H
H
H 2
140/1
C
43
H
H
H
CH3 2
155-158/3
C
M
Claims (10)
1,3,4,6-Tetrahydro-6-methyl-8-nitro-2H-5,1-benzothiazocin und 20 sein Hydrochlorid,
1. Ulcusverhindernde Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
(I)
worin R1, R2 und R3, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome und/oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; X1 undX2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Alkansulfinylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkan-sulfonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen und/oder Cyanogruppen bedeuten ; n die Zahl 1 oder 2 bedeutet und m die Zahl 0 oder 1 darstellt sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze solcher Verbindungen, mit Ausnahme jener Verbindungen, in welchen die Symbole R1, R2, R3, X1 und X2 durchwegs Wasserstoffatome, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten; und R1, R2 und X2 durchwegs Wasserstoffatome darstellen, R3 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, X1 das Chloratom in der 9-Stellung, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 und R3, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome und/oder Methylreste bedeuten; X1 einen Substituentenin der 8-Stellungdarstellt, wobei dieser Substituent das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkansulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkansulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eineTrifluormethylgruppe, eineNitrogruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet; X2 das Wasserstoffatom darstellt; n die Zahl 1 und m die Zahl 0 oder 1 bedeuten.
2
PATENTANSPRÜCHE
,3
20
(ID)
25
worin R1, R2, X1, X2 und n die im Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt sowie der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 eine Verbindung der Formel IA herstellt, diese Verbindung alkyliert und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 und R3, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome und/oder Methylreste bedeuten; X1 einen Substituenten in der 8-Stellung darstellt, wobei dieser Substituent das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4Kohlenstoffatomen, einen Alkansulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, dieTrifluormethylgruppe, dieNitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellt; und X2 das Wasserstoffatom, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 oder 1 bedeuten.
4
worin R1, R2,X1,X2undndiein Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, als Mittel zur Ausführung des Verfahrens gemäss Anspruch 7.
14. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein pharmazeutisch zulässiges Trägermaterial oder Verdünnungsmittel und als Wirksubstanz mindestens eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Verbindungen enthalten.
worin R1, R2, X1, X2 und n die obigen Bedeutungen haben, mit einem Halogen oder mit einer aktiven Halogenverbindung umsetzt, um zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel zu gelangen:
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R3, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome und/oder Methylreste bedeuten; R2 die Methylgruppe darstellt; X1 eine Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, dieTrifluormethylgruppe, die Nitrogruppe und/oder die Cyanogruppe in der 8-Stellung bedeutet; und X2 das Wasserstoffatom, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 und R3 jeweils Wasserstoffatome bedeuten; X1 das Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe und/oder die Cyanogruppe in der 8-Stellung bedeutet; und X2 das Wasserstoffatom, n die Zahl 1 und m die Zahl 1 bedeuten.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 aus der folgenden Gruppe:
l,3,4,6-Tetrahydro-8-methansulfonyl-6-methyl-2H-5,l-benzo-thiazocin und sein Hydrochlorid, 5 8-Fluor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-benzothiazocinund sein Hydrochlorid,
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel;
35
25
40
45
(IA.)
worin R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome und/oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, X1 und X2, welche gleich oder verschieden 50 sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkansulfinylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkansulfonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen und/oder Cyanogruppen bedeuten und n 55 die Zahl 1 oder 2 bedeutet sowie der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel:
60
65
YH R (II)
(CH2)n
CH2
mit einem Halogen oder mit einer aktiven Halogenverbindung umsetzt, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Y0 (III)
644 602
(IC)
worin Y ein Halogenatom darstellt und R1, R2, X1, X2 und n die obigen Bedeutungen haben, zu gelangen, die Verbindung der Formel III kondensiert und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
CH2^
"CH - R1 (IB) /"(CH2)n io worin R1, R2, X1, X2 und n die im Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben sowie der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 eine Verbindung der Formel IA herstellt, diese Verbindung oxydiert und 15 gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
8-Cyano-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-benzothiazocin und sein Hydrochlorid,
l,3,4,6-Tetrahydro-2H-5,l-benzothiazocin-S-oxyd, 8-Fluor-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,l-benzothiazocin-S-oxyd, 8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,l-benzothiazocin-S-oxyd, 8-Brom-l ,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxyd,
l,3,4,6-Tetrahydro-8-trifhiormethyl-2H-5,l-benzothiazocin-S-oxyd,
30 l,3,4,6-Tetrahydro-8-nitro-2H-5,l-benzothiazocin-S-oxyd, 8-Cyano-l,3,4,6-tetrahydro-2H-5,l-benzothiazocin-S-oxyd, und l,3,4,6-Tetrahydro-8-methoxy-2H-5,l-benzothiazocin-S-oxyd.
8-Brom-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-benzothiazocin und sein Hydrochlorid, 15 l,3,4,6-Tetrahydro-8-jod-6-methyl-2H-5,l-benzothiazocinund sein Hydrochlorid,
l,3,4,6-Tetrahydro-6-methyl-8-trifluormethyl-2H-5,l-benzo-thiazocin und sein Hydrochlorid,
8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-l,6-dimethyl-2H-5,l-benzothiazocin und sein Hydrochlorid,
8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-3,6-dimethyl-2H-5,l-benzothiazocin 10 und sein Hydrochlorid,
8-Chlor-l,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,l-benzothiazocin und sein Hydrochlorid,
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin R1, R2, X1, X2 und n die im Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 eine Verbindung der Formel 35 IA herstellt, diese Verbindung alkyliert und die erhaltene Verbindung oxydiert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
40
45
CH2\ÇH-Rl g/(CH2)n
(IB)
\CH—R1 /(CH2)n
(IB)
worin R1, R2, X1, X2und n die im Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt sowie der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, da§s man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 eine Verbindung der Formel IA herstellt, diese Verbindung mit einem einen Ci-Q-Acylrest abgebenden Mittel acyliert, die acylierte Verbindung reduziert und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbin-dung in ein Salz überführt.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin R1, R2, X1, X2 und n die im Anspruch 7 angegebenen 50 Bedeutungen haben und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt sowie der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 7 eine Verbindung der Formel IA herstellt, diese Verbindung mit einem einen 55 Ci-C4-Acylrest abgebenden Mittel acyliert, die acylierte Verbindung reduziert, die erhaltene Verbindung oxydiert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel:
:- 60
65
CH2^CH-R1
(OÜn
(!)
644 602
10
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