DE2922756A1 - Benzothiazocine, benzothiazocinderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents
Benzothiazocine, benzothiazocinderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungInfo
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- DE2922756A1 DE2922756A1 DE19792922756 DE2922756A DE2922756A1 DE 2922756 A1 DE2922756 A1 DE 2922756A1 DE 19792922756 DE19792922756 DE 19792922756 DE 2922756 A DE2922756 A DE 2922756A DE 2922756 A1 DE2922756 A1 DE 2922756A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
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Description
SABKYO COMPANY LIMITED, ToMo / Japan
Die Erfindung betrifft eine Reihe neuer BenzotMazoeine und Benzothiazoeinderivate, deren Verwendung und deren Herstellung.
in der US-PS 3 463 774 werden bestimmte 4,1-Benzothiazepine
und 5,1-BenzotMazoeine beschrieben, die eine brauchbare antidepressive Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem ausüben.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine Reihe neuer und nahe verwandter Benzothiazocine und Benzothiazonine die
gastrischen Sekretionen verringern und so geeignet sind zur Behandlung und Verhinderung von gastrischen Ulcera. Es wurde
auch ein neues Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen gefunden.
Die Verbindungen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt
werden können, sind Verbindungen der allgemeinen IOrmel
I
R3
Λ η CH2^
ΧΉ-R1
R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten;
1 2
X und X , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein
Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine
Alkansulfinylgruppe, eine Alkansulfony!gruppe, ein Halogenated,
eine Trifluormethylgruppe, eine Hitrogruppe oder eine Cyanogruppe
darstellen;
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η = 1 oder 2 und
m = 0 oder 1;
und die pharirazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze davon.
Alle Verbindungen der Formel I sind neu mit Ausnahme solcher, worin
R1, R2, R^, X1 und X2 alle gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen;
η = 1 und
η = 1 und
12
R und R Wasserstoffatome bedeuten;
m = 0 und
und R
R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
X ein Chloratom in der 9-Stellung bedeutet;
X ein Wasserstoffatom darstellt;
η = 1 und
m = 0.
η = 1 und
m = 0.
Diese neuen Verbindungen stellen auch einen Teil der Erfindung dar.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch folgende Stufen:
(i) Reaktion einer Verbindung der Formel II
(worin R1, R2, X1, X2 und η wie vorstehend definiert sind) mit
einem Halogen oder mit einer aktiven Halogenverbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel III
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2322756 M
(worin Y ein Halogenatom darstellt und R1, R2, X , X2 und η
wie vorstellend definiert sind);
(ii) Kondensation der Verbindung der Formel III;
(iii) gegebenenfalls Alleylieren der in der Stufe (ii) erhaltenen
Verbindung oder Acylieren dieser Verbindung und Reduktion der acylierten Verbindung unter Bildung einer Verbindung
der Formel Ia
(worin R1, R2, R3, X1, X2 und η wie vorstehend definiert sind)
und
(iv) gegebenenfalls Oxidation dieser Verbindung "der Formel Ia
unter Bildung einer Verbindung der Formel Ib,
Ib
- 10 (worin. R1, R2, R5, X1, X2 und η wie vorstehendTcTeTiiä6rt sind).
Pharmazeutisch "brauchbare Salze der so erhaltenen Verbindung
der Formel I können nach zweckmäßigen bzw. üblichen Verfahrensweisen
hergestellt werden.
12 ^
In den erfindungsgemäßen Verbindungen stellen R , R und R ,
die gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise jeweils ein ¥asserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppe
dar. R und R^ stellen, falls sie eine Alkylgruppe
bedeuten, besonders bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar.
1 2
falls X oder X eine Alkylgruppe bedeuten, ist dies vorzugsweise
eine niedrig-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bei der es sich um eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe
handeln kann. Beispiele umfassen die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl—,
Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und t—Butylgruppen.
1 2
Palls X oder X eine Alkoxygruppe darstellen, ist diese vorzugsweise
eine niedrig-Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und sie kann eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe
sein. Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy—, n—Propoxy—, Iso—
propoxy- und n-Butoxygruppen.
1 ?
Sind X oder X eine Alkansulfinylgruppe, so ist diese vorzugsweise
eine niedrig-Alkansulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin der Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig sein
kann. Beispiele für derartige Gruppen schließen sein: die Methansulf iny 1-, Äthansulfinyl-, Propansulfinyl-, 1-Methyläthansulfinyl-,
Butansulfinyl- und 2-Methylpropansulfinylgruppen.
1 2
Wenn X oder X eine Alkansulf ony lgruppe bedeuten, so ist diese vorzugsweise eine niedrig-Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin der Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig sein kann. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein: die
Wenn X oder X eine Alkansulf ony lgruppe bedeuten, so ist diese vorzugsweise eine niedrig-Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin der Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig sein kann. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein: die
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Original inspected
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nyl-, 1-Met
Methansulfonyl-, Äthansulfonyl-, Propansulfonyl-, 1—Methyläthansulfonyl-,
Butansulfonyl- und 2-Methylpropansulfonylgruppen.
1 2
Sind X oder X ein Halogenatom, so kann dies kann dies ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
Sind X oder X ein Halogenatom, so kann dies kann dies ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
Eine bevorzugte Klasse erfindungsgemäßer Verbindungen sind sol-
12 "3J
ehe der lOrmel I, worin R , R und R , die gleich oder verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeuten;
X eine Gruppe in der 8-Stellung darstellt und ein Wasserstoffatom,
eine C. - C. Alkylgruppe, eine C. — G. Alkoxygruppe, eine
C. - 0. Alkansulfinylgruppe, eine Cj - C. Alkansulfonylgruppe,
ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Uitrogruppe
oder eine Cyanogruppe (besonders bevorzugt ein ¥asserstoffatom, eine Cj - C. Alkylgruppe, eine Cj - C, Alkoxygruppe, eine
Cj - C. Alkansulfonylgruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe,
eine ITitrogruppe oder eine Cyanogruppe) darstellt;
X ein Wasserstoffatom bedeutet;
η = 1 und
m = 0 oder 1.
Unter diesen Verbindungen sind eine bevorzugte Klasse solche,
1 T)
R unl R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten;
R eine Methylgruppe darstellt;
X einen Substituenten in der 8-Stellung darstellt und eine
Cj - C- Alkansulfonylgruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe,
eine Mtrogruppe oder eine Cyanogruppe darstellt; X ein Wasserstoffetiom ucCU>«tot}
η = 1 und
Eine weitere besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen sind solche, worin:
1 2 "^ ·
R , R^ und R-^ alle Wasserst off atome bedeuten; X einen Substituenten in der 8-Stellung darstellt und ein
R , R^ und R-^ alle Wasserst off atome bedeuten; X einen Substituenten in der 8-Stellung darstellt und ein
Wasserstoffatom, eine Cj - C. Alkoxygruppe, ein Halogenatom,
eine Trifluormethylgruppe, eine Hltrogruppe oder eine Cyanogruppe
darstellt;
ρ
X ein Wasserstoff atom "bedeutet;
X ein Wasserstoff atom "bedeutet;
η = 1 und
m = 1.
m = 1.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre pharmazeutisch
"brauchbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden nach bekannten
"bzw. üblichen Hethoden zur Salzbildung dieser Art von Verbindungen.
Beispiele für derartige Salze sind Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate oder
Phosphate und Salze mit organischen Säuren, beispielsweise die Maleate und Tartrate.
Im folgenden sind Beispiele fur erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt:
1. 1,3,4-,6-Tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein
"Hydrochlorid.
2. 1,3,4,6-Tetrahydro-8-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und sein
Hydrochlorid.
3. 1,3,4,6-Tetrahydro-6,8-dimethyl-2H-5,1-benzothiazocin und
sein Hydrochlorid.
4. 8-Äthyl-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
5. 1,3,4,6-Tetrahydro-6-methyl-8-n-propyl-2H~5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
6. 8-n-Butyl-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
7· !^^,ö-Tetrahydro-CjSjg-trimethyl^H-Sji-benzothiazocin und
sein Hydrochlorid.
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8. i^^jß^Setrahydro-S-methoxy^H-Sii-benzothiazocin und sein
Hydrochlorid.
9. 1,3,4,6-3)etrahy dro-8-methansulf onyl-6-methyl-2H-5,1 -benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
10. 8~I"luor-1,3,4,6-tetrahydro-6-methy1-2H-5,1 -benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
11. 8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-2H—5,1-benzothiazooin und sein
Hydrochlorid.
12. 7-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1 -"benzothiazocin
und sein Hydrocalorid.
13. 8~Chlor-1,3,4,6-tetrah.ydio-6-raethyl-2H-5,1 -"benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
14. 9-Chlor-1,3,4,6~tetrahydro-6-methyl--2H-5,1 -tenzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
15. 8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-3,6-dimethyl-2H-5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
16. '8-Ohlor-i ^^,S-Tetrahydro-ö, lO-
und sein Hydrochlorid.
17. 8-Chlor-1,3,4,6-Tetrahydro-1,6-dimethy1-2H-5,1-tenzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
18. 8-Brom-1 ^^,ö-tetrahydro-G-methyl^H-S, 1-benzothiazocin und
sein Hydrochlorid.
19. 10-Brom-1,3,4,6-tetrahydro-6,8-dimethyl-2H-5,1 -"benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
20. ijS^je-üetrahydro-S-jod-e-methyl^H-S^-tienzothiazocin und
sein Hydrochlorid.
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21. 8,10—Difluor—1,3,4,6-tetrahydro-6-methy 1—2H-5,1—"benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
122. 7,8-Dichlor-1,3,4,6-tetrahy dro-6-methy 1-2H-5,1 -benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
23. 8,10-Dichlor-1,3,4,6-tetrahy dro-6-me thy 1-2H-5,1-■benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
24. 8-Brom-10-chlor-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1 -benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
25. 1,3,4,6-Tetrahydro-6-methy1-8-trifluormethy1-2H-5,1-benzotjhiazocin
und sein Hydrochlorid.
26. 8-Chlor-1,3,4,6-t etrahy dro-6-me thy 1-7-trif luormethy 1-2H-5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
27. 8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-6-methy1-9-trifluormethy1-2H-5,1—benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
28. 8-Chlor-1,3,4,6-tetrahy dro-6-methy 1-10-trif luormethy 1-2H-5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
. 10-Chlor-1,3,4,6-t etrahy dro-6-me thy 1-7-trif luormethy 1-2H-5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
30. 1,3,4,6-Tetrahydro-6-methyl-8-nitro-2H-5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
31. 1,3,4,6-Tetrahydro-6,8-dimethyl-9-nitro-2H-5,1 -benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
32. 8-Pluor-1,3,4,6-t etrahy dro-6-methy 1-10-nitro-2H-5,1 -benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
33. 8-Pluor-1,3,4,6-t etrahy dro-6-methy l-9-nitro-2H-5,1 -benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
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54. 8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-9-nitro-2H-5,1-»"benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
35. 8-Chlor-1,3,4, 6-tetrahydro-6-methyl-1 0-nitro-2H-5,1 -fcenzo
thiazocin und sein Hydrochlorid.
36. 10-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-6-m.ethyl-7-nitro-2H-5,1 -"benzo
■fchiazocin und sein Hydrochlorid.
37. 1O-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-8-nitro-2H-5,1-benzo
thiazocin und sein Hydrochlorid.
38. 1O-Brom-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-8-nitro-2H-5,1-benzo-Ijhiazocin
und sein Hydrochlorid.
39. 1,3,4,6-Tetrahydro-6-methy1-1O-nitro-8-trifluormethy1-2H-5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
40. 8-Cyano-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-henzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
41. 1,2,3,4,5,7-Hexahydro-6,1 -"benzothiazonin und sein Hydrochlorid.
42. 8-Pluor-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-i3enzothiazocin und sein
Hydrochlorid.
43. 7-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-"benzothiazocin und sein
Hydrochlorid.
44. IO-Chlor-1 ^^^-
und sein Hydrochlorid.
45. 8,9-Dichlor-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
46. 6-Äthyl-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-T3enzothiazocin und sein
Hydrochlorid.
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47. 1,2,3,4,5,7-Hexahy dro-7~iae thy 1—6,1-benzothiazonin und sein
Hydrochlorid. ·. ■
48. 8-Chlor-i-äthyl-i ,3,4,6-tetraaydro-6-iae1;liyl-2H-5,1-benzo~
thiazocin und sein Hydrochlorid.
49. 1,3,4,6-Tetrahydro-8-nitro-2H-5,1-tienzothiazocin und sein
Hydrochlorid.
50. 8-Cyano-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin und sein
Hydrochlorid.
51. 1,3,4,6-!Detrahydro-2H-5, i-benzothiazocin-JJ-oxid.
52. 1,3,4,6-Tetrahydro-8-methy1-2H-5,1-benzothiazoein-JS-oxid.
53. 8-Pluor-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-^-oxid.
54. 8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5, i-benzothiazocin-iS-oxid.
55. 8-Brom-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5, i-'benzothiazocin-Si-oxid.
56. 7,8-I)ichlor-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxid,
57. 8-Brom-1O-chlor-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocinfj-oxid.
58. 1,3,4,6-Ietrahydro-8-trifluormethyl-2H-5,1-benzothiazocin-&-oxid.
59. 1,3,4,6-Ietrahydro-i0-nitro-8-triiluormethyl-2H-5,1-benzothiazocin-^-oxid.
60. 1,3,4, e-Tetrahydro-S-nitro^H-i, 1-benzothiazocin-S_-oxid.
61. 8-Cyano-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-^-oxid.
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62. 1,3,4,6-Tetrahydro-8-metlioxy-2H~5,1-benzothiazocin-S_-oxid.
63. 8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-1-methy1-2H-5,1-benzothiazocin-S_-oxid.
64. 1,2,3,4,5,7-Hexahy dro-6,1 -benzothiazonin-S_-oxid.
65. 8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-1 -methy1-2H-5,1 -benzothiazocin
und sein Hydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden mit den
Nummern bezeichnet, die ihnen in der vorstehenden Liste zugeordnet
wurden. Die freien Basen werden einfach mit der vorstehend zugeordneten Nummer bezeichnet; ihre Hydrochloride
werden mit der vorstehend zugeordneten Nummer zusammen mit dem
Suffix "HCl" bezeichnet. TJntrs.r diesen Verbindungen sind die folgenden bevorzugt: 9, 10, 13, 15, 17, 18, 20, 25, 30, 40
und ihre Hydrochloride, 51, 53, 54, 55, 58, 60, 61 und 62.
Wie bereits erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit auf, die gastrische Sekretion bzw. die Magensekretion
zu unterdrücken. Dies wurde unter Verwendung von Shay-Ratten nach der Methode von Shay [H. Shay: Gastroenterology,
Band 5, Seite 43 (1945)] untersucht, wobei die zu untersuchendenVerbindungen
in einer Dosis von 40 mg/kg intraduodenal verabreicht wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle
1 aufgeführt, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen wie vorstehend beschrieben identifiziert sind und in der auch
Vergleichsergebnisse mit einem Tesi, des bekannten* .Anti-Uleusmittels
Cimetidin enthalten sind.
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- 18 Tabelle 1
| Verbindung | - Birfrerärückiingsausniaß ($>) |
| 1 | 84 |
| 2HCl | 85 |
| 3HCl | 91 |
| I I 4HCl I |
92 |
| I ■ - 5HCl |
73 |
| 6HCl | 72 |
| 7 | 66 |
| 8HCl | 34 |
| 10HC1 | 80 |
| 11 | 49 |
| 12HC1 | 68 |
| 13HC1 | 86 |
| 14HC1 | 80 |
| 15HCJ | 77 |
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| YerMndung | UnterärüclcungsaüsHiaß ($) |
| 17HC1 | 78 |
| 18HC1 | 75 |
| 22HC1 | 79 |
| [ 25 | 91 |
| ι 30 |
37 |
| 40 | 46. |
| 41 | 75 |
| 51 | 80 |
| 52 | 87 |
| 53 | 74 |
| 54 | 74 |
| 55 | 36 |
| 60 | 43 |
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Fortsetzung der Tabelle 1
2322756
| 1 Verbindung | ünterdrückungsausmaß (#) |
| 61 62 64 |
47 69 93 |
| i Cimetidin ' ί |
29 |
Aus den in der vorstellenden Tabelle aufgeführten Testdaten ist
ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Terbindungen gastrische Sekretionen ausgezeichnet unterdrücken, wobei ihre Aktivität
gleichmäßig wesentlich über und in einigen Fällen vielfach über der Aktivität des bekannten Anti-Ulcusmittels Cimetidin liegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher wertvoll als Anti-Ulcusmittel zur Behandlung und/oder Verhütung von gastrischen
Ulcera bzw. Hagenulcera. Die Verbindungen können oral verabreicht werden als Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver
oder Sirups oder parenteral als Injektionen. Es versteht sich, daß die Dosierung je nach der Erkrankung und dem Alter und
dem Körpergewicht des Patienten variiert. Für die orale Verabreichung
jedoch liegt die Dosis normalerweise bei 100 mg bis 1000 mg pro Tag in einer einzigen Dosierung oder in unterteilten
Dosierungen. Zur parenteralen Verabreichung liegt die Dosis normalerweise bei 10 bis 100 mg pro Tag; es kann durch
subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion verabreicht werden.
So wird durch die Erfindung weiter eine pharmaheutische Zusammensetzung
bereitgestellt, die eine neue Verbindung der Formel I
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oder ein pharmazeutisch, "brauchbares Salz davon im Gemisch mit
einem pharmazeutisch "brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Die Verbindungen der Formel (I), worin m = 0, d.h. Verbindungen der Formel (Ia) wie vorstehend definiert, können hergestellt werden
durch Reaktion einer Verbindung der Formel (III) v/ie vorstehend definiert mit einem Halogen oder mit einer aktiven Halogenverbindung
unter Bildung einer Verbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert und anschließende Kondensation dieser Verbindung
der Formel (III). Dies führt zu einer Verbindung der Formel (Ia), worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei dieses
Wasserstoffatom umgewandelt werden kann in eine Alkylgruppe durch
eine einfache Alkylierungsreaktion oder durch Acylierung gefolgt
von der Reduktion von der eingeführten Acylgruppe.
Die Verbindungen der Formel (III) sind neue Verbindungen und stellen
ebenfalls einen Teil der Erfindung dar.
Die erste Stufe in dieser Reaktionsfolge kann durchgeführt werden durch Kontakt des CJ -substituierten Thioalkylanilinderivats
der allgemeinen Formel (II) mit dem Halogen oder der aktiven Halogenverbindung, vorzugsweise in der Anwesenheit eines Lösungsmittels.
Beispiele für geeignete aktive Halogenverbindungen umfassen U-halogenaliphatische Säureimide, wie ΪΓ-Chlorsuccinimid
oder N-Bromsuccinimid; Erdalkalimetallhypochlorite, wie Calciumhypochlorit;
Alkalimetallhypochlorite wie JJatriumhypochlorit;
t-Butylhypochlorit; oder N-Halogensulfonamide, wie Chloramin 1I
oder Dichloramin T. Eine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Natur des für die Reaktion verwendeten Lösungsmittels besteht
nicht, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Vorzugsweise wird ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff,
wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff
verwendet. Die Reaktion verläuft vollständig unterhalb Raumtemperatur,sie kann jedoch bei jeder Temperatur bis zum Siede-
90 9 8 49/0937
2S22756
punkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Reaktionstemperatur
ab und kann von 5 Minuten "bis zu 1 Stunde variieren.
Die durch diese Reaktion hergestellte neue Verbindung der Formel (IH)kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen
werden. Beispielsweise kann sie nach "beendeter Reaktion durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck gewonnen
werden. Alternativ kann das Reaktionsgemisch per se in der nächsten Stufe verwendet werden.
!
!
Die nächste Stufe der Reaktion besteht aus der Kondensation der
Verbindung der Formel (III), die bewirkt werden kann durch Kontakt
der Verbindung der Formel (III) mit einer Base in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels. Geeignete Basen umfassen:
Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; Alkalimetallalkoxide wie Uatriummethoxid oder Ifatriumäthoxid;
Trialkylamine wie Triäthylamin ; und andere organische Basen
wie 1,5-Diazabicyclo[5»4,0]-undecen-5. Geeignete inerte Lösungsmittel
umfassen: halogenierte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff;
Wasser; und Alkohole wie Methanol oder Äthanol; selbstverständlich ist es auch möglich, ein Gemisch jeglicher zwei oder mehrerer
dieser Lösungsmittel zu verwenden. Die Reaktion verläuft vollständig unterhalb Raumtemperatur und wirdvorzugsweise bei
einer Temperatur von 0 bis 10°C durchgeführt. Die für die Reaktion
erforderliche Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab, liegt jedoch gewöhnlich bei 2 Minuten bis 1 Stunde.
Die dritte Stufe in dieser Reaktionsfolge dient gegebenenfalls dazu, die resultierende Verbindung der Formel (Ia), worin R·^
ein Wasserstoffatom darstellt, in eine entsprechende Verbindung umzuwandeln, worin R- eine Alkylgruppe bedeutet. Diese Umwandlung
kann durchgeführt werden in üblicher Weise durch Kontakt des Produktes der vorhergehenden Stufe mit einem Alkylierungs-
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2322756
mittel oder durch Eontakt mit einem Acylierungsmittel und anschließende
Reduktion der eingeführten Acylgruppe. Eine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Natur des verwendeten Alkylierungsmittel
"besteht nicht und es kann jegliches übliche Alkylierungsmittel
verwendet werden, das dazu geeignet ist, die gewünschte Alkylgruppe einzuführen. Beispiele umfassen: das bevorzugte
Methylierungsmittel, ein Gemisch aus Ameisensäure und Formalin; Alkylhalogenide wie Methyljodid, Äthyljodid oder Isopropylbromid
und Alkylschwefelsäuren wie Dimethylschwefelsäure oder Diäthylschwefelsäure. Handelt es sich bei dem Alkylierungsmittel
um ein Alkylhalogenid oder um eine Alkylschwefelsäure, so führt man die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer Base
durch, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, Natriumhydroxids
oder Kaliumhydroxids; eines Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; eines Alkalimetallhydrids,
wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; oder eines Alkalimetallalkoxids, wie iiatriummethoxid oder Matriumäthoxid.
Die alternative Verfahrensweise besteht darin, eine Alkylgruppe durch Acylierung mit anschließender Reduktion einzuführen. Hinsichtlich
der Natur des Acylierungsmittels, das verwendet wird, besteht keine spezielle Einschränkung und es kann jedes übliche
Acylierungsmittel verwendet werden, das dazu geeignet ist, die gewünschte Acylgruppe einzuführen. Bevorzugte Acylierungsmittel
sind: Acylhalogenide, wie Acetylchlorid oder Propionylchlorid;
und Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid. Diese Reaktion führt man vorzugsweise in Anwesenheit
einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; eines Alkalimetallcarbonate,
wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat} eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid; oder eines
Alkalimetallalkoxids, wie Natriummethoxid oder Natriumäthoxid
durch. Die anschließende Reduktion der so eingeführten Acylgruppe kann durchgeführt werden mit jeglichem Reduktionsmittel,
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das dazu geeignet ist, eine Acylgruppe in eine Alkylgruppe zu
reduzieren und es "besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich
der ITatur des Reduktionsmittels, vorausgesetzt daß es andere !eile des Moleküls nicht "beeinträchtigt, Geeignete
Reduktionsmittel sind Alkalimetallaluminiumhydride (wie Lithiumaluminiumhydrid oder ITatriumaluminiurahydrid) oder Diboran.
Die Verbindungen der Formel (Ia), die man entweder in der zweiten oder dritten der Stufen der vorstehenden Reaktionsfolgen
erhält, können aus ihrem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden. Eine zweckmäßige Gewinnungsmethode besteht
"beispielsweise darin, die Reaktionsmischung durch Verdampfen unter verringertem Druck zu konzentrieren, den Rückstand mit
einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform zu extrahieren, den Extrakt mit Wasser zu waschen und das lösungsmittel unter
verringertem Druck unter Bildung von Kristallen der gewünschten Verbindung abzudestillieren. Handelt es sich bei dem Produkt.
um ein Öl, so wird es vorzugsweise in ein Salz umgewandelt, das aus den Gemisch in üblicher Weise gewonnen werden kann. Die
so erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls weitergereinigt
werden, beispielsweise durch Umkristallisierung oder Säulenchromatographie .
Verbindungen der Formel (I), worin m = 1, d.h. Verbindungen der Formel (Ib) können hergestellt werden durch Oxidation der
entsprechenden Verbindungen der Formel (Ia). Die Oxidation führt man vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels
durch, dessen llatur nicht kritisch ist, vorausgesetzt daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel
sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, geeignete Oxidationsmittel umfassen: Natriumperjodat, t-Butyl-hypochlorit,
organische Persäuren, wie Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure;
Wasserstoffperoxid; ll-halogenaliphatische Säureiraide
wie N-Chlorsuccinimid; oder Jodosobenzol. Die Reaktion
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kann durchgeführt werden über einen weiten Temperaturbereich, verläuft jedoch vollständig bei Raumtemperatur, bei der es sich
um eine zweckmäßig zu verwendende Reaktionsteraperatur handelt.
Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab, liegt jedoch normalerweise bei 30 Minuten bis
5 Stunden.
ISTach beendeter Reaktion kann das gewünschte Produkt in üblicher
Weise gewonnen und gegebenenfalls weiter durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt werden.
j
Die Verbindungen der Formel (I) bilden Säureadditionssalze; die-
Die Verbindungen der Formel (I) bilden Säureadditionssalze; die-
se köimen nach üblichen bzw. bekannten Methoden zur Herstellung
pharmazeutisch brauchbarer Säureadditionssalze aus basischen Verbindungen hergestellt werden. Beispiele für geeignete Salze
sind anorganische Salze (wie die Hydrochloride, Sulfate und Phosphate) und organische Salze (wie die Maleate und Tartrate).
Die Verbindungen der Formel (II), die als Ausgangsmaterialien
beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, sind neue Verbindungen und stellen ebenfalls einen Teil der Erfindung dar.
Sie können hergestellt werden, beispielsweise nach einer der Reaktionen, die in dem folgenden Schema dargestellt sind.
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NHCOCH(CH2)n Y
aCOCH(CH2)n Y
(b)
(b)
NHCOCH
NHCH2CH(OynSCH2F?
In den vorstehenden ίοηηβΐη stellt X ein Halogenatom dar und
1 9 1 2
R , R , X , X und η sind wie vorstehend definiert. Die Verbindungen
der Pormel (VI) sind ebenfalls neue Verbindungen.
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Die Reaktion der Stufe (a), "bei der .Anilin oder ein Aailinderivat
der Eormel (IY) umgesetzt wird, mit einem υ -halogenaliphatischen
Säurechlorid unter Bildung eines cj -halogenaliphatiscnen
Säureanilids der !Formel (V) kann nach der Methode durchgeführt
werden} die beschrieben wird in Ber„ 6Ox 860 (1927) von
E. Mayer, 1. von Ziitpher und H. Philipps.
Die Reaktion der Stufe (b) führt man durch durch Kontakt des
Anilins oder Anilinderivats (IT) mit einem c^-substitnierten thioaliphatischen
Säurechlorid«. Die Reaktion führt man normalerweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch, jedoch ist die
latur des Lösungsmittels nicht kritisch, vorausgesetzt daß sie die Reaktion nicht'nachteilig beeinflußt. Bevorzugte !lösungsmittel
sind aliphatische Ketone, wie Aceton oder Methyläthy!keton.
Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch, vorzugsweise wird eine Temperatur im Bereich von 20 bis 100°C angewendet.
Die für die Reaktion erforderliche Zeit, die von der Reaktionstemperatur und anderen Reaktionsbedingungen abhängt,
liegt im allgemeinen im Bereich von 30 Minuten bis 5 Stunden.
Die Reaktion der Stufe (c) führt man durch durch Kontakt des öl-halogenaliphatisehen Säureanilids (T), hergestellt in der
Stufe (a), mit einem Mercaptan in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, bei dem es sich um eine anorganische oder organische
Base handelt. Zweckmäßig führt man die Reaktion durch in Anwesenheit eines Lösungsmittels, dessen Natur nicht kritisch
ist, vorausgesetzt daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt; im allgemeinen wird ein Äther, wie Dioxan oder tetrahydrofuran
bevorzugt. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch und die Reaktion wird daher normalerweise bei Raumtemperatur
oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der
Reaktionstemperatur ab, liegt jedoch normalerweise bei 1 Stunde bis 5 Tagen.
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Die Reaktion in der Stufe (d) führt man durch durch Kontakt des
ω-substituierten thioaliphatischen Säureanilidderivats der Formel
(YI),hergestellt in der Stufe (b) oder (c), mit einem Reduktionsmittel.
Bevorzugte Reduktionsmittel sind Alkalimetallaluniniumhydride,
wie Lithiumaluminiumhydrid oder Matriumaluminiumhydrid.
Die Reaktion führt man normalerweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt
daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt; Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran sind bevorzugt. Die
Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 1000C durchgeführt.
Die für die Reaktion erforderliche Zeit, die in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und anderen Bedingungen
variiert, liegt normalerweise bei 30 Minuten bis 5 Stunden,
Die Reaktion der Stufe (e) führt man durch Kontakt des Anilins oder eines Anilinderivats der Formel (IY) mit einem w -substituierten
Thialkylhalogenid durch. Die Reaktion führt man normalerweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch, dessen ilatur
nicht kritisch ist, vorausgesetzt daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt; H^F-dialkylaliphatische Säureamide, wie
Dimethylformamid, oder Dimethy!acetamid sind bevorzugt. Die
Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig bei 100 bis 2000G und die
für die Reaktion erforderliche Zeit liegt im allgemeinen bei einer Stunde bis 10 Stunden.
Die Reaktion der Stufe (f) führt man durch durch Kontakt eines
Säureanilidderivats der allgemeinen Formel (YII) mit einem CJ-substituierten Shioalkylhalogenidsin Anwesenheit eines säure-"bindenden
IJittels (beispielsweise eines Alkalimetallhydrids, wie ITatriurahydri d; oder eines Alkalimetallamids, wie Matriumaraid)
und anschließende Deacetylierung des resultierenden Produkts. Die Reaktion führt man normalerweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels
durch, jedoch ist dessen Hatur nicht kritisch,
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vorausgesetzt daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, ϊΤ,ΙΙ-dialkylaliphatische Säureamide, wie Dimethylformamid oder
Dimethylacetaraid sind bevorzugt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und normalerweise wird eine Temperatur von
100 bis 20O0C bevorzugt. Die Deacetylierung erfolgt gleichzeitig
mit der ersteren Reaktion, jedoch ist es alternativ möglich, die Deacetylierung durchzuführen durch Kontakt des Produkts der
ersten Reaktion mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
Die nach einer der vorstehenden beschriebenen Verfahrensweisen erhaltene gewünschte Verbindung kann anschließend in üblicher
Weise- gewonnen werden und gegebenenfalls weiter gereinigt werden,
beispielsweise durch Umkristallisieren, Destillieren unter verringertem Druck und Sau1enchranatographie.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Sie veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die folgenden Herstellungsbeispiele veranschaulichen
die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien.
1«5«4f6-getrahydro-8-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-hydrochlorid
(Verbindung 2HC1)
9,8 g H"-(3-Methylthio)-propyl-p-toluidin wurden· zu einer lösung
von 6,7 g N-Chlorsuccinimid in 300 ml Methylenchlorid getropft,
wobei das Gemisch unter 100C gehalten wurde. Anschließend wurde
das Gemisch 5 Minuten gerührt, worauf 12 ml einer 28 ?S-igen
w/v methanolischen lösung von Efatriummethoxid zugetropft wurden, wobei erneut die Mischung unter 100C gehalten wurde. Mach
5-minütigem Rühren des Gemischs wurde es mit Wasser gewaschen und getrocknet; das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciuindioxidgel
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gereinigt und in das kristalline Hydrochlorid umgewandelt. Dieses
Salz wurde aus einem 1:1 Vol.-Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert unter Bildung von 10 g- Kristallen vom
P = 197 - 2020C (Zers.).
P = 197 - 2020C (Zers.).
Analyse;
Ber. für C1 ^15FS.HCl:
C 57,50 56; H 7,01 SS5IT 6,09 5*; Cl 15,42 $>-, S 13,95 #;
C 57,35 56; H 7,06$; IT 5,89 Ji5 Cl 15,71 1>\ S 13,705*.
8-ZLuor-1,3»4
,
6-tetrahydrO-2H-5
,
i-benzothiazocin-hydrochlorid
(Verbindung 42HCl)
1,3 g F-(3-Methylthio)-propyl-p-fluoranilin wurden zu einer Lösung
von 1,2 g U-Bromsuccinimid in 100 ml Methylenchlorid getropft,
wobei das Gemisch unter 80C gehalten wurde. Das Gemisch
wurde anschließend 5 Minuten gerührt, worauf 2 ml einer 28 $-igen
w/v methanolischen Lösung von Hatriummethoxid zugetropft wurden,
wobei das Gemisch unter 50C gehalten wurde. Das Gemisch wurde
10 Minuten gerührt, worauf es in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandeltvurde unter Bildung eines Öls. Dieses Öl
wurde in das kristalline Hydrochlorid umgewandelt, das aus einem 3:2 Vol.-Gemisch von Methylenchlorid und Aceton umkristallisiert wurde unter Bildung von 1,4 g Kristallen der gewünschten Verbindung 42HC1 vom Έ = 148 - 1500C.
10 Minuten gerührt, worauf es in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandeltvurde unter Bildung eines Öls. Dieses Öl
wurde in das kristalline Hydrochlorid umgewandelt, das aus einem 3:2 Vol.-Gemisch von Methylenchlorid und Aceton umkristallisiert wurde unter Bildung von 1,4 g Kristallen der gewünschten Verbindung 42HC1 vom Έ = 148 - 1500C.
Analyse:
Ber. für C10H12MS.HCl:
C 51,38 56; H 5,60 56 ; Έ 5,99 %; Cl 15,16 jß; Έ 8,12 £; S 13,71 #;
C 51,37 #; H 5,54 SS ; ή 6,06 #; Cl 15,23 1>\ Έ 7,96 #; S 13,64 #.
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7-Chlor-1,5«4,6-tetrahyaro-2H-5«1-l3engotMazoc:I.n (Verbindung 45)
14,0 g li-(3-Methylthio)-propyl-m-ehloranilin wurden tropfenweise
zu einer lösung von 8,7 g ΕΓ-Chlorsuccinimid in 300 ml Methylenchlorid
gefügt, wobei das Gemisch "bei einer !!temperatur unter 10 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann 5 Minuten gerührt,
worauf 10 ml einer 28 $-igen w/v methanolischen Lösung von ITatriummethoxid
zugetropft wurden» während die Temperatur des Gemischs
unter 10 C gehalten wurde. Fach dem 5-minütigen Rühren
des Reaktionsgemische wurde durch Terdampfen des !lösungsmittels
unter verringertem Brack konzentriert und der Rückstand wurde isoliert und durch Chromatographie an einer Säule mit Siliciumdioxidgel
gereinigt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus 3;2 YoI.-Gemisch von Methylenchlorid und η-Hexan umkristallisiert
unter Bildung von 5 g Kristallen von der Yerbindung 43 vom P = 71 - 730C
Analyse;
Ber. für C10H12ClIrS:
C 56,20 S^; H 5,66 Jt; If 6,55 1°\ S 15,00 #; Cl 16,59 5&;
Gef. s
C 56,03 ^; H 5,65 #; B" 6,67 1<>\ S 15,14 #; Cl 16,825έ.
8-Chlor-1,3.4,6-tetrahvdro-2H-5«1-benzothiazocin (Yerhindung 11)
21,5 g p-Chlor-tt-(3-methylthio)-propylanilin wurden zu einer
Lösung von 13,3 g U-Chlorsuccinimid in 800 ml Methylenchlorid
gefügt, wobei das Gemisch unter 50C gehalten wurde. Das Gemisch
wurde 5 Minuten gerührt, wonach 25 ml einer 28 $-igen
w/v methanolischen Lösung von Hatriutmnethoxid zugesetzt wurden,
wobei das Gemisch unter 50C gehalten wurde. Nach 5-minütigem
Rühren des Gemische wurde wie in Beispiel 3 beschrieben behan-
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delt unter Bildung von rohen Kristallen. Diese wurden aus einem
3:2 Vol.-Gemisch von Diäthyläther und η-Hexan umkristallisiert unter Bildung von 18,6 g Kristallen der gewünschten Verbindung
vom Έ = 54 - 550C
Analyse:
Ber. für C10H12ClFS:
C 56,20 1o\ H 5,66 %\ F 6,55 ^; S 15,00 #; Cl 16,59 $>*,
C 56,34 %', H 5,64 #; F 6,59 f<>; S 14,91 #; Cl 16,69 #.
1,3»4<6-!Petrahydro-6-methyl-2H-5<1-benzothiazocin (Verbindung 1)
1,95 g F-(3-ithylthioj-propylanilin wurden zu einer Lösung von
1,33 g F-Chlorsuccinimid in 150 ml Methylenchiorid gefügt, wobei
die Temperatur des Gemischs bei 3 - 5°C gehalten wurde. Fach 5-minütigera Rühren des Gemischs wurden 2 ml einer 28 $-igen
w/v methanolischen Lösung von Fatriummethoxid zugetropft, wobei
das Gemisch unter 50C gehalten wurde. Anschließend wurde das
Reaktionsgemisch wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt unter Bildung von 1,25 g Kristallen der gewünschten Verbindung 1 vom
ρ = 72 - 740C.
Analyse:
Ber. für C11H15FS:
C 68,35 fo; H 7,82 fi; F 7,25 #; S 16,59#;
C 68,47 fo; H 7,89 $; F 7,32 #; S 16,57^.
1, 3^4,6-0?etrahydro-6,8-diniethyl-2H-5<1-benzothiagociP-hydrochlo-·
rid (Verbindung 3HCl)
2,9 g F-(3-lthylthio)-propyl-p-toluidin wurden zu einer Lösung
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von 1,6 g U-ChIorsuecinimid in 100 ml MethylenChlorid gefügt,
wobei das Gemisch unter 10 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde anschließend 10 Minuten gerührt, worauf 2,5 ml Triäthylamin zugesetzt wurden, wobei das Gemisch unter 5°C gehalten wurde. ITaeh
10-minütigem Rühren des Gemischs wurde es mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumäloxidgel
gereinigt (eluiert mit einem 5:1 YoI.-Gemisch von Benzol und Äthylacetat) unter Bildung eines Öls. Dieses Öl wurde in das
kristalline Hydrochlorid umgewandelt und dieses Salz wurde aus einem 1:1 YoI.-Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert
unter Bildung von 1,4g der gewünschten Verbindung 3HCl in Eorm
von Kristallen vom i1 = 220 - 2220C (Zers.)
Analyse:
Ber. für C12H1 „ITS. HCl:
C 59,11 ft; H 7,44 1o\ Έ 5,74 #5 S 13,15 5&; Cl 14,54 &
C 59,08 fo; H 7,48 #; ¥ 5,54 g; S 13,12 £; Cl 14,45 <f>.
8-Äthvl-1,3
<,
4,6-tetrahydr o-6-methyl-2H-5,1 -benzothiazocin-hydro
chlorid (Verbindung 4HCl)
2,4 g p-lthyl-ö-(3-äthylthio)-propylanilin wurden zu einer Lösung
von 1,45 g ϊΓ-Chlorsuccinimid in 100 ml Methylenchlorid gefügt,
wobei die Temperatur des Gemisehs unter 5°C gehalten v/urde. Das
Gemisch wurde anschließend 5 Minuten gerührt, worauf 1,5 ml Triäthylamin
zugetropft wurden, wobei das Gemisch unter 50C gehalten
wurde. Nach 5-minütigem Rühren wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend verdampft und
10 i* w/v methanolischer Chlorwasserstoff wurden zu dem Rückstand
unter Bildung einer Ausfällung gefügt, die aus i-Jethanol umkristallisiert
wurde unter Bildung von 1,8g der gewünschten Yer- -
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dung 4HCl in Form von Kristallen τοπ Έ =218 - 2200C (Zers.)
.Analyse:
Ber. für C13H19IIS^Cl:
C 60,56 £; H 7,81 %; Μ 5,43 #; S 12,43 $; Cl 13,75 ti
(ief.:
C 60,58 0; H 7,84 #; W 5,64 J*; S 12,63 #; Cl 13,76 #.
1 <3«4>6-!Petrahydro-6-i!iethyl-8-n-i3roOyl-2H-.5,1-T3enzothiazocin-hy
drochlorid (Verbindung 5HC1)
4,5 g Β—(3-£thylthio)-propyl-p-propylanilin wurden zu einer Lösung
von 2,5 g H-Chlorsuccinimid in 150 ml Methylenchlorid gefügt,
wobei die Temperatur des Gemischs unter 50C gehalten v/urde. Nach
5-minütigem Rühren des G-emischs wurden 4 ml Triäthylamin zugesetzt,
wobei die Temperatur wieder unter 50C gehalten wurde. Das
Reaktionsgemisch wurde anschließend wie in Beispiel 7 beschrieben behandelt unter Bildung von 2,7 g der gewünschten Verbindung
5HCl in Form von Kristallen vom E = 200 - 203°C (Zers.)
Analyse:
Ber. für-C14H21FS^Cl:
C 61,85 $1 H 8,16 %; Ή 5,15 $; S 11,79 #,· Cl 13,04 #;
C 61,61 #; H 8,16 %; If 5,15 #; S 11,95 $1 Cl 13,16 #.
8-n-Butyl-1,3»416-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1 -benzothiazocin-hydro
chlorid (Verbindung 6HCl)
7,5 g p-Butyl-IT-(3-äthylthio)-propylanilin wurden zu einer Lösung
von 4· g IT-Chlorsucciniaid in 2CO ml !'!ethylene?lorid gefügt, wobei
die Temperatur des Gemischs unter 70C gehalten wurde. 5 ml Triäthylamin
wurden zu der Lösung gefügt, wobei die Temperatur unter 50C
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gehalten wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 7 "behandelt und das rohe Produkt wurde aus einem
1:1 ToI.-Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert unter Bildung von 4,6 g der gewünschten Verbindung 6HCl in Form von
Kristallen vom F = 180 - 1820C (Zers.)
Analyse;
Ber. für C1 ^23NS.HCl:
C 63,02 fo; H 8,46 #; Έ 4,90 fo-, S 11,22 #; Cl 12,40 #;
C 62,75 #; H 8,41 #; Έ 4,96 %; S 11,48 1<
>\ Cl 12,32 $>.
1,3.4,6-Tetrahydro-6,8,9-trimethyl-2H-5,1-benzothiazocin (Verbindung 7)
6,1 g U-(3-Äthylthio)-propyl-3,4-xylidin wurden zu einer Lösung
von 3,6 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml Methylenchiorid gefügt,
wobei die !Temperatur unter 1O0C gehalten wurde. Das Gemisch wurde
5 Minuten gerührt , wonach 5 ml Triäthylamin zugetropft wurden,
wobei die Temperatur unter 80C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde anschließend wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt und die so erhaltenen rohen Kristallewurden aus einem
3:2 Vol.-Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert
unter Bildung von 2 g der Verbindung 7 in Form von Kristallen vom F = 86 - 880C.
Analyse:
Ber. für C13H19ITS:
C 70,53 #; H 8,65 %; TS 6,32 #; S 14,48 #;
C 70,79 ί=\ H 8,80 #; Έ 6,37 %; S 14,50 %.
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8-ffluor-1,5*4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-hydro·
Chlorid (Verbindung 1OHCl)
6,3 g N-(3-Äthylthio)-propyl-p-fluoranilin wurden zu einer Lösung
von 3,9 g U-Chlorsuccinimid in 200 ml tlethylenchlorid gefügt,
wobei die Temperatur des Gemische unter 50C gehalten wurde.
Bach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 5 Minuten gerührt, und anschließend wurden 5 ml Triäthylamin zugetropft, wobei die
Temperatur unter O0C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde
anschließend wie in Beispiel7behandelt unter Bildung von 4 g
der gewünschten Verbindung 10HC1 in IOrm von Kristallen vom
P = 21o°C (Zers.)
Analyse;
Ber. für C1 .,H14I1ITS. HCl:
O 53,32 fo; n 6,10 fo; N 5,65 #; S 12,94 #; ϊ1 7,66 %; Cl 14,30 %;
C 52,75 i>\ ü 6,30 fo; N 5,53 f°·, S 13,28 fo; Έ 7,12 $6; Cl 13,92 %.
8-Chlor-1,354<6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-hydro
chlorid (Verbindung 13HOI)
3,45 g p-Chlor-ü-(3-äthylthio)-propylanilin wurden zu einer Lösung
von 2,0 g If-Chlorsuccinimid in 150 ml Methylenchlorid gefügt,
wobei die !Temperatur unter 100C gehalten w urde. Das Gemisch
wurde anschließend 5 Minuten gerührt, wonach 4 ml einer 28 jS-igen w/v methanolischen Lösung von .Natriummethoxid zugetropft
wurden, wobei die Temperatur unter 80C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend wie in Beispiel 7 beschrieben,
behandelt unter Bildung von 2 g der gewünschten Verbindung 13HC1 in Form von Kristallen vom I1 = 212 - 2150C (Zers.)
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Beis-piel 15
7-Chlor-1, 5«4, 6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1 -benzothiazocin-hydrochlorid (Verbindung 12HCl) und
9-Chlor-1, 5^4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-b.ydro-(Verbindung 14HC1)
8,7 g m-Chlor-ET-(3-äthylthio)-propylanilin wurden zu einer Lösung
von 5 g U-Chlorsuecinimid in 500 ml Methylenchlorid gefügt,
wobei die Temperatur unter 100C gehalten wurde. Das Gemischwurde
anschließend 5 Minuten gerührt, worauf 10 ml einer 28 5&~igen
w:v methanolischen Lösung von Hatriummethoxid zugetropft wurden,
wobei die Temperatur unter 5 C gehalten wurde. ITach
10-minütigem Rühren des Gemisehs wurde es wie in Beispiel 1 beschrieben
behandelt. Aus der ersten fraktion einer SäulenChromatographie
erhaltene Öle wurden in üblicher Weise in das Hydrochlorid umgewandelt und dieses Salz wurde anschließend aus
Methanol umkristallisiert unter Bildung von 0,8 g der 9-Chlor-Verbindung
(Verbindung HHCl) vom Έ = 211 - 213°C (Zers.)
Analyse;
Ber. für C11H14ClNS4HCl:
C 50,00 $5; H 5,72 JA; M 5,30 1<
>\ S 12,13 $s Cl 26,83 1>\
C 49,95 fo; H 5,52 $>-, Ν 5,42 5$; S 12,38 #; Cl 26,84 #.
Aus der zweiten Fraktion erhaltene Öle wurden in das Hydrochlorid
umgewandelt und dieses wurde anschließend aus Metlranol umkristallisiert
unter Bildung von 0,3 g der 7-Chlor-Verbindung (Verbindung 12HC1) vom Έ = 218 - 2200C (Zers.)
Analyse t
Ber. für C11H14ClJSS-HCl:
C 50,00 #; H 5-,72 ic, Έ 5,30 CM S 12,13 #; Cl 26,83 £;
C 49,79 #; H 5,48 %>, Έ 5,46 %; S 12,32 f°; Cl 26,81 #.
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Beisuiel 14
10-Chlor-1,3
,
4,6-tetrahydro-6-methyl-2H~5,1 -benzothiazocin-hydro
chlorid (Verbindung; 44HC1)
5,4 g o-Chlor-lT-(3-äthylthio)-propylanilin wurden zu einer Lösungvon
3»35 g IT-Chlor succinimid in 200 ml Chloroform zugefügt, wobei die !Temperatur unter 10 C gehalten wurde. Mach 10-minütigen
Rühren des Gemische wurden 3,5 ml Triäthylamin zugetropft, wobei erneut die Temperatur unter 100C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde anschließend wie in Beispiel 7 beschrieben behandelt, unter Bildung von 2,5 g der gewünschten Verbindung 44HC1
in Form von Kristallen vom F = 208 - 2100C (Zers.)
Analyse:
Ber. für C1 ^1 ^ClKS.HCl:
C 50,00 565 H 5,72 #; IT 5,30 $>\ S 12,13 1°\ Cl 26,83;
C 49,82 #; H 5,35 g; IT 5,47 #; S 12,43 S^; Cl 27,01 si.
8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-3.6-dimethyl-2H-5,1-benzothiazocin
hydrochlorid (Verbindung 15HCl)
10»5 S p-Chlor-lT-(3-äthylthio -2-methyl)-propy!anilin wurden
zu einer lösung von 5,74 g IT-Chlor succinimid in 25o ml Methylenchlorid gefügt, wobei die Temperatur des Gemisches unter 50C gehalten
v/urde. Das Gemisch wurde anschließend 5 Hinuten gerührt, wonach 9 ml Triäthylen tropfenweise zugesetzt wurde, wobei die
Temperatur unter 30C gehalten wurde. Dieses Reaktionsgemisch
wurde anschließend in gleicher Weise wie in Beispiel 7 beschrieben behandelt, unter Bildung von 4,5 g der gewünschten Verbindung
15HC1 in Form von Kristallen vom F = 230 - 2330C (Zers.)
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Analyse:
Ber. für C12H16ClUS.HCl:
C 51,80 <$>; H 6,15 %\ H" 5,03 #; S 11,52 %; Cl 25,48 56;
C 51,81 £; H 6,31 Si; IT 5,05 1°\ S 11,64 ?&; Cl 25,61 j£.
7,8-Dichlor-1,5*4,6-tetrahydro-6-raethyl-2H-5,1 -benzothiazocin -
hydrochloria (Verbindung 22HC1) und
8,9~Dichlor-1, 3<
4,6-tetrahyflro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin
hydrochlorid (Verbindung 45)
5,3 g 3,4-Dichlor-N-(3-äthy3.-i:hio)-propylanilin wurden zu einer
Lösung von 2,7 g IT-rChlorsuecinimid in 150 ml Methylenchlorid
zugefügt, wobei die lemperatur unter 7 C gehalten wurde. Das
Reaktionsgemisch wurde anschließend 5 Minuten gerührt, wonach 4 ml iriäthylainin zugefügt wurden, erneut unter Beibehaltung
einer Temperatur unter 7 0. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend
wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Kristalle, die aus der ersten Fraktion erhalten wurden, wurden umkristallisiert
aus einem 3:2 Vol.-Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther unter Bildung von 0,3 g der 8,9-Dichlorverbindung (Verbindung
45) vom P = 89 - 91°C
Analyse:
Ber. für C11H15Cl2IIS:
C 50,39 %; H 5,00 #; N 5,34 #; S 12,23 1»; Cl 27,04 56;
C 50,21 %-, H 4,94 i»\ H" 5,16 #; S 12,50 ^; Cl 27,08 56.
Öle der zweiten Fraktion wurden in das Hydrochlorid in üblicher
Weise umgewandelt und das resultierende Salz wurde umkristallisiert
aus einem .1:1 Vol.-Gemisch aus Methanol und Benzol unter Bildung von 0,25 g der 7,8-DiChlorverbindung (Verbindung 22HC1)
vom P = 220 - 2220C.
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■Analyse;
Ber. für C11H13Cl2
C 44,23 %; H 4,72 /ο; ΐί 4,68 fo; S 10,73 $; Cl 35,61 #;
C 44,03 5δ; Η 4,32 0; if 4,58 #; S 10,96 j£; Cl 35,84 5*.
8-Brom-1,3t4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5t1-benzothiazocin-hydro
chlorid (Verbindung 18HC1)
8»7 g p-Brom-iT-(3-äthylthio)-propylanilin wurden zu einer lösung
von 4,2 g lY-Chlorsuccinimid in 200 ml Methyl en chi or id gefügt,
wobei die Temperatur unter 4 C gehalten wurde. !lach 5-minütigem
Rühren der Reaktionsmischung wurden 6 ml Triäthylamin zugetropft,
wobei die Temperatur wieder unter 40C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend wie in Beispiel 7 beschrieben
behandelt unter Bildung von 6,2 g der gewünschten Verbindung
18HC1 in Form von Kristallen vom P = 2200C (Zers.)
Analyse:
Ber. für C^H^BrliS.HCl:
C 42,80 Jß; H 4,89 #; M 4,53 %; S 10,38 %; Br 25,88 $>; Cl 11,48^;
C 42,45 #; H 4,77 fo; IT 4,47 1<
>\ S 10,57 #; Br 25,77 5$; Cl 11,44 ^.
1»5»4,6-Tetrahydro-8-.j od-6-methyl-2H-5,1 -benzothiazocin-hydro
chlorid (Verbindung 2oHCl)
Hacb der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 17 beschrieben,
jedoch unter Verwendung von U-(3-Äthylthio)-propyl-p-::edanilin
als Ausgangsraaterial erhielt aan die gewünschte Ver":;-:-
dung 20HC1 in der Pora von Kristallen.
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ORIGINAL INSPECTED
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1,3,4,6-Tetrahydro-6-metIiyl-8-nitro-2H-5,1 -benzothiazocin
(Verbindung 30)
4,8 g N-(3-Äthylthio)-propyl-p-nitroanilin wurden tropfenweise
zu einer Lösung von 2,7 S N-Chlorsuccinimid in 150 ml Methylenchlorid
gefügt, wobei die Temperatur unter 10 C gehalten wurde. Die Mischung wurde anschließend 20 Min. bei 300C gerührt, worauf
4 ml Triäthylamin zugetropft wurden, während die Temperatur unter 7°C gehalten wurde. Nach 10-minütigem Rühren des
Reaktionsgemische wurde es wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt und die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus einem
3:2 VjOl.-Gemisch aus Methylenchlorid und η-Hexan umkristailisiertj
unter Bildung von 1,2 g der gewünschten Verbindung 30 in der iorm von Kristallen vom J? = 138 - 1400C.
| Analyse: | 55 | ,44 | H 5 | ,92 | N 11 | ,75 | S 1 | 3 | ,4-5 |
| Γ! TT If Π R | 55 | ,23 | 5 | ,87 | 11 | ,87 | 1 | 3 | ,65 |
| berechnet: C | |||||||||
| gefunden: | |||||||||
| Beisniel 20 | |||||||||
1,3
Λ -,
6-0?etrahydro-8-methansulf onyl-6-methyl-2H-5,1 -benzothiazocin (Verbindung 9)
ITach der Arbeitsweise des Beispiels 19, jedoch unter Verwendung
von N-(3-Äthylthio)-propyl-p-methansulfonylanili'n als Ausgangsmaterial
wurde die gewünschte Verbindung 9 in der Form, von
Kristallen erhalten.
-1, 3i4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiagocin
(Verbindung 40)
2j2 g p-Cyano-N-(3-äthylthio)-propylanilin wurden zu einer Lö-
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sung von 1,33 g N-Chlorsuccinimid in 100 ml Methylenchlorid gefügt,
wobei die Temperatur unter 8°G gehalten wurde. 2 ml Triäthylamin wurden anschließend zu der Lösung zugetropft, wobei
die Temperatur unter 6°C gehalten wurde, worauf das Gemisch 5 Min. gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend
wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt und die rohen Kristalle, die so erhalten wurden, wurden aus einem 3:2 Vol.-Gemisch aus
Methylenchlorid und η-Hexan umkristallisiert unter Bildung von 1,1 g der gewünschten Verbindung 40 in Form von Kristallen von
Ϊ- = 117 - 119°C.
Analyse:
berechnet: C 66,01 H 6,46 N 12,83 S 14,68 %
gefunden: 65,83 6,44 13,10 14,80 %
1,3,4,6-Tetrahydro-6-meth;yl-8-trif luormethyl-2H-5,1 -benzothiazocin (Verbindung; 25)
4,3 g N-(3-Athylthio)-propyl-p-trifluormethylanilin wurden
tropfenweise zu einer Lösung von 2,4 g N-Chlorsuccinimid in
150 ml Methylenchlorid gefügt, wobei die Temperatur unter 10 C
gehalten wurde. Das Gemisch wurde anschließend 5 Min. gerührt, worauf 3,5 ml Triäthylamin zugetropft wurden, wobei das Gemisch
unter 5°C gehalten wurde. Nach 5-minütigem Rühren des Reaktionsgemische
wurde es wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt unter Bildung von 2,8 g der gewünschten Verbindung 25 in der Form von
Kristallen von F = 62 - 64°C.
| Analyse: | C | 55, | 15 | H | 5 | ,40 | Ή | 5, | 36 | S 12, | 27 | F | 21 | Q Λ θ/ )O I /0 |
| berechnet: | 55, | 23 | 5 | ,56 | 5, | 21 | 12, | 54 | 21 | ,59 * | ||||
| gefunden: | ||||||||||||||
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6-Äthyl-1,3^ie-tetrahydro-2H-^,1-"benzothiazocin (Verbindung 4-6)
6,3 g N-(3-Propylthio)-propylanilin wurden tropfenweise zu einer
Lösung von 4,0 g N-Chlorsuccinimid in I50 ml Methylenchlorid
gefügt, wobei die Mischung unter 10 C gehalten wurde. Das Gemisch
wurde anschließend 5 Min. gerührt, worauf 8 ml einer 28 %igen
Gew./Vol. methanolischen Lösung von Natriummethoxyd zugetropft wurden, wobei die Temperatur des Gemischs unter 8 G gehalten
wurde. Nach 5-minütigem Rühren des Reaktionsgemische wurde es wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt unter Bildung von 3,4- g
der gewünschten Verbindung 46 in Form von Kristallen von F = 38 - 400C.
i
i
Analyse:
H 8,26 N 6,75 S 15,46 %
8,27 6,77 15,54 %
| C12H17NS berechnet: C |
69 | ,51 |
| gefunden: | 69 | ,61 |
| Beispiel 24 |
1,2,3<4-i5,7-Hexahydro-6,1-benzothiazonin (Verbindung 41)
1,95 S N-(4-Methylthio)-butylanilin wurden tropfenweise zu einer
Lösung von 1,33 S N-Chlorsuccinimid in 50 ml Methylenchlorid gefügt,
wobei die Temperatur des Gemischs unter 5°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde anschließend 5 Min. gerührt, worauf 2 ml
einer 28 % Gew./Vol. methanolischen Lösung von Natriummethoxyd zugetropft wurden, erneut bei einer Temperatur unter 5°C. Nach
dem 5-minütigem Rühren der Reaktionsmischung wurde diese wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt und die so erhaltenen rohen
Kristalle wurden aus einem 3:2 Vol.-Gemisch aus Methylenchlorid und η-Hexan umkristallisiert unter Bildung von 1,7 S der gewünschten
Verbindung 41 in der Form von Kristallen von F = 91 - 93°C.
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Analyse:
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berechnet: C 68,35 H 7,82 N 7,25 8 16,59 %
gefunden: 68,22 7,85 7,01 16,51 %
1 ,2,3<4,5,7-Hexahydro-7-methyl-6,1-benzothiazonin (Verbindung 47)
10,5 g N-(4-Äthylthio)-butylanilin wurden tropfenweise zu einer
Lösung von 6,7 S N-Chlorsuccinimid in 200 ml Methylenchlorid
gefügt, wobei die Temperatur des Gemische unter 10 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde anschließend 5 Min. gerührt, worauf
9 ml Triäthylamin zugetropft wurden, während die Temperatur unter 8°C gehalten wurde. Nach 10-minütigem Rühren des Reaktionsgemische
wurde es wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt und die erhaltenen rohen Öle wurden unter verringertem Druck
destilliert unter Bildung von 1,1 g der gewünschten Verbindung 47 in Form eines Öls vom Kp. = 1080C (3 mm Hg).
| Analyse: | C 69 | ,51 |
| berechnet: | 69 | ,28 |
| gefunden: | ||
| Beispiel 26 | ||
H 8,26 N 6,75 S 15,46 8,44 6,99 15,57
8-Chlor-1 ,3<.4,6-tetrahydro-1,6-dimethyl-2H-5,1-benzothiazocin-hydrochlorid (Verbindung; 17HC1)
Ein Gemisch von 500 mg 8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin,
5 ml lOrmalin und 8 ml Ameisensäure
wurde 2 Stdn. unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in Wasser gegossen, mit Natriumcarbonat alkalisch
gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch iDäulenchroinatographie an diliciumdioxydgel
gereinigt und die so erhaltenen Öle wurden in üblicher
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Weise in das HydroChlorid umgewandelt. Das resultierende Salz,
wurde aus einem 1:1 Vol.-Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert unter Bildung von 420 mg der gewünschten -Verbindung
17HC1 in Form von farblosen Prismen von F = 203°C
(Zers.).
Analyse:
C12H17Cl2KS
berechnet: C 51,80 H 6,16 N 5,03 S 11,52 Cl 25,48 %
gefunden: 52,12 6,20 4,93 11,37 25,71 %
8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-1-methyl-2H-5,1-benzothiazocin
(Verbindung; 65)
Ausgehend von 8-Ghlor-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin
(Verbindung 11) wurde die gleiche Hethylierung wie in Beispiel 26 beschrieben durchgeführt unter Bildung der gewünschten Verbindung
65 in Form eines blaßgelben Öls.
8-Chlor-1 -äthyl-1,3,4,6-tetr ahydr o-6-iaethyl-2H-5,1 -benzothiazocin-hydrochlorid (Verbindung 48HC1)
(a) 4 g Acetylchlorid wurden tropfenweise zu einer Suspension von 11,4 g 8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin
und 10 g Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton gefügt, wobei die Temperatur des Gemischs unter 10°C gehalten wurde. Das
Gemisch wurde 30 Min. gerührt, worauf es in Eis-Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert wurde. Das Lösungsmittel wurde
aus dem Extrakt verdampft und der Rückstand wurde aus einem 3=2 Vol.-Gemisch von Methylenchlorid und η-Hexan umkristallisiert
unter Bildung von 5 S i-Acetyl-8-chlor-i,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin
in Form von Kristallen von F = 132 - 1350G.
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(b) 2,4 g des in der Stufe (a) erhaltenen i-Acetyl-8-chlor-
wurden zu
einer Suspension von 1,5 S Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml
Tetrahydrofuran gefügt, wobei die Temperatur bei 40 - 50°G gehalten
wurde. Das Gemisch wurde anschließend bei der gleichen Temperatur während 30 Min. gerührt, worauf Äthylacetat und V/asser
zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde mittels einer JFilterhilfe
(Celite) filtriert und das Lösungsmittel wurde von dem resultierenden Filtrat verdampft. Der so erhaltene Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxydgel gereinigt und die resultierenden Öle wurden in das kristalline Hydrochlorid
umgewandelt. Dieses Salz wurde aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 1,7 g der gewünschten Verbindung 48HC1
in Form von Kristallen von ¥ = 192 - 195°C
| Analyse: | C 53,42 H | 6,55 | N 4,79 S 10 | ,97 | Gl 24 | ,26 % |
| berechnet: | 53,39 | 6,59 | 4,81 11 | ,03 | 24 | ,29 % |
| gefunden: | ||||||
| Beispiel 29 | 1,3,4,6-Tetrahydro-2H- | 5,1-benzothiazocin | ||||
3.6 g N-(3-Hethylthio)-propylanilin wurden zu einer Lösung von
2.7 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml Chloroform gefügt, wobei die
Mischung bei einer Temperatur unter 10 G gehalten wurde. Nach 5-minütigem Rühren des Reaktionsgemischs wurde das Lösungsmittel
unter verringertem Druck abdestilliert unter Bildung von 6,0 g Kristallen, die ein äquimolares Gemisch von 1-Methyl-2-phenylisothiazolidiumchlorid
und -succinimid enthielt. Diese Kristalle zersetzten sich bei 8O0G und waren hygroskopisch.
Kernmagnetisches Sesonanzspektrum (Deuterochloroform) ^ ppm:
2,9 (Multiplett, 211, GE0),
3,30 (oingulett, ~H, -3-CH-),
4,05 (Multiplett, 211, IT-CH2-),
3,30 (oingulett, ~H, -3-CH-),
4,05 (Multiplett, 211, IT-CH2-),
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4,50 (Triplett, J = 7 H2, 2H, -S-GH2-),
7,0 - 7',5 (Kultiplett, 5H, C5H5).
Dieses kristalline Gemisch wurde in 100 ml Chloroform gelöst und anschließend wurden 4 ml 28 % Gew./Vol. methanol!sehe Lösung
Natriummethoxyd zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Hin. gerührt,
worauf es mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wurde.
Dieses Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und der Eückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxydgel
gereinigt (eluiert mit Benzol). Das Produkt wurde aus einem 5:2 Vol.-Gemisch von Diäthyläther und η-Hexan umkristallisiert
unteif Bildung von 5,2 g der gewünschten Verbindung in Form von
Kristallen von F = 77 - 790C.
I
I
Analyse: · " '
berechnet: G 66,99 H 7,51 N 7,81 S 17,88 z/o
gefunden: 66,89 7,26 7,54- 18,00%
-Beispiele 50 bis 52
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 29 und falls zweckmäßig, ,
Umwandlung des Produkts vor dem Isolieren in das Hydrochlorid, wurden folgende Verbindungen erhalten:
1,5,4-, 6-Tetrahydro-8-methoxy-2H-5,1 -benzothiazocin-hydrochlorid
(Verbindung 8HGI), F = 215 - 2180C (Zers.); -
1,3,4,6-Tetrahydro-8-nitro-2H-5,1 -benzothiazocin (Verbindung 4-9) ,
F = 160 - 162°C;
8-Cyano-1,5,4-,6-tetrahydro-2H-5,1 -benzothiazocin (Verbindung 50) ,
F = 156 - 159°C.■■-:■■
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1 ^^^-Tetrahydro^H^ii-benzothiazocin-S-oxyd (Verbindung 51)
1,2 g 1 ,3,4,6-Tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin wurden in 100 ml
Methanol gelöst und anschließend wurde eine Lösung von 1,2 g Natriummetaperiodat in 50 ml Wasser bei Raumtemperatur zugetropft.
Nach 1-stündigem Rühren des Reaktionsgemische wurde es
in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt verdampft und der Rückstand
wurde aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 1,1 g der gewünschten Verbindung 51 in Form von Kristallen von E = 123 124°C.
Analyse:
| berechnet: | C | 61 | ,50 | H | 6 | ,71 |
| gefunden: | 61 | ,34 | 6 | ,67 | ||
| Beisniel 34 |
7,17 S 16,41 % 7,05 16,42 %
1,3,4,6-Tetrahydro-8-methyl-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxyd
(Verbindung 52)
Eine Lösung von 3,5 g Natriummetaperiodat in 100 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,7 S 1,3,4,6-Tetrahydro-8-methyl-2H-5,1-benzothiazocin
in 100 ml Methanol getropft. Nach 30-minütigem Rühren des Reaktionsgemischs wurde es
wie in Beispiel 33 beschrieben behandelt und das rohe Produkt wurde aus einem 3:2 Vol.-Gemisch von Methylenchlorid und
η-Hexan umkristallisiert unter Bildung von 2,7 S der gewünschten
Verbindung 52 in Form von Kristallen von J? = 131 - 134°C
(Zers.).
Analyse:
berechnet: C 63,12 H 7,22 N 6,69 S 15,31 7»
gefunden: 62,82 7,16 6,60 15,41 %
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1,3,4,6-Tetrahydro-8-metho3C7)r-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxyd
(Verbindung 62)
Eine Lösung von 2,5 g Natriummetaperiodat in 100 ml Wasser wurde
tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,2 g 1,3,4,6-5}etrahydro-8-methoxy-2H-5,1-benzothiazocin in 100 ml
Methanol gefügt und das Gemisch wurde 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde anschließend wie in Beispiel 33 beschrieben behandelt
und das resultierende Rohprodukt wurde aus eineis 3:2 VoI.-Gemisch
von Methylenchlorid und Benzol umkristallisiert unter Bildung von 1,8 g der gewünschten Verbindung 62 in Form von
Kristallen von F = 155 - 157°C
Analyse:
berechnet: C 58,63 H 6,71 U 6,21 S 14,23 %
gefunden: 58,29 6,54 6,14 14,16 %
8-Fluor-1,5 ^,e-tetrahydro^H^^I-benzothiazocin-S-oxyd
(Verbindung 55)
Eine Lösung von 4 g Eatriumiaetaperiodat in 100 ml Wasser wurde
tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3,7 g 8-Fluor-1 ^^,e-tetrahydro^H^ji-benzothiazocin in 100 ml
Methanol zugefügt und das Gemisch wurde 30 Min., gerührt. Es wurde
anschließend wie in Beispiel 33 beschrieben behandelt und das resultierende Rohprodukt wurde aus einem 3=2 Vol.-Gemisch von
Methylenchlorid und Benzol umkristallisiert unter Bildung von 3,4 g der gewünschten Verbindung 53 in Form von Kristallen von
I" = 117 _ 119°C.
Analyse:
berechnet: C 56,31 H 5,67 K 6,56 F 8,90 S 15,03 %
gefunden: 56,11 5,54 6,52 8,65 14,70 %
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8-Chlor-1,3,4,6-tetrshydro-2H-5,1-benzothiazocin-S-oxyd
(Verbindung 54)-
Eine Lösung von 10 g Natriummet aper iodat in 200 ml Wasser wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 8,4 g
8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin in 200 ml Methanol gefügt und das Gemisch wurde 30 Min. gerührt. Das Gemisch
wurde anschließend wie in Beispiel 33 beschrieben behandelt und das resultierende Rohprodukt wurde aus einem 1:1 VoI.-Gemisch
von Methylenchlorid und Aceton umkristallisiert unter Bildung von 7,4 g der gewünschten Verbindung 54 in Form von
Kristallen von F = 196 - 198°C (Zers.).
Analyse:
berechnet: C 52,28 H 5,26 N 6,09 Cl 15,43 S 13,95 7°
gefunden: 52,18 5,49 6,07 15,84 14,15 ü
1 , 3,4,6-Tetrahydr 0-8-^1^0-211-5,1-benzo thiazocin-S-oxyd
(Verbindung 60)
Eine Lösung von 2 g ITatriummetaperiodat in 200 ml Wasser wurde
tropfenweise zu einer Lösung von 2,2 g 1,3,4,6-Tetrahydro-8-nitro-2H-5,1-benzothiazocin
in 200 ml Methanol gefügt, Nach 1-stündigem Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur wurde es wie
in Beispiel 33 beschrieben behandelt und das Rohprodukt wurde· aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 1,8 g der gewünschten
Verbindung 60 in Form von Kristallen von F = 233 235°C (Zers.).
Analyse
berechnet: C 49,98 H 5,03 N 11,65 S 13,;4 -tJ
gefunden: 49,75 5,00 11,66 13,55 70
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51 " 2322756
8-Cyano-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzot-hiazocin-S-oxyd . *" '
(Verbindung 61)
(Verbindung 61)
Eine Lösur.g von 0,5 g Natriummetaperiodat in 50 ml Wasser wurde
tropfenwe LSe zu einer Lösung von 0,4 g 8-Cyano-1,3,4-,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin
in 50 ml Methanol gefügt. Nach
1-stündig,em Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur wurde es WX3 in Beispiel 33 beschrieben behandelt und das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von
0,35 g c-er gewünschten Verbindung 61 in Form von Kristallen von F = 234 - 2360C (Zers.).
1-stündig,em Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur wurde es WX3 in Beispiel 33 beschrieben behandelt und das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von
0,35 g c-er gewünschten Verbindung 61 in Form von Kristallen von F = 234 - 2360C (Zers.).
Analyse:
berechnet: C 59,97 H 5,4-9 N 12,71 S 14,55 %
gefunden: 59,92 5,33 12,48 14,63 %
gefunden: 59,92 5,33 12,48 14,63 %
8-Brom-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5·» 1-benzothiazocin-S-oxyd
(Verbindung 55)
1,9 g m-Chlorperbenzoesäure wurden zu einer Lösung von 2,2 g
8-Brom-1,3,z*-,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin in
100 ml Chloroform gefügt. Nach 2-stüdigem Rühren des Reaktionsgemischs wurde es nacheinander mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft unter Bildung von 2,1 g der gewünschten Verbindung 55 in. Form eines Öls. Massenspektrum m/e 287 (M+) (C11H1^BrNOS).
8-Brom-1,3,z*-,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin in
100 ml Chloroform gefügt. Nach 2-stüdigem Rühren des Reaktionsgemischs wurde es nacheinander mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft unter Bildung von 2,1 g der gewünschten Verbindung 55 in. Form eines Öls. Massenspektrum m/e 287 (M+) (C11H1^BrNOS).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Deuterochloroform) £ ppm:
1,75. (Duplett, 3H, CH$);
1,5 - 4,0 CMultiplett, 6H, -(CH2)--];
4,80 (Quartett, 0,4 H, -CHCH5);
909849/0937
ORIGINAL INSPECTED
2322756
4,88 (Quartett, 0,6H, -CHCH7);
6,9 - 7,6 (Multiplett, 3H, Benzolring).
1 ^^^^^-Hexahydro-e^-benzothiazonin-S-oxyd (Verbindung 64)
Eine Lösung von 2,0 g Natriummetaperiodat in 50 ml Wasser wurde
tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,5 g 1,2,3,4,5,7-Hexahydro-6,1-benzothiazonin in 100 ml Methanol gefügt.
Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 33 beschrieben behandelt und das resultierende Rohprodukt
wurde umkristallisiert aus einem 3=2 Vol.-Gemisch von
Methylenchlorid und Benzol unter Bildung von 1,2 g der gewünschten Verbindung 64 in Form von Kristallen von F = 130 - 1320C
(Zers.).
Analyse:
berechnet: C 63,12 H 7,22 N 6,69 S 15,31 % gefunden: 63,02 7,11 6,64 15,34 %
8-Chlor-1,3 ^,e-tetrahydro-i-methyl^H^ii-benzothiazocin-S-oxyd
(Verbindung; 63)
2,3 g 8-Chlor-1 ^^,o
wurden in 100 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 2,6 g Natriummetaperiodat in 100 ml Wasser wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugefügt. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 33 beschrieben behandelt und das resultierende Rohprodukt wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert unter Bildung von 1,5 S der gewünschten Verbindung 63 in Form von Kristallen von P = 89 - 91°C.
wurden in 100 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 2,6 g Natriummetaperiodat in 100 ml Wasser wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugefügt. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 33 beschrieben behandelt und das resultierende Rohprodukt wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert unter Bildung von 1,5 S der gewünschten Verbindung 63 in Form von Kristallen von P = 89 - 91°C.
909849/0937
Analyse:
~53~ 2322756
berechnet: C 54,20 H 5,79 N 5,75 Cl 14-,54 S 13,15 %." '
gefunden: 54,26 5,78 5,63 14,53 13,31 %
Herstellungsverfahren 1 (Methode A)
3-Äthylthiopropionsäure-p-propylanilid
6 g 3-Äthylthiopropionylchlorid wurden tropfenweise zu einer
Mischung von 6 g p-Propylanilin, 4- g Kaliumcarbonat und 200 ml
Aceton gefügt. Das Gemisch wurde 30 Min. unter Rückfluß erwärmt
und anschließend in Eis-Wasser gegossen. Nach dem Ansäuern des Gemischs mit Chlorwasserstoffsäure wurde mit Diäthyläther
extrahiert. Der Diäthyläther wurde abdestilliert unter Bildung von 7^6 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls.
Herstellungsverfahren 2 (Methode B)
3-Äthylthiopropionsäureanilid
25 ml einer 28 % Gew./Vol. wäßrigen Lösung des Natriumsalzes
von Äthylmercaptan wurden zu einer Lösung von 9,2 g 3-Ghlorpropionsäureanilid
in 150 ml Dioxan gefügt und das Gemisch wurde
1 Std. unter Rückfluß erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen und die Ausfällungen
wurden durch Filtrieren gewonnen und aus Benzol umkristallisiert unter Bildung von 8 g der gewünschten Verbindung in Form
von Kristallen von Έ = 45 - 4-60C.
Nach der Arbeitsweise entweder der Methode A oder B, die vorstehend
beschrieben wurden, wurde eine Reihe von w-substituierten
thiοaliphatischen Säureanilidderivaten erhalten. Die erhaltenen
Produkte, ihre Eigenschaften und die Reaktionsbedingungen sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
909849/0937
2322756
R1
NHCOCH(CH2In-
SCH2R2
| Her stel lung I |
X1 i ί |
X2 | R1 | R2 | η | Schmelzpunkt 0C (Siedepunkt 0C) |
| 3 | 4"CH3 | H | H | H | 1 | I öl |
| 4 | ; 4-0CH3 | H | H | H | 1 | 89 - 91 |
| 5 | : 4-F | H | H | H | 1 | Öl |
| 6 | 3-Cl | H | H | H | 1 | Öl |
| 7 | 4-Cl | H | H | H | 1 | 87 - 89 |
| 8 | 4-n-C4H9 | H | H | CH3 | 1 | Öl |
| 9 | 3-CH3 | 4-CH3 | H | CH3 | 1 | Öl |
| 10 | 4-F | H | H | CH3 | 1 | Öl |
| 11 | 2-Cl | H | H . | Ctl3 | 1 I |
80 - Ö2 ! |
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2322756
.- 55 Tat)eile 2 (Fortsetzung)
| Herstellung | _ | Methode | A | Reaktionsbedingungen |
| 3 | B | Rückfluß, 1 Std. | ||
| 4 | A | Rückfluß, 1 Std. | ||
| $ | A | Rückfluß, 1 Std. | ||
| i 6 |
B | Rückfluß, 0,5 Stdn. | ||
| 7 | A | Rückfluß, 1 Std. | ||
| 8 | A | Rückfluß, 0,5 Stdn. | ||
| 9 | A | Rückfluß, 0,5 Stdn. | ||
| 10 | B | Rückfluß, 0,5 Stdn. | ||
| 11 | Raumtemperatur, | |||
| 5 Stdn. I I |
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2322756
- 56 Tabelle 2 (Fortsetzung;)
| X1 | X2 | R1 | R2 | η | Schmelzpunkt | öl I |
73 - 75 | |
| Her | 4-Cl | H | CH3 | CH3 | 1 | °n | (200/1 mn Hg) | |
| stel lung |
4-Br | H | H | CH3 | 1 | (Siedepunkt 0C) |
Öl | |
| 12 | 3-Cl | 4-Cl | H | CH3 | 1 | 100 - 102 | ||
| 13 | 4-CF3 | H | H | CH3 | 1 | 83 - 85 | ||
| 14 | H | H | H | H | 2 | |||
| 15 | H | H | H | CH3 | 2 | |||
| 16 | ||||||||
| 17 | ||||||||
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| Herstellung | Methode | A | Reaktionsbedingungen |
| 12 | A | Rückfluß, 0,5 Stdn. | |
| 13 i |
A | Rückfluß, 0,5 Stdn- | |
| ! 14 |
B | • Rückfluß, 0,5 Stdn. |
|
| 15 | Raumtemperatur, | ||
| B | 3 Stdn. | ||
| 16 | Räumt emp er atur, | ||
| B | 2 Tage | ||
| 17 | Räumt emperatur, | ||
| 3 Tage |
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Herstellungsverfahren 18 (Methode C)
p-Chlor-I'T-( 5-2iethylthio )-proO-7lanilin
16 g LithiumaluininiuEhydrid wurden zu einem Gemisch von 90 g
3-Hethylthiopropionsäure-p-chloranilid und 700 ml Tetrahydrofuran
gefügt. Das Gemisch wurde anschließend 5 3tdn. unter itückfluß
erwärmt, worauf Wasser zu den Seaktionsgemisch gefügt wurde
und unlösliche Anteile durch eine Filterhilfe (Gelite) abfiltriert wurden. Das Lösungsmittel wurde anschließend aus dein
Piltrat veiTLampft und der ölige Rückstand wurde unter verringertem
Druck destilliert unter Bildung von 43 g der gewünschten
Verbindung in Porm von Ölen vom Kp. = 165°C (2 mm Hg).
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2322756
Herstellungsverfahren 19 (Methode D)
p-Cyano-rl-( 3-methylthio )-propylanilin
Ein Gemisch von 12 g p-Cyanoanilin, 12 g 3-Methylthiopropylchlorid
und einer geringen Menge von Kaliumjodid in 200 ml Dimethylformamid
wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen
und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel
unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch SäulenChromatographie an Silbiumdioxidgel gereinigt, worauf
es unter verringertem Druck destilliert wurde unter Bildung von 1,2 g des gewünschten Produkte in Form eines Öls vom kP 220 -2300C
(4 mm Hg).
Herstellung 20 (Methode E)
p-Chlor-:i-( 3-äthylthio J-pro-pylanilin
Ein Gemisch von 50 g p-Chloracetanilid, 7,5 g ITatriumhydrid und
300 ml Dimethylformamid wurde 30 i-Jinuten bei Raumtemperatur
gerührt. Am Ende dieser Zeit wurden 4-5 g 3-Äthylthiopropylchlorid'zugesetzt
und das Gemisch wurde 2 Stunden auf 100 - 120 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in eisgekühltes
Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde anschließend aus dem Extrakt unter verringertem Druck
verdampft und der Rückstand wurde mit 500 ml konzentrierter Chlorwassserstoffsäure während 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Diäthyläther gewaschen, durch Zusatz einer 10 $-igen w/v wäßrigen Lösung von
Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt unter verringertem Druck
verdampft unter Bildung von 40 g der gewünschten Verbindung in
Form eines Öls -vom kP 1-65 - 170 C (3 mm Hg).
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2522756
Fach den Arbeitsweisen der Ilethoden C, D oder E, wie sie vorstehend
"beschrieben wurden, wurde eine Reihe von ω-substituierten
Eiioalkylanilinderivaten hergestellt, wie aus der Tabelle 3
ersichtlich.
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- 61 Tabelle 5
2322756
TMoallnrlanilinderivate
R1
NHCH2CH(CH2)
L·
| Herstel lung 1 |
X1 | X2 | H | R2 | η | Siedepunkt' G /mmHg |
174/10 | 160/3 | Methode |
| 21 | 4-GH, | H | H | H | 1 | 172 - | 160/0.3 | 170/5 | I j C j |
| 22 | 4-OCH3 | H | H | H | 1 | 150 - | Öl | C j | |
| 23 j |
4-F | H | H | H | 1 | 173/5 | 187/3 | C | |
| 24 | 3 -Cl | H | H | H | 1 | 175/3 | C | ||
| 25 | 4-NO2 | H | H | H | 1 | Öl | E | ||
| 26 | H | H | H | CH3 | 1 | 143/3 | 158/3 | C | |
| 27 | 4-CH3 | H | H |
CH-.
3 |
1 | 150 - | 145/3 | D | |
| 28 | 4-C2H5 | H | H | CH3 | 1 | 165 - | 0 | ||
| 29 | 4-C3H7 | H | H | CH3 | 1 | 180/7 | C | ||
| 30 | 4-C4H9 | H | H | CH3 | ί ; I |
1S5 - | C | ||
| 31 | 3-CH3 | 4-CH3 | H | CH3 | 1 | 170 - | C | ||
| 32 | 4-F | H | H | CH3 | 1 | 152/4 | C | ||
| 33 | 2-C1 | Ή | H | CH3 | 1 | 155 - | C ! | ||
| 34 | 3-Cl i ■ · |
H | CH3 | 1 | 143 - | D | |||
909849/Q93
Fortsetzung
3
(Fortsetzung)
Herstellung
R R Siedepunkt
/mmHg
Methode
4 -Cl
3-Cl
4-Br
4-CF,
3-Cl
4-Br
4-CF,
4-NCL
4-CN
H
H
H
H
H
H
I3 CH3
4-Cl H CH.
H H H H H H H
H CH.
H CH.
H CH,
H CH.
H CHnCH
3
H H
H CH.
160/5
- 200/3
180/5
- 160/3
Öl
220/3
140-150/0.5
140/1
- 158/3
C C C C
E D D C C
909849/0937
Claims (12)
1. Als Anti-Uleusmittel geeignete Yerbindungen mit der allgemeinen
Formel I
worin
12 ^5
R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten;
1 2
X und X, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Was s erst off atom, eine C. - C. Alkylgruppe, eine C, - C,
Alkoxygruppe, eine C1 - C^, Alkansulf iny lgruppe, eine Cj - C.
Alkansulfony!gruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe,
eine Mtrogruppe oder eine Cyanogruppe darstellen; n die Bedeutung von 1 oder 2 hat und
m Null oder 1 bedeutet;
m Null oder 1 bedeutet;
sowie pharmazeutisch brauchbare Saureadditionssalze davon,
1 2 ^5 1
mit Ausnahme solcher Verbindungen, worin R , R , R , X und X
alle Wasserstoffatome bedeuten, η die Bedeutung von 1 hat und
m die Bedeutung von Full hat; und
12 ^5
R , R und X alle Wasserstoffatome bedeuten, R^ ein Wasserstoffatom
oder eine Hethylgruppe bedeutet, X ein Chloratom in der
9-Stellung darstellt, η die Bedeutung von 1 hat und m die'Eedeutung
von Null hat.
909843/0937
-2" 2322756
2. Verbindungen nacli Anspruch. 1, worin
R1, R2 und R^, die gleich, oder verschieden sein können,
ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe "bedeuten; T1 ein Substituent in der 8-Stellung ist, wobei dieser Substituent
ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen, Cj - C, Alkylgruppen,
C1 - C. Alkoxygruppen, C1 - C^ Alkansulfinylgruppen,
C1 - C. Alkansulfonylgruppen, Halogenatomen, Trifluormethylgruppen,
Nitrogruppen und Cyanogruppen,
X ein Wasserstoffatom ist;
η die Bedeutung τοη 1 hat; und
m die Bedeutung von ISuIl oder 1 hat.
3. Verbindungen nach AnsOruch 1, worin
R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten; X einen Substituenten in der 8-St ellung darstellt, 'vobei dieser
Substituent ausgewählt ist aus Wasserstoffatomen, C1 - C-Alkylgruppen,
C1 - C. Alkoxy gruppen, C1 - C. Alkansulf onylgruppen,
Halogenatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen und Cyanogruppen;
X ein Wasserstoffatom darstellt;
η die Bedeutung von 1 hat; und
m die Bedeutung von Null oder 1 hat.
4· Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten;
R eine Methylgruppe darstellt;
X eine C1 - C, Alkansulf onylgruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe,
eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe in der 8-Stellung bedeutet;
X ein Wasserstoffatom darstellt;
η die Bedeutung von 1 hat; und
m die Bedeutung von Null hat.
η die Bedeutung von 1 hat; und
m die Bedeutung von Null hat.
5. . Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R , R und R* alle Wasserstoffatome bedeuten;
X1 ein Wasserstoff atom, eine C1 - C^ Alkoxygruppe, ein Halogen
909849/0937
atom, eine Trifluormethylgruppe, eine Eitrogruppe oder eine
Cyanogruppe in der 8-Stellung darstellt;
X ein Wasserstoffatom darstellt;
η die Bedeutung von 1 hat und
m die Bedeutung von 1 hat.
η die Bedeutung von 1 hat und
m die Bedeutung von 1 hat.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß sie darstellen:
1,3,4,6-Tetrahydro-8-methansulfony1-6-methy1-2H-5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid;
8-Pluor-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und
sein Hydrochlorid;
8-Chlor-1,3,4,6-t etrahy dro-6-methyl-2H-5,1 -benzothiazocin und
sein Hydrochlorid;
8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-3,6-dimethyl-2H-5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid;
8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-1,6-dimethyl-2H-5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid;
8-Brom-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und
sein Hydrochlorid;
1,3,4,6-Tetrahydro-8-j od-6-methy1-2H-5,i-benzothiazocin und
sein Hydrochlorid;
1,3,4,6-Tetrahydro-6-methy1-8-trifluormethy1-2H-5,1-benzothiazocin
und sein Hydrochlorid;
1,3,4,6-!etrahydro-6-methyl-8-nitro-2H-5,1-benzothiazocin und
sein Hydrochlorid;
8-Cyano-1,3,4,6-tetrahydro-6-methyl-2H-5,1-benzothiazocin und
sein Hydrochlorid;
1,3,4,6-Tetrahydro-2H-5,1 -benzothiazocin— £>-oxid;
8-Pluor-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin—S-oxid;
8-Chlor-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1 -benzothiazocin —_S-oxid;
909849/0 937
1,3f4f 6-!Detrahydro-8-.trifluormetliyl-2H-5,1-tenzotliiazooin—S- ·
oxid;
1,3,4, ö-Tetrahydro-S-nitro^H-!?, 1-benzothiazocin·—£3-03cid; "
8-Cyano-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzothiazocin—S-oxid; und
1»3,4,6-Tetrahydro-8-methoxy-2H-5, 1-benzothiazocin—■£>-oxid.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch
"brauchbaren Träger oder ein pharmazeutisch "brauchbares
Verdünnungsmittel und als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der lOrmel I
12 "Ί
R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellen;
1 2
Σ und X , die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom, eine C^ - C. Alkylgruppe, eine Cj - C.
Alkoxygruppe, eine O^ - G. Alkansulfinylgruppe, eine Cj - C.
Alkansulfonylgruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe,
eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe bedeuten; η die Bedeutung von 1 oder 2 hat und
m die Bedeutung von Null oder 1 hat; und der pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze davon,
dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen umfaßt:
(i) die Reaktion einer Verbindung der Formel II:
909849/0937
(CH2)n
ir
(worin R1, R2, X1, X2 und η wie vorstehend definiert sind) mit
einem Halogen oder mit einer aktiven Halogenverbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel III
CH2.
(worin T ein Halogenatom "bedeutet und R , R , X , X und η
wie vorstehend definiert sind);
(ii) die Kondensation dieser Verbindung der Formel III unter
Bildung einer Verbindung der Formel I, worin m = 0 und R^ ein
Wasserstoffatom bedeutet;
(iii) gegebenenfalls die Alkylierung der in der Stufe (ii) erhaltenen
Verbindung oder die Acylierung dieser Verbindung und Reduktion der acylierten Verbindung unter Bildung einer Verbindung
der Formel I, worin m = 0 und R-deutet;
eine Alkylgruppe be—
(iv) gegebenenfalls Oxydation der in der Stufe (ii) oder (iii) erhaltenen Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel
(I), worin m = 1; und
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2322756
(Ό gegebenenfalls Salzbildung der resultierenden Verbindung.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß jnan es auf die Herstellung einer Verbindung gemäß einem der
Ansprüche 2 bis 6 anwendet.
'
'
10. Verbindungen der IOrmel II, wie in Anspruch 8 definiert.
11. Verbindungen der Pormel III, wie in Anspruch 8 definiert.
909849/0937
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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| CH (1) | CH644602A5 (de) |
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