DE2030315A1 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2030315A1 DE2030315A1 DE19702030315 DE2030315A DE2030315A1 DE 2030315 A1 DE2030315 A1 DE 2030315A1 DE 19702030315 DE19702030315 DE 19702030315 DE 2030315 A DE2030315 A DE 2030315A DE 2030315 A1 DE2030315 A1 DE 2030315A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- parts
- compound
- compounds
- volume
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Air Bags (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DR.-ING. VON KREISLER DR-ING. SCHÖNWALD 203 0315
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER
DlPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 14»6.1970
Kl/Ax
27t Doshomachi 2-chotne, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Neue Dlbenzazepinderlvate und Verfahren zu Ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Dibenzazepinderivate mit
einem neuen Ringsystem und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die wertvolle psychotrope Medikamente
darstellen.
Die Erfindung umfaßt ferner Zwischenprodukte für die
Herstellung dieser Derivate sowie ein Verfahren zur Herstellung der Dibenzazepinäerivate und ihrer Zwischenprodukte,
In umfassenden Untersuchungen an Dibenzazepinderivaten
gelang die Synthese" von neuen Tetrahydrocyclopropadibenzazepinderivaten,
die ein neues und einzigartiges Ringsystem aufweisen sowie wertvolle und starke psychotrope
Wirkungen haben. Der Erfindung liegen diese fest-Stellungen
zu Grunde„
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
(D
0098 52/2290
in der Z ein niederer Alkylenrest oder ein Carbonylrest
ist und R.J und Rp jeweils für ein Wasserstoff fatom, einen
Alkylrest oder Arylrest stehen und gemeinsam mit dem
benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe '■
bilden können. Wie bereits erwähnt, umfaßt die Erfindung·
auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre
pharmazeutisch unbedenklichen Salze haben starke und
verschiedenartige psychotrope Wirkungen. Im einzelnen haben die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 in
der Z ein Alkylenrest ist, antidepressive Wirkungen,
Antiparkinson-Wirkungen, starke Tranquillizer-Wirkungen und Antihistaminwirkungen, während die Verbindungen der
allgemeinen Formel (I), in der Z ein Carbonylrest ist, antikonvulsive und antiepileptische Wirkungen haben, Die
Verbindungen gemäß der Erfindung sind somit wertvoll
als psychotrope Medikamente, z.B« als Antidepressiva,
als starke Tranquillizer, Antiparkinsonmittel, Antlhistaminmittel,
Antikonvulsiva und Antiepileptika.
In der allgemeinen Formel (i) kann'der niedere Alkylenrest, für den Z steht, im allgemeinen 1 fels 4 C-Atome
enthalten. Typische Beispiele sind Methylen, Methylmethylen, Äthylen, Propylen, Isopropylen, Butylen und
Isobutylen. Von diesen Alkylenresten werden solche mit
2 bis 3 C-Atomen, d.h. Äthylen und Propylen, besonders bevorzugt, ■. , . . ■ .
Die Alkylreste, für die R1 und R9 stehen, sind im all
gemeinen Reste mit 1 bis 4 "C-Ätome'n, z.B. Methyl,'Ιέη
Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl und %erte^Butyl.
Als Arylreste, für die R1 und R2 stehen, koÄmeä;bei-^
spielsweise
009852/2290
INSPECTED
Die heterocyclische Gruppe, die durch die Reste R1 und
R2 mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet wird,
ist beispielsweise 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, Morpholin
und 1-Piperazinyl. Diese heterocyclischen Gruppen
können durch einen oder mehrere niedere Alkylreste oder
niedere Hydroxyalkylreste wie Methyl, Äthyll Hydroxymethyl
und Hydroxyäthyl substituiert sein.
Pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen gemäß
der Erfindung sind beispielsweise die Additionssalze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure und Phosphorsäure sowie mit organischen Säuren wieOxalsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure,
Salicylsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure.
Als Beispiele typischer Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) seien genannt:
6-(2-Methylaminoäthyl)-1,1af6,lOb-tetrahydrocyclopropa-/d_7dibenz/b,f7azepin
6-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,la.e.iOb-tetrahydrocyclopropa-/d__7d
ibenz£b, fTazepin
6-(2-Methylaminopropyl)-1,1a,6,1Ob-tetrahydrocyclopropa-/3/_7d.ibenz/b,
f 7azepi η
6-(3-Methylaminopropyl)-1,1a,6,lOb-tetrahydrocyclopropa-/^d__7ö
ibe nz/b", f 7aze pi η
6-(3-DimethylaminopropyJ.)-1, la, 6, lOb-tetrahydrocyclopropa-
6-(2-*Methyl-3-mettaylaminopropyl)-1, 1a, 6, lOb-tetrahydrocyclopropa/idr_7dibenz^b,77azepin
6-(3-Dimethylamino~2-methy!propyl)-1,1a,6,10b-tetrahydrocyclopropa^/rdibenz/SjfJa
6-(2-Xthylaminoäthyl)-1,iaje.
6-(2-Xthylaminoäthyl)-1,iaje.
6^(2-Diäthylaininoäth3rl)-1, ta ,6,
e riz^b, fjazepin
e riz^b, fjazepin
>1 1 1 a» 6,1
6-(2-Diätbylaminopropyl)-1, 1a, 6,IQb-tetrahydrocyclopropa-/d__7d
ib e η z/jö t f Ja ζ e ρ i η
6~( 3- (1 -Piperidyl) pro.pyl )-1,1 a, 6,10b-t etra.hydrocyclopropa/d_J7cl
i"be nz/b, f 7az epi η
6-(3-Morpholinopropyl)~1,1a,G.IOb-tetrahydrocyclopropa-
6~(3-(1-Pyrrolidinyl)propyl)-1„1a,6,lOb-tetrahydrocyclo
propa/d^/dibenz/bjf/azepin
6-(3-(1-Piperazinyl)propyl)-1,lajojiOb-tetrahydrocyclo-
propa/d~_7dibenz/b,f7azepin .." -
6-(3-(4-Methyl-1~piperazinyl)propyl)-1,1a,6,lOb-tetrahydrocyclopropa/d_7dibenz/b,f7azepin
6-(3-(4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,1a,6,
10b~te1;rahydrocyclopropa/d_7dibenz/b"f
1 ,lajejiOb-Tetrahydrocyclopropa/drjrdi
carboxamid
N-Methyl-1, 1ä,6,10b-tetrahydrocyclopropa/d~_7dibenz/b,f7-azepin-6-carboxamid
N,N-Dimethyl-1,1a,6,10b-tetrahydrocyclopropa/d_7dibenz-/F,f7azepin-6-carboxamid
N-Äthyl-1, 1a, 6,10b~t'etrahydrocyclopropa/d_7dibenz/b,f7-azepin-6~carboxamid
N1K-Diäthyl-1,Ia(G,10b~tetrahydrocyclopropa/d_7dibenz-/F,f7azepin-6--Garboxamid
sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser
Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden aua
den entsprechenden Zwischenprodukten der allgemeinen Formel
(II) M
hergestellt, in der M ein Wasserstoffatom öder eih Rest
Z-Y ist, worin Z die oben genannte Bedeviling hat Und f
ein Hälögeriatöm wie Öhlöf ©der Brom iäia
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann erfolgen durch Umsetzung von Verbindungen der
allgemeinen Formel
(II·)
Mf
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
γ· -. n<"' λ\ (IL)"
Hierbei haben R,. und R? die oben genannten Bedeutungen,
während eines der Glieder M' und Y1 ein Wassers toffatom
und das andere ein Rest Y-Z ist (wobei Y und Z die oben genannten Bedeutungen haben).
Mit anderen Worten, wenn'eine Verbindung der Formel
(in)
(doh, eine Verbindung der Formel (II), In der M ein
Wasserstoffatom ist) als Ausgangsmaterial verwendet wird, erfolgt die Herstellung der Verbindung der allgemeinen
Formel (I) durch Umsetzung, der Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-Λ . .
-■ Y - Z - N<f -M , (V)
. ^V
in der Y für ein Halogenatom steht und Z, R1 und Rp die
oben genannten Bedeutungen haben, und wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel . :
■ (iff ■■- *■·
Λ.- Y: ., ..lXif;U ... ^s ^ ,
009852/2290 ·■-^S V>
v1- J'3
ORIGINAL INSPECTED
(d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel . (II), in
der M ein Rest Z-Y ist (wobei Z und Y die oben genannten
Bedeutungen haben)) als Auagangsmaterial verwendet wird,
erfolgt die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen
Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
im:
(VI)
(worin R^ und R„ die oben genannten Bedeutungen haben)»
Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-Z-Y (VII)
in der Z und Y die oben genannten Bedeutungen haben und X für ein Halogenatom steht. X und Y können gleich oder
verschieden sein.
Die bei den vorstehend genannten Prozessen stattfindenden
Reaktionen werden durch das folgende Schema dargestellt:
Stufe 1
(III)
X-Z-Y
(VII)
(VII)
HiI
Stufe 3
Stufe 2
009852/2290
ORIGINAL INSPECTED
Die jeweiligen Stufen werden nachstehend ausführlicher
beschrieben.
Die Reaktion der Stufe 1 wird in Gegenwart eines Lösungsmittels
durchgeführt. Als -Lösungsmittel, eignen sich für diese Reaktion beispielsweise Toluol, Dimethylformamid
und DimethyIsulfoxyd. Es ist zweckmäßig, bei der Durchführung
der Reaktion eine basische Substanz zu verwenden.
Typische Beispiele geeigneter basischer Substanzen sind
Alkalihydride (z.B. Natriumhydrid)f .-Alkaliami-.de . (z.B. **
Natriumamid und Kaliurnamid), Alkalialkoxyde (z.B. Natriumtnethoxyd
und Natriumäthoxyd) und Alkalihydroxyde (z.B.
Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. ■
Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann bei
dieser Reaktion in freier Form oder in Form eines Salzes
mit einer anorganischen oder organischen Säure verwendet
werden. Sie wird in der Praxis etwa in der gleichen Menge
oder im geringen Überschuss über die Verbindung der Formel (III) eingesetzt. Diese Reaktion kann bei •Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch wird sie vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt. Die gewünschte Verbindung kann nach üblichen Verfahren, z.B. Destillation,
Extraktion und Umkristallisationj, isoliert werden.
Die Reaktion der Stufe 2 wird in Abwesenheit oder Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise
Alkohole (ζ.B. -Methanol'-t Äthanol und Propanol)y
Benzol, Toluol, Xylol, Ithyläther, Chloroform,
Aceton, 2-Butanon und Äthylacetat oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion kann "bei Raumtemperatur durchgeführt werdenj,
jedoch wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur!
die ungefähr beim Siedepunkt des verwenaeteh Lösungsmittels
liegt, gearbeitet* Die Verwendung einesKätälysäförs*
z.B. eines ÄlkaiiaodidsCbeispieiaweise
jodid und Kaliumiodid), ist für die Reaktion im allgemeinen
zweckmäßig.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ist außerdem
als Akzeptor für Halogenwasserstoff, der bei der Reaktion gebildet wird, wirksam, so daß diese Verbindung vorzugsweise im Überschuss über die Verbindung der allgemeinen
Formel (IV) verwendet wird. Die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) beträgt im allgemeinen vorzugsweise
etwa 2 bis 4 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeihen
Formel (IV). Wenn jedoch die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ein niederes aliphatisches-Arain wie
Ammoniak und Methylamin ist, ist die Verwendung eines
großen Überschusses zweckmäßig.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann in Form der freien Base oder als Salz mit einer Säure verwendet
werden. Bei Verwendung in Form eines Salzes wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Alkaliverbindung
(z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumcaebonat) durchgeführt, um die entsprechende freie Base aus dem Salz
freizusetzen.
Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich etwa 4 bis 24 Stunden.
Das gewünschte Produkt kann nach üblichen Verfahren, z.B. durch Extraktion mit einem geeigneten organischen
Lösungsmittel wie Chloroform und Äthanol, isoliert werden.
Die Reaktion der Stufe 3 wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen- Lösungsmittels und einer basischen
Substanz als Akzeptor für den bei der Reaktion gebildeten
Halogenwasserstoff durchgeführt* Als organische
Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Benzol, toluol und Xylol,
Die verwendete basische Substanz variiert vorzugsweise
tölt der Art der ferbindühi X-l-t, d.h» ein tertiäres
Amin (z.Bi Pyridin, Me thy !pyridine, frimethyläffiih Uiil
DQ9852/229Ö
Triäthylamin) eignet sich für die Verbindung X-Z-Y, in
der Z für CO steht, während ein Alkaliamid (z.B. Natriumamid
und Kaliumamid) für die Verbindung X-Z-Y, in der Z
ein Alkylenrest ist, geeignet ist. Die basische Substanz
wird ungefähr in der gleichen Menge oder im geringen Überschuss über die Verbindung der Formel (TIl) verwendet.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder
unter Kühlung durchgeführt, wenn die Verbindung X-Z-Y, in der Z für -C-O- steht, verwendet wird, während sie
unter Erhitzen am Rückfluß durchgeführt wird, wenn die
Verbindung X-Z-Y, in der Z ein Alkylenrest ist, verwendet
wird. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich einige Stunden.
Das Reaktionsprodukt dieser Stufe kann als solches der
Reaktion der Stufe 2 ohne Isolierung oder Reinigung unterworfen werden, jedoch kann gegebenenfalls eine
Isolierung und Reinigung nach üblichen Verfahren wie
Destillation, Chromatographie und Umkristallisation vorgenommen werden.
Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I)
fällt in Form der freien Base an. Die Base kann, falls
erforderlich, nach üblichen Verfahren in ein geeignetes Salz umgewandelt werden. :
Die Verbindung der Formel (III), das Ausgangsmaterial
gemäß der Erfindung* ist eine neue Verbindung und kann
durch die; Reaktioinsstufen hergestellt werdens die im
folgenden Schema .dargestellt sind! ■- · ■
■χ^^ίΐγι^·, ' _
009852/2290 '' °*iginal inspected
Carbenreagens
Stufe (1)
Hydrolyse
Stufe
Oxidation
Stufe (2)
(III)
Hierin steht R' für ein Viasserstoff atom oder einen Alkylrest.
Als Alkylreste Rf,kommen vorzugsweise niedere Alkylreste
mit 1 bis 4 C-Atomen (s.Bo Methyl» Ithyl, Propylj Isopropyl,
Butyl und laobutyl) in Frage»
Die Verbindung der Formel (III) wird hergestellt, indem
zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel (A) der
Carbenreaktion unterworfen Ήϊτύ9 wobei die Verbindung
der allgemeinen Formel (B) gebildet wirds die an-
schließend unter Bildung der Verbindung der allgemeinen
Formel (C) oxydiert wird, worauf abschließend die Verbindung (C) der Hydrolyse unterworfen wird.
Die Reaktion der Stufe (1) wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel
eignen sich ^beispielsweise A'ther· (^tfeylathea?), '1^2-M-1 '■--■''-methoxyäthans
Tetrahydrof uran und /Moxairi)4^Be'nzolj, Toluol,
Xthylacetät und Chloroform. :Die
liegt ungefähr beim^ S
liegt ungefähr beim^ S
mittels, . |ed oeh, kann gegebenenfalls auch au.f:
turea oberhalb des, Si4^uk"Mi^
Das Reagens, das mit der Verbindung .der allgemeinen For
mel (A) -bei der Carbenreaktion der Stufe (i) umzusetzen
Ist, ist eine Halogenmethylme.ballvea?bindut|g oder ein
0 098 5 2/2290'
- 11 - ZQ30315
Reagens, das einen Methylen-Metall—Komplex als Zwischenprodukt
der Reaktion zu bilden vermag (siehe
1) Yuki Gosei Kagaku Kyokai shi 2± 519 (1966)
2) Yuki Gosel Kagaku Kyokai shi 24 632 (1966)
3) J.Am. Chem. Soc. 86 4Q42 (1964)) (nachstehend als
"Carbenreagens" bezeichnet). Durch Einwirkung des Carbenreagens
auf die Verbindung der allgemeinen Formel (A) wird ein Methylenrest an die Doppelbindung der Verbindung angelagert, wobei ein Cyclopropanring gebildet
wird, ; ; ■
Eine als Carbenreagens geeignete Halogenmethylmetallverbindung ist beispielsweise Bisbrommethylquecksilber.
Reagentien, die den Methylen-Metallkomplex als Zwischenprodukt
der Reaktion zu bilden vermögen, sind beispielsweise Diazomethan-Zinkhalogenid, Zink/Kupfer-Dibroramethan,
Zink/Kupfer-Dijodmethan, Dialkylzink-Dijodmethan,
Diazornethan-Dialkylaluminiumhalogenid,
Dijodmethan-Aluminiumtrialkyl, Dijodmethan-Cadmiumdialkyl
und Diazomethan-Kupferhalogenid. Hiervon werden Zink/Kupfer-Dibrominethan und Zink/Kupfer-Dijodmethan
bevorzugt.
Das Carbenreagens wird in einer Menge von etwa 1 Mol
oder mehr pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (A), vorzugsweise in einer Menge von etwa 4 bis 10 Mol,
insbesondere etwa 5 bis 6 Mol pro Mol der Verbindung
der allgemeinen Formel (A) verwendet.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (B)1 in der R1
ein Was s er s to ff at oin.--ist* wird ebenfalls hergestellt,
indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (D) der Umsetzung mit dem Carbenreagens unterworfen wird!
Die Reaktionsbedingungen für diesen Prozess sind ähnlich wie für die Stufe (1).
Für die Reaktion der Stufe (2) können übliche Oxydationsmittel verwendet werden. Typische Beispiele sind Permanganate (z.B. Natrium-, Kalium-, Barium- und Caleiumpermanganat),
Eisen(III)-cyanide (z.B. Matrium- und Kaliumferricyanid),
Quecksilber (IlJ-acetat, Dichromate (z.B„ .
Natrium- und Kaliumdichromat) und Salpetersäure. Hiervon
wer'den vorzugsweise Permanganate, z.B„ Kaliumpermangänat,
Bariumpermanganat und Calciumpermanganat, verwendet.
Die Reaktion der Stufe (2) wird bei einer Temperatur
unter 3O0C vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels wie Aceton, Pyridin oder eines beliebigen
Gemisches dieser Lösungsmittel mit Wasser durchgeführt.
Die Reaktion der Stufe (3) wird bei Raumtemperatur oder
unter Erhitzen vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und einer basischen Substanz durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise
Alkohole wie Methanol," Äthanol, Butanol, Äthylenglykol
und Gemische dieser Alkohole und Wasser.
Als basische Substanzen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxyde wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und
Lithiumhydroxyd.
Auf Grund ihrer starken psychotropen Wirkungen können die Cyclopropadibenzazepinderivate gemäß der Erfindung
als solche als Antidepressiva, Antikonvulsiva, Äntiepileptika,
Antihistaminika, Antiparkinson-Mittel oder starke Tranquillizer oder in Form von pharmazeutischen
Zubereitungen in Mischung mit geeigneten, und üblichen
Trägern oder Hilfsstoffen oral oder durch Injektion verabreicht werden«
Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten*
0098 52/22 9 0 ■
Granulat, Pulver, Kapseln oder Injektionslösungen in
Präge. Die Verabreichung kann oral, subkutan oder intramuskulär
erfolgen.
Die üblichen Tagesdosen der Derivate liegen im Bereich
von etwa 10 bis 15OO mg für den Erwachsenen bei-oraler
Verabreichung oder bei etwa 2 bis 300 mg für den Erwachsenen bei Verabreichung durch Injektion.
Die Erfindung wird durch die folgenden Versuche und Beispiele weiter veranschaulich-;;. Hierin sind die Teile
Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben, und
Gewichtsteile verhalten sieh zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
00985 2/22
Herstellung des Ausgangsmaterials Versuch 1
Zu 250 Raumteilen Dioxan werden 10,4 Teile 5-Methyl-5H-dibenz/b,f7azepin,
36,5 Teile pulverisiertes Zink-Kupfer« Paar, das 90 Gew.-% Zink enthält, 107 Teile Dijodmethan
und 0,60 Teile Jod gegeben» Das Gemisch wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlung werden zum erhaltenen Produkt 250 Raumteile Äthyläther gegeben. In das Gemisch wird 30 Minuten
Ammoniakgas geleitet. Das erhaltene Gemisch wird zur Entfernung des gebildeten anorganischen Salzes filtriert,
Das hierbei erhaltene Salz wird viermal mit je 50 Raumteilen Äthyläther gewaschen.
Die Waschflüssigkeiten werden mit dem Piltrat vereinigt,
und das gesamte Gemisch wird zweimal mit je 100 Raumteilen einer wässrigen Ammoniaklösung (1:1) und dann
viermal mit je 50 Raumteilen Wasser und abschließend mit 50 Raumteilen einer gesättigten wässrigen Natrium-.
Chloridlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel abdestilliert
wird. Hierbei werden 11,4 Teile rohes Produkt erhalten, das zweimal aus Isopropyläther umkristallisiert
wird, wobei reines 6-Methyl-1,1a,6,tOb-tetrahydrocyclopropa/~d_7dibenz/b9f7azepin
in einer Ausbeute von 41# erhalten wird. Schmelzpunkt 120 bis 122°Ce
| Elememtaranalyse: | LKN: | Yersuch | 2 | Θ6 | σ | JL | ami | I KBBl |
| Berechnet für C* A | 86 | ,84. | 6,83 | 6* | 33 | |||
| Gefunden? | ,73 | 6,57 | 69 | 18 | ||||
14,4 Teile 6-Methyl-1,1 a,6.„ 10b-tetrabydrocyclopropa/d^/"
dibenz/bjf/azepin werden in einem Gemisch von 433 Raum»
teilen Aceton und 72 Raumteilen Wasser gelöst* Ζην
Lösung werden langsam innerhalb von etwa 20 Minuten unter Rühren and Kühlung unter 300G61p9 Teile Kalium-
009852/2290 . , " . ■ ■
permanganat gegeben. Das Gemisch wird eine weitere
Stünde bei Raumtemperatur gerührt, worauf langsam 35 Teile pulverisiertes Natriumthiosulfatpentahydrat
so zugesetzt werden, daß das überschüssigeKaliumpermanganat
zersetzt wird·
Das gebildete Mangandioxyd wird abfiltriert und das hierbei entfernte Produkt viermal mit je 100 Raumteilen
Aceton gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden mit dem
Filtrat vereinigt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Zusatz von 72 Raumteilen
Wasser wird eine kristalline Fällung erhalten. Nach
einer Wäsche mit Wasser werden die Kristalle aus Äthanol umkristallisiert, wobei 6~Formyl-1,1a,6,10b-tetrahydrocyclopröpa/d~—7dibenz/b%fJ7azepin
vom Schmelzpunkt 169-1700C erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 6896.
| Elementaranalyse t | L3NOi | 3 | 81 | C | 5 | H | 5 | N |
| Berechnet für Cj gl | 81 | ,68 | 5. | »57 | 5 | ,95 | ||
| Gefunden? | Versuch | .37 | ,66 | ,76 | ||||
Zu 115 Raumteilen Äthanol werden 5,0 Teile 6~Formy1-1,1a,
ejiOb-tetrahydrocyclopropa/^ä'J^dibenz/^jfJT^azepin und
56 Raumteile einer 20#igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung
gegeben. Die erhaltene Lösung wird 15 Stunden unter strömendem Stickstoff leicht am Rückfluß erhitzt.
Das als Lösungsmittel dienende Äthanol wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Zum Rückstand werden 50 Raumteile Wasser gegeben, wobei sich Kristalle abscheiden, Nach einer Wäsche mit Wasser werden die Kristalle aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,1a, 6,10b-Tetrahydrocyclopropa^icr/dibenz/bifZazepin
vom Schmelzpunkt 119-1200C erhalten wird. Ausbeute
009852/2290
| - 16 - | 4 | 86 | C__ | 20 | 3 0 | 3 | 1. | 5 | N | |
| Elementaranalyse: | 86 | ,92 | ,76 | |||||||
| Berechnet für Ο* 5H. | ,86 | 6, | 32 | 6 | ,76 | |||||
| Gefunden? | 6, | 4t | 6 | |||||||
| Versuch | ||||||||||
Zu einer Lösung von 0,0188 Teilen Kupfer(II)-acetatmonohydrat
und 1,88 Raumteilen einer 95$igen heißen wässrigen Essigsäurelösung werden unter Rühren 1,31 Teile
körniges Zink gegeben. Nachdem sich das metallische Kupfer vollständig auf der Oberfläche des Zinkmetalls
abgeschieden hat, wird die wässrige Essigsäurelösung durch Dekantieren entfernt.
Zum Rückstand werden 1,88 Raumteile Essigsäure unter
Rühren gegeben, worauf die Essigsäure durch Dekantieren entfernt wird. Diese Maßnahme wird dreimal unter Verwendung von je 1,88 Raumteilen trockenem Äthyläther an
Stelle von Essigsäure wiederholt. Auf diese Weise wird ein Zink-Kupfer-Paar erhalten, das etwa 99,5 Mol-$
Zink und 0,5 Mol-$ Kupfer enthält.
Zu dem so erhaltenen Zink-Kupfer-Paar werden 0,482 Teile
5H-Dibenz/b,f7azepin, 5,35 Teile Dijodmethan und 120 Raumteile trockenes Dioxan gegeben, worauf 75 Minuten am
Rückfluß erhitzt wird. Zum erhaltenen Gemisch werden
nach Abkühlung 12 Raumteile Äthyläther gegeben. In das Gesamtgemisch wird 30 Minuten Ammoniakgas geleitet. Das
ausgefällte anorganische Salz wird abfiltriert und
viermal mit je 5 Raumteilen Äthyläther gewaschen. Das Filtrat wird mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und.
das Gemisch mit 5,5 Raumteilen einer wässrigen Ammoniaklösung (1ii)f mit 2 Raumteilen der gleichen LÖsungs
viermal mit 'je 5 Raumteilen Wasser und abschließend mit 4 Raumteilen einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen* Das erhaltene Produkt wird über wasser·= freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des
Lösungsmittels destillierte , -
0038 52/2290
Auf diese Weise werden 0,725 Teile rohes Produkt als
ölige Substanz erhalten. Dieses Produkt wird aus Isopropyläther
kristallisiert, wobei reines 6-Methyl-1,1a,6, lOb-tetrahydrocyclopropa/d^/dibenz/b^Jazepin vom /
Schmelzpunkt 120 bis 1220C erhalten wird.
| Elementaranalyse: | -Sf | Beispiel | 86 | C | 6 | H | Ji | IVOOMM |
| Berechnet für C1^H1t | 86 | ,84 | 6 | ,83 | 6, | 33 | ||
| Gefunden! | 1 | ,73 | ,57 | 6, | 18 | |||
0,389 Teile 49#iges Natriumhydrid werden dreimal mit
je 0,8 Raumteilen Äthyläther gewaschen. Nach Zugabe von
8 Räumteilen Dirnethylsulfoxyd wird 35 Minuten unter
strömendem Stickstoff auf 7O0C erhitzt, um das Natriumhydrid im Lösungsmittel zu lösen. Zu dieser Lösung werden
tropfenweise unter Rühren unter strömendem Stickstoff 0,828 Teile 1,Ia1O1IOb-Tetrahydrocyclopropa/d^/dibenz-/b,f7azepin
und 0,972 Teile 3-Chlor-N,N-dimethylpropylamin
in 8,2 Raumteilen Dimethylsulfoxyd gegeben, wobei
eine exotherme Reaktion stattfindet. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten auf 12O0C erhitzt und nach Abkühlung in 20 Räumteile Eiswasser gegossen. Das erhaltene
Gemisch wird zweimal mit je 20 Raumteilen Äthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird dreimal mit je 10 Raumteilen
Wasser gewaschen, worauf die in der Ätherschicht gelöste basische Substanz in 6 Raumteile ln-Salzsäure
überführt wird. Die Salzsäurelösung wird mit 2 Raumteilen
Äthyläther gewaschen. Zur Lösung werden 0,7Raumteile
einer 40$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gegeben8
wobei ein Amin ausgefällt wird. Das Amin wird mit 20 Raumteilen Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird dreimal mit je 10 Raumteiler! Wasser und dann mit
10 Rauniteilen einer gesätfeigten wässrigen Natriumchloriäiöaung
gewaschene
0O98:52/22
Der Ätherextrakt wird zur Entfernung des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1,072 Teile
6-/5-(Dimethylamino)propyl7-1,1a,6, lOb-tetrahydroöyclopropa/d_7dibenz/b,f7azepin
als ölige Substanz erhalten werden. Ausbeute 92$.
Zu dieser in 2,1 Raumteilen Äthylacetat gelösten öligen Substanz werden 12,8 Raumteile Äthylacetat gegeben,
das 0,427 Teile Maleinsäure enthält. Hierbei scheidet
sich ein rohes Maleinsäuresalz der Substanz ab. Das rohe
Salz wird abfiltriert und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 159 bis
16O0C erhalten wird. Ausbeute
| Elementaranalyse s | 28N2°4! | 2 | _C | 56 | -J | 91 | 6 | N |
| Berechnet für C24H | 70, | 29 | 6,- | 03 | 6 | 886 | ||
| Gefunden: | Beispiel | 7O9 | 7, | 9 61 | ||||
0,46 Teile 1,1a,6,10b-TetrahydVocyclöpropa/d_7dibenz/bBfJ/£-
azepin und 0,176 Teile Pyridin werden in 5 Raumteilen
Benzol gelöst. In die Lösung wird Phosgengas geleitetr
während mit Wasser gekühlt wird9 bis bei der Dünnschichtchromatographie
keine Vergrößerung des auf das Reaktionsprodukt zurückzuführenden Fleckens beobachtet wirde
Das erhaltene Gemisch wird zur Entfernung von Pyridin™ hydrochlorid filtriert, worauf das Lösungsmittel durch
Destillation unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur entfernt wird. Hierbei wird 1,lajojiOb-Tetrahydrocyclopropa/d^/dibenz/b.f/azepin-ö-carbonylehlorid
erhalten«, Ein starkes Absorptionsmaximum wird im Infrarotspektrum
bei 1745 cm™ (auf die Carbonylgruppe zurückzuführen) festgestellt. :
Zu diesem Produkt werden 10 Raumteile einer !Obigen
äthanolischen Ammoniaklösung gegeben,, Das Gemisch wird
4 Stunden am Rückfluß erhitsfeo laeh dem Abdampfen des -.."■
Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand fünfmal mit 0098 5 2/2290
insgesamt 17 Raumteilen Chloroform extrahiert. Der
Chloroformextrakt wird zur"Entfernung des Lösungsmittels
destilliert und der Rückstand zweimal aus -Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden O,296 Teile reines Kristalle von 1,1ai6,10b-TetrahydroGvclopropa/d_7dibenz-/b,f_7azepin-6-carboxamid
vom Schmelzpunkt 209-2110G erhalten. Ausbeute 53$. ·
| Elementaranalyses | Beispiel | C | 78 | VJi I | H | N | ,19 |
| Berechnet für C16H1^ | 76, | 10 | 5 | ,64 | 11 | ,72 | |
| Gefunden: | 76, | ,40 | 10 | ||||
| ■. ■ . . ■ " . | 3 | ||||||
1,036 Teile 1 -, 1 a, 6,1 Ob-Tetrahydrocyclopropa/cf^dibenz-/bff7azepin
und O1390 Teile Natriumamid werden zu
20 Raumteilen trockenem Xylol gegeben, worauf 2 Stunden in strömendem Stickstoff gekocht wird, wobei das entsprechende Natriumsalz gebildet wird. Zum Reaktionsgemisch werden 3j148 Teile i-Brom-3-chlorpropan gegeben»
worauf7 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in 20 Raumteile Eiswasser
gegossen. Die abgeschiedene organische Schicht wird
abgetrennt, zweimal mit je 10 Raumteilen Wasser und dann
mit 10 Raumteilen einer gesättigten wässrigen Natrium:*"
Chloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel
durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Hierbei werden 1,914 Teile eines rohen Produkts erhaltene Dieses rohe Produkt wird der Chromatographie an
52 Teilen Kieselgel unter Verwendung von Hexan-Benzol
(Volumenverhältnis 9Jt) als Lösungsmittel unterworfen
und aus Äthanol umkristallisiert, wobei Kristalle vom Schmelzpunkt 102 bis 103°C erhalten werden. Die Kristalle
sind sog, Mischkristalle, die aus 6 bis 8 Mol 6-(3-Chlorpropyl)-1f1a,6,1Ob-tetrahyärocyclopropa/dVT-dibenz£btf__7azepin
und 1 Mol 6~(3~Brompropyl)-1 1 1a,6,1 Obtetrahydrocyclopropa/d_7äibens/b,f7azepin
bestehen.
. 009852/2290
Elementaranalyse: CH N Halbgen(uMol/mg)
Berechnet für
■: 74,50 6,25 4,83 3,45
·: 74,71 6,27 4,84 3,46
8C18H18NCLC18H18NBr: 74,87 6,28 4,85 3,46
Gefunden: 74,53 6,35 4,83 3,39
Ein Gemisch von 4 Raumteilen 2-Butanon, 0,284 Teilen
der gemäß Beispiel 3 hergestellten Mischkristalle, 0,170 Teilen Piperidin, 0,276 Teilen Kaliumcarbonat und
0,15 Teilen Natriumiodid wird 8,5 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird zur Entfernung der
Fällung filtriert. Die Fällung wird dreimal mit insgesamt 4 Raumteilen 2-Butanon gewaschen. Die Waschflüsaigkeiten
werden mit dem Filtrat vereinigt, und das Gesaratgemisch
wird unter vermindertem Druck zur'Entfernung von
2-Butanon destilliert. Zum Rückstand werden 20 Raumteile
Äthyläther und 4 Raumteile Wasser gegeben. Die Äthers
schicht wird abgetrennt und mit 5 Raumteilen Wasser gewaschen.
Zur Ätherschicht werden 2,5 Raumteile 0,5n-Salzsäure gegeben, um das Produkt in der Ätherschicht
in die Sälzsäureschicht zu überführen. Die Salzsäure-".,
schicht wird abgetrennt und mit 1 Raumteil Äthyläther gewaschen und dann mit 0,5 Raumteilen einer !Oxigen
wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt. Die, erhaltene Lösung wird mit 10 Raumteilen Äthyläther extrahiert und
der Ätherextrakt mit 5 Raumteilen Wasser und dann mit
5 Raumteilen einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, worauf "über* wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt
wird. Auf diese Welse Verderi 0,240 Teile6-/5-(1-Piperidyl
)'pröpyl7-1,1 a, 6, f0b-¥etrahydrocyclopropa/d_7^
dibenz/b,f7äzepin in einer Ausbeute von 72$ erhalten.
009RS?/229 0
Diese Verbindung wird in üblicher Weise in das entsprechende
Maleat umgewandelt und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 154 bis 1560C.
| Elementaranalyse: | C | 7 | H | 6 | N |
| Berechnet für Gp^H,, | ,N2O4: 72,29 | 7 | ,19 | 6 | .'25 |
| Gefunden: | 72,26 | ,21 | .47 | ||
| Beispiel 5 | |||||
6-/2-(Dime thylamino)äthyl7-1,1a,6,1Ob-tetrahydrocyclopropa/dJ7dibenz/b,f7azepin
wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise als ölige Substanz in einer Ausbeute
von 59$ aus 1,1a,6,1Ob-Tetrahyarocyclopropa/d^/dibenz-/b,f7azepin
und 2-Chlor-N,N-dimethyläthylamin hergestellt.
Diese Verbindung wird in üblicher Weise in das entsprechende Maleat umgewandelt und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt 158 bis 1590C
| Elementaranalyse; | ■■:■■ C | H | N |
| Berechnet für C23H26N | '204: 70,03 | 6,64 | 7,10 |
| Gefunden,: | 70,14 | 6,79 | 7,05 |
| Beispiel 6 |
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 6-/2~-
Diäthylamino )äthyl7-1, 1a, 6,10b-tetrahydrocyclopropa/d"__7-dibenz/b,f7azepin
als ölige Substanz in einer Ausbeute von 76$ aus 1 ,lajOjiOb-iTetrahydrocyciopropa/d'JZdibenz-/b,f7azepin
und 2-Chlor-ii,N-diäthyläthylamin hergestellt» V '
| Elementaranalyse: | C | H | N |
| Berechnet für C21H26N, | ?! 82,31 | 8,55 | 9,14 |
| Gefunden: | 81,94 | 8,51 | 9,03 |
| Beispiel 7 |
Zu 30 Raumteilen 2-Butanon werden 0,5 Teile des gemäß
Beispiel 3 hergestellten Produkts, 0,46 Teile N-2-Hydroxyäthylpiperäzin
und 0,264 Teile Natriumjodid gegeben.
Das Gsmisch wird 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, Das ,
0Q9852/22B0
Gemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert.
Zum 'Hickstand werden 30 Raumteile Wasser gegeben.
Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und
anschließend zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Hierbei wird eine ölige Substanz erhalten, die
mit 0,318 Teilen Oxalsäure in Äthyläther behandelt wird, wobei Kristalle gebildet werden. Die Kristalle werden
aus verdünntem Methylalkohol umkristallisiert, wobei farblose feine Kristalle von 6-/5-/4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinylJpropylT-i»1a,
6,10b*-tetrahydrocyclopropa/3_7-dibenz/b,f_7azepindioxalat
vom Schmelzpunkt 215-2160C
(Zers.) erhalten werden. Ausbeute 35,656.
Berechnet für C28H35N5O9J 60,31 6,33 7,54
Gefunden: 60,13 6,28 7,56
Zu 30 Raumteilen 2-Butanon werden 0,5 Teile des gemäß
Beispiel 3 hergestellten Produkts, 0,353 Teile N-Methylpiperazin und 0,264 Teile Natriumjodid gegeben.
Das Gemisch wird 10 Stünden am Rückfluß erhitzt und dann mit 30 Raumteilen Wasser versetzt. Die abgetrennte
organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Hierbei
wird eine ölige Substanz erhalten, die mit 0,318
Teilen Oxalsäure, in Äthyläther behandelt wird, wobei
Kristalle gebildet werden, die aus 90#igem Äthylalkohol
umkristallisiert werden. Hierbei wird 6-£5-(4-Methyl-ipiperazinyl)propyl7-1,1a,6,1öb-tetrahydrocyclopropa/J_7-dibenz/b,f7azepindioxalat
in Form von farblosen feinen Kristallen vom Schmelzpunkt 224-2250C (Zers.) erhalten.
Ausbeute 47,3$-.
Berechnet für C27H35N5O8: 61,47 6,31 7,97
Gefunden: ' 61,92 - 6,40 7,71
009852/2290 ; ■
Claims (10)
- Patentansprüche 1) Verbindungen der allgemeinen Formelin der Z ein niederer Alkylenrest oder eine Carbonylgruppe ist und R1 und R2 jeweils für ein Wasseretoffatom, einen Alkylreat oder Arylrest stehen und mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden können, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
- 2)Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Carbonylgruppe ist.
- 3)Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein niederer Alkylenrest ist.
- 4)Verbindungen der allgemeinen Formelin der M ein Wasserstoffatom oder ein Best Y-Z ist, wobei Z ein niederer Alkylenrest oder eine Carbonylgruppe und Y ein Halogenatom ist.
- 5) 6-/5-Dimethylamino)propyl7-1ι1a,6,10b-tetrahydrocyclopropa/cF_7dibenz/b",f7azepin.
- 6) 1,1a,6,lOb-Tetrahydrocycloprcpa/d^/dibenz/bjfyazepin-6-carboxamid.
- 7) 1, 1a,6, lOb-Tetrahydrocyclopropa/d^/dibenz/bjj^/azepin.
- 8) 1, 1a,6, lOb-Tetrahydrocyclopropa/d^dibenz/ibj^azepin-6-carbonylchlorid.009852/2290
- 9) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formelmit einer Verbindung der allgemeinen Formel T· - ^ 1in der R1 und R« die oben genannten Bedeutungen haben und eines der Glieder M1 und Y1 ein Wasserstoff atom und das andere ein Rest Y-Z ist, worin Y ein Halogenatom ist und Z die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in pharmazeutisch unbedenkliche Salze umwandelt, oderb) Verbindungen der allgemeinen Formel 2Z-Yin der Z ein niederer Alkylenrest oder eine Garbonylgruppe ist und Y für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelumsetzt, in der R1 und R2 jeweils für ein Wasser stoff atom, einen Alkylrest oder Arylrest stehen und mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden können, oder009852/2290COPYc) Verbindungen der Formel■■■ --. : ■-.■■ ! ■..:,■, ■ : · . ■ H-.. ; ■■■;■.;■■mit einer Verbindung der allgemeinen Formel. i umsetzt, in der Y ein Halogenatom ist, Z für einen .niederen Alkylenrest oder eine Carbonylgruppe steht und Rj und R2 jeweils für einen Alkylrest oder einen AryIrest stehen oder mit dem benachbarten Stickstoffatom eins heterocyclische Gruppe bilden können.
- 10) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen FormelZ -in der Z ein niederer Alkylrest oder eine Carbonylgruppe und Y ein Halogenatom ist, hergestellt werden» indem eine Verbindung der Formelmit einer Verbindung der allgemeinen Formel' ■'■ ■■■■■:■■■ -■. X- Z-Y ; in der Z und Y die oben genannten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom ist, wobei X und Y gleich oder verschieden sein können, umgesetzt wird. 009852/2290..■■:■■ - . Copy -
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4875169 | 1969-06-20 | ||
| JP4875069 | 1969-06-20 | ||
| JP1810370A JPS4934993B1 (de) | 1970-03-03 | 1970-03-03 | |
| JP3617670A JPS4934994B1 (de) | 1970-04-27 | 1970-04-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2030315A1 true DE2030315A1 (de) | 1970-12-23 |
Family
ID=27456896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19702030315 Pending DE2030315A1 (de) | 1969-06-20 | 1970-06-19 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3679662A (de) |
| CH (2) | CH554342A (de) |
| DE (1) | DE2030315A1 (de) |
| DK (1) | DK133153C (de) |
| FR (1) | FR2059463B1 (de) |
| GB (1) | GB1319489A (de) |
| NL (1) | NL7008904A (de) |
| NO (1) | NO135667C (de) |
| PH (1) | PH9290A (de) |
| SE (1) | SE357746B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992370A (en) * | 1973-02-03 | 1976-11-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,1-Dichloro-1a,1b-dihydrodibenzo(b,f)cycloprop(d)azepine-6(1H)-carboxaldehyde |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3846409A (en) * | 1971-03-22 | 1974-11-05 | Syntex Inc | 10,11-METHANO 5H-DIBENZ {8 b,f{9 {0 AZEPINES 5-PHENACYL DERIVATIVES |
| BE789320A (fr) * | 1971-09-30 | 1973-03-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de dibenzoxirenazepine |
| US4017621A (en) * | 1974-12-09 | 1977-04-12 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 2-Morpholinyl tricyclic dibenzazepine compounds |
| US5599929A (en) * | 1994-11-09 | 1997-02-04 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd | Method for preparing opipramol |
| US7662831B2 (en) * | 2006-07-27 | 2010-02-16 | Wyeth Llc | Tetracyclic indoles as potassium channel modulators |
| US7601856B2 (en) * | 2006-07-27 | 2009-10-13 | Wyeth | Benzofurans as potassium ion channel modulators |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1359676A (fr) * | 1963-01-14 | 1964-04-30 | Rhone Poulenc Sa | Nouveau procédé d'aminoalcoylation d'amines hétérocycliques |
-
1970
- 1970-06-05 CH CH631473A patent/CH554342A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-06-05 CH CH850470A patent/CH542210A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-06-09 US US44895A patent/US3679662A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-06-16 SE SE08359/70A patent/SE357746B/xx unknown
- 1970-06-17 PH PH11537*UA patent/PH9290A/en unknown
- 1970-06-17 GB GB2936070A patent/GB1319489A/en not_active Expired
- 1970-06-17 NL NL7008904A patent/NL7008904A/xx unknown
- 1970-06-18 DK DK314170A patent/DK133153C/da active
- 1970-06-19 DE DE19702030315 patent/DE2030315A1/de active Pending
- 1970-06-19 FR FR7022789A patent/FR2059463B1/fr not_active Expired
- 1970-06-19 NO NO2393/70A patent/NO135667C/no unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992370A (en) * | 1973-02-03 | 1976-11-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,1-Dichloro-1a,1b-dihydrodibenzo(b,f)cycloprop(d)azepine-6(1H)-carboxaldehyde |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2059463A1 (de) | 1971-06-04 |
| NO135667C (de) | 1977-05-11 |
| DK133153C (da) | 1976-09-06 |
| GB1319489A (en) | 1973-06-06 |
| PH9290A (en) | 1975-08-13 |
| CH542210A (de) | 1973-09-30 |
| US3679662A (en) | 1972-07-25 |
| NL7008904A (de) | 1970-12-22 |
| SE357746B (de) | 1973-07-09 |
| CH554342A (de) | 1974-09-30 |
| NO135667B (de) | 1977-01-31 |
| DK133153B (da) | 1976-03-29 |
| FR2059463B1 (de) | 1974-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4207324A (en) | 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use | |
| EP0044989B1 (de) | Neue, in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo (b,e)(1,4)diazepin-11-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2030315A1 (de) | ||
| CH633542A5 (de) | Verfahren zur herstellung von harnstoffderivaten. | |
| DE2628570B2 (de) | ||
| DE2841644C2 (de) | ||
| DE3132915A1 (de) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2413610A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| EP0635490B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Ethylcarbazol | |
| DE2230154A1 (de) | N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
| AT363074B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazolen und ihren salzen | |
| DE2521326A1 (de) | Neue thienodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| CH639656A5 (de) | Stickstoffhaltige heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE1795758A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 5hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5h-imidazo eckige klammer auf 2,1-a eckige klammer zu isoindolen | |
| DE2442987A1 (de) | Benzazepinderivate und verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2262912A1 (de) | Pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT252924B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten | |
| CH581656A5 (de) | ||
| DE2322851A1 (de) | N-phenyl-n'-dialkylphosphinylalkylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT244327B (de) | Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen und ihren physiologisch verträglichen Salzen | |
| DE1795153A1 (de) | Neue N-substituierte Piperidinspiroverbindungen,ihre Verwendung und Herstellung | |
| AT330144B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 5-(prop-1'-enyliden) -5h- dibenzo(a, d)cycloheptenen und deren saureadditionssalzen | |
| DE2142301A1 (de) | Triazolbenzodiazepindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH648309A5 (en) | Dibenzazepines, process for their preparation and medicaments containing them | |
| DE2852940A1 (de) | Neue kondensierte pyrimidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |